Дапаглисан 10 мг тб №30

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Дапаглисан, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Дапаглисан, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

2.1  Общее описание

Дапаглифлозин

2.2  Качественный и количественный состав

Дапаглисан, 5 мг

Каждая таблетка содержит дапаглифлозин 5.00 мг.

Дапаглисан, 10 мг

Каждая таблетка содержит дапаглифлозин 10.00 мг.

Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг:

Таблетки круглые, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг:

Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, на одной стороне имеется делительная риска.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1       Показания к применению

Cахарный диабет 2-го типа

Препарат Дапаглисан показан взрослым пациентам от 18 лет и старше для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2-го типа в сочетании с диетой и физическими нагрузками в качестве:

• монотерапии, когда применение метформина считается нецелесообразным или противопоказанным
• комбинированной терапии в сочетании с другими лекарственными препаратами для лечения диабета 2-го типа

Результаты исследовании в отношении комбинированной терапии, влиянию на гликемический контроль и сердечно-сосудистые явления, а также изученным популяциям см. в разделах 4.4, 4.5 и 5.1.

4.2       Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Сахарный диабет 2-го типа

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки.

С целью снижения риска гипогликемии при применении дапаглифлозина в комбинации с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина, например, производными сульфонилмочевины, может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с СКФ <25 мл/мин ограничен, поэтому не рекомендуется начинать терапию дапаглифлозином у таких пациентов.

У пациентов с сахарным диабетом эффективность снижения уровня глюкозы при назначении дапаглифлозина уменьшается при СКФ <45 мл/мин и, вероятно, отсутствует у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Следовательно, если СКФ снижается ниже 45 мл/мин, то для лечения пациентов с сахарным диабетом следует рассмотреть вопрос о назначении дополнительной терапии с целью снижения уровня глюкозы, если очевидна необходимость в усилении гликемического контроля.

Корректировка дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

При нарушениях функции печени легкой или средней степени тяжести нет необходимости корректировать дозу препарата. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Способ применения

Препарат Дапаглисан применяется внутрь один раз в день независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком.

4.3       Противопоказания

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1
• сахарный диабет 1-го типа
• диабетический кетоацидоз
• почечная недостаточность, при которой расчетная СКФ (рСКФ) ниже 25 мл/мин/1,73 м² (до начала терапии)
• терминальная стадия заболевания почек, требующая диализа (из-за ограниченного опыта проведения клинических исследований)
• беременность и период грудного вскармливания
• детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены)

4.4       Особые указания и меры предосторожности при применении

Общая информация

Дапаглифлозин не следует применять у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (см. «Диабетический кетоацидоз» ниже в данном разделе).

Почечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с СКФ <25 мл/мин ограничен, поэтому не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином у таких пациентов.

Гликемическая эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек, и эта эффективность уменьшается у пациентов с СКФ <45 мл/мин и, вероятно, отсутствует у больных с нарушением функции почек тяжелой степени.

В одном исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин.), у большей доли больных, получавших дапаглифлозин, отмечено повышение уровня креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона и артериальная гипотензия.

Рекомендуется проводить мониторинг функции почек следующим образом:

• до начала терапии дапаглифлозином и не реже 1 раза в год впоследствии;
• до начала приема сопутствующих лекарственных препаратов, которые могут снизить функцию почек, и периодически впоследствии;
• при нарушении функции почек средней тяжести, когда СКФ <60 мл/мин. по крайней мере 2-4 раза в год.

Печеночная недостаточность

Имеются ограниченные данные применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Экспозиция дапаглифлозина увеличена у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени.

Применение у пациентов с риском снижения ОЦК и/или развития артериальной гипотензии

В соответствии с механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, что может привести к умеренному снижению артериального давления. Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение артериального давления может представлять риск, например, у пациентов с артериальной гипотензией в анамнезе, получающих антигипертензивную терапию, или у пожилых пациентов.

При приеме дапаглифлозина рекомендуется тщательный мониторинг состояния ОЦК и концентрации электролитов (например, физическое обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая гематокрит) на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению ОЦК (например, желудочно-кишечные заболевания). При снижении ОЦК рекомендуется временное прекращение приема дапаглифлозина до коррекции этого состояния.

Диабетический кетоацидоз

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) следует применять с осторожностью у пациентов которые подвержены более высокому риску ДКА таких как, пациенты,  с низким запасом функции бета-клеток (например, пациенты с диабетом 1-го типа, пациенты с диабетом 2-го типа с низким уровнем С-пептида или латентным аутоиммунным диабетом у взрослых (LADA) или пациенты с наличием панкреатита в анамнезе), пациенты с состояниями, которые приводят к ограниченному потреблению пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, у которых снижены дозы инсулина, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине из-за острых заболеваний, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем.

Риск диабетического кетоацидоза необходимо учитывать в случае неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боли в животе, чрезмерная жажда, затруднение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. Пациенты должны быть немедленно оценены на предмет кетоацидоза при возникновении таких симптомов, независимо от уровня глюкозы в крови.

Перед началом приема дапаглифлозина, следует рассмотреть факторы в истории болезни пациента, которые могут предрасполагать к ДКА.

Лечение должно быть прервано у пациентов, госпитализированных по причине серьезного хирургического вмешательства или серьезных острых заболеваний внутренних органов. В обоих случаях лечение дапаглифлозином может быть возобновлено, как только состояние пациента стабилизируется.

У пациентов данной группы рекомендуется мониторинг уровня кетоновых тел в крови и моче. Измерение уровней кетоновых тел в крови предпочтительнее, чем измерение уровней кетоновых тел в моче. Лечение дапаглифлозином может быть возобновлено, когда уровень кетоновых тел нормализуется и состояние пациента стабилизируется.

Сахарный диабет 2-го типа

Редкие случаи диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе случаи, угрожающие жизни, сообщались в клинических и постмаркетинговых исследованиях у пациентов с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), включая дапаглифлозин. В ряде случаев представление состояния было нетипичным с умеренно повышенными значениями содержания глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл).

У пациентов, у которых подозревается или диагностируется ДКА, лечение с помощью дапаглифлозина следует немедленно прекратить.

Возобновление лечения ингибиторами SGLT2 у больных с предшествующим ДКА во время лечения ингибитором SGLT2 не рекомендуется, если только ясно не определен и устранен другой провоцирующий фактор.

Сахарный диабет 1-го типа

В исследованиях терапии сахарного диабета 1-го типа дапаглифлозином ДКА регистрировалась с обычной частотой.

Дапаглифлозин 10 мг не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщения о некротическом фасциите промежности (гангрена Фурнье), редкой, но серьезной и угрожающей жизни некротической инфекции, требующей срочного хирургического вмешательства, сообщались при постмаркетинговом наблюдении у пациентов с сахарным диабетом, получающих ингибиторы SGLT2. Случаи развития некротического фасциита были зарегистрированы как у женщин, так и мужчин.

Пациенты, получающие дапаглифлозин с сопутствующими жалобами на боль или воспаление, эритему или припухлость в области половых органов или промежности, а также с лихорадкой или недомоганием, должны быть незамедлительно обследованы на наличие некротического фасциита. При подозрении на наличие некротического фасциита следует отменить прием препарата Дапаглисан, немедленно назначить лечение антибиотиками широкого спектра действия и, при необходимости, хирургическое лечение, а также следует внимательно следить за уровнем глюкозы в крови, и обеспечить соответствующую альтернативную терапию для контроля гликемии.

Инфекции мочевыводящих путей

Выведение глюкозы почками может сопровождаться повышенным риском развития инфекций мочевыводящих путей, поэтому при лечении пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временной отмены терапии дапаглифлозином.

Повышенный гематокрит

Повышение гематокрита наблюдалось при лечении дапаглифлозином (см. раздел 4.8). Пациенты с выраженным повышением гематокрита должны находиться под наблюдением и обследованием на предмет основного гематологического заболевания.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

У пожилых пациентов риск снижения ОЦК может быть выше, и более вероятен прием диуретиков.

У пожилых пациентов более вероятно нарушение функции почек и/или применение антигипертензивных лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек, такие как ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (иАКФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II 1 типа (АРА). Для пожилых пациентов применимы те же рекомендации при нарушении функции почек, как и для всех популяций пациентов.

Инфильтративная кардиомиопатия

Опыт применения у пациентов с инфильтративной кардиомиопатией отсутствует.

Ампутации нижней конечности

В долгосрочных исследованиях лечения сахарного диабета 2-го типа с другими ингибиторами SGLT2 наблюдалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (преимущественно, большого пальца ног). Неизвестно, является ли это классовым эффектом. Важно консультировать пациентов с диабетом о необходимости постоянного профилактического ухода за ногами.

Оценки результатов анализа мочи

Вследствие механизма действия препарата результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих препарат Дапаглисан, будут положительными.

4.5       Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Дапаглифлозин может дополнить мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и может увеличить риск обезвоживания и гипотензии.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, вызывают гипогликемию. Таким образом, может потребоваться более низкая доза инсулина или стимулятора секреции инсулина, чтобы уменьшить риск гипогликемии при использовании в сочетании с дапаглифлозином.

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм дапаглифлозина, в основном, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием фермента UGT1A9.

В ходе лабораторных исследований дапаглифлозин не ингибировал изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. В связи с этим не ожидается влияния дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются под действием этих изоферментов.

Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин

Исследования взаимодействий при приеме однократной дозы дапаглифлозина показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина. После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22%, при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Клинически значимого влияния при применении с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты

Дапаглифлозин может усиливать экскрецию лития почками и снижать уровень лития в крови. Концентрацию лития в сыворотке крови следует контролировать чаще после начала приема дапаглифлозина и изменения дозы дапаглифлозина. Пациент должен быть направлен к врачу для последующего контроля концентрации лития в сыворотке крови.

В исследованиях взаимодействий при приеме однократной дозы дапаглифлозин не влиял на фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат изофермента CYP2C9), или на антикоагуляционный эффект, оцениваемый по Международному нормализованному отношению (MHO). Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) приводило к повышению на 19% AUC симвастатина и на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Влияние дапаглифлозина на результаты анализа 1,5-ангидроглюцита (1,5-AГ)

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерения 1,5-АГ являются не показательными при оценке контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Рекомендуется использовать альтернативные методы для мониторинга гликемического контроля.

Другие взаимодействия

Влияние курения, диеты, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на параметры фармакокинетики дапаглифлозина не изучалось.

Детская популяция

Исследования фармакокинетики дапаглифлозина у детей не проводились.

4.6       Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Отсутствуют данные об использовании дапаглифлозина у беременных женщин. При обнаружении беременности лечение дапаглифлозином должно быть прекращено.

Кормление грудью

Нет данных проникает ли дапаглифлозин и его метаболиты в материнское молоко, а также о их влиянии на выработку молока или на организм ребенка. Дапаглифлозин присутствовал в молоке исследуемых животных. Из-за возможного возникновения серьезных побочных реакций у детей применение препарата Дапаглисан не рекомендуется во время кормления грудью.

Фертильность

Влияние дапаглифлозина на фертильность у людей не изучалось. В исследованиях на животных дапаглифлозин не оказывал влияния на фертильность самцов и самок.

4.7       Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Дапаглифлозин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о риске гипогликемии, когда дапаглифлозин применяется в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.

4.8       Нежелательные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Сахарный диабет 2-го типа

Более 15 000 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа получали лечение дапаглифлозином в ходе клинических испытаний.

Первичная оценка безопасности и переносимости проводилась в предварительно согласованном объединенном анализе 13 краткосрочных (до 24 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием 2360 пациентов, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2295 пациентов, которые получали плацебо.

В исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы при сахарном диабете 2-го типа (исследование DECLARE) 8574 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и 8569 пациентов получали плацебо в течение среднего времени экспозиции 48 месяцев. В общем в исследовании зарегистрировано 30623 пациенто-лет экспозиции дапаглифлозина.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях были генитальные инфекции.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в плацебо-контролируемых клинических исследованиях и в постмаркетинговом наблюдении. Ни одна из них не зависела от дозы препарата. Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000),  неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции, отмечавшиеся в плацебо-контролируемых клинических исследованиях^a и в период пострегистрационного применения

^a В таблице представлены данные за период продолжительностью до 24 недель (краткосрочные данные), независимо от потребности в экстренной коррекции уровня гликемии.

^b Дополнительную информацию можно найти в соответствующих подразделах ниже.

^c К вульвовагиниту, баланиту и сопутствующим инфекциям половых органов относятся следующие состояния: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, кандидоз половых органов, инфекции половых органов, инфекции мужских половых органов, инфекции пениса, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.

^d К инфекциям мочевыводящих путей относятся следующие состояния (приведены по частоте развития): инфекция мочевыводящих путей, цистит, эшерихиозная инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочеполовых путей, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

^e К снижению ОЦК относятся, относятся следующие состояния: дегидратация, гиповолемия, гипотензия.

^f К полиурии относятся следующие симптомы: поллакиурия, полиурия, увеличение диуреза.

^gСредние изменения от исходного уровня гематокрита составили 2,30% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с −0,33% в случае применения плацебо. Показатели гематокрита выше 55% наблюдались у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо.

^hСредние изменения в процентах от исходного уровня в случае применения дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо составляли, соответственно: общий холестерин 2,5% против 0,0%; холестерин ЛПВП 6,0% против 2,7%; холестерин ЛПНП 2,9% против −1,0%; триглицериды -2,7% против -0,7%.

ⁱСм. раздел 4,4

^j Нежелательная реакция была установлена в ходе пострегистрационного наблюдения. К сыпи относятся следующие состояния (перечислены в порядке частоты развития в клинических исследованиях): сыпь, генерализованная сыпь, сыпь с зудом, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь и эритематозная сыпь. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с активным контролем (дапаглифлозин, N=5 936; все контрольные группы, N=3 403) частота сыпи была сопоставима при применении дапаглифлозина (1,4%) и всех контрольных препаратов (1,4%) соответственно.

^k Сообщалось в исследовании сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (DECLARE). Частота рассчитана по годовым показателям.

^*Наблюдались у ≥2% пациентов, а также у ≥1% и, по крайней мере, 3 пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг по сравнению с плацебо.

^**Оценены исследователем как возможно связанные, вероятно связанные или связанные с исследуемым лечением и наблюдались у ≥0,2% пациентов, а также у ≥0,1% и, по крайней мере, 3 пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг по сравнению с плацебо.

Описание некоторых неблагоприятных реакций

Вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов

В объединенных данных по безопасности из 13 исследований вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов были зарегистрированы у 5,5% и 0,6% субъектов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. В большинстве случаев были зарегистрированы инфекции от легкой до умеренной степени тяжести, и не требовали изменения или прекращения назначенной терапии дапаглифлозином. Наиболее часто инфекции наблюдались у женщин (8,4% и 1,2% для дапаглифлозина и плацебо, соответственно), у пациентов с генитальными инфекциями в анамнезе рецидив наблюдался в редких случаях.

В ходе исследования DECLARE, число пациентов с серьезными генитальными инфекциями было небольшим и не отличалось у группы, принимающей дапаглифлозин от группы, получающей плацебо.

В ходе исследования DAPA-HF в группе терапии с дапаглифлозином ни один пациент не сообщал о серьезных нежелательных явлениях инфекции половых органов, в группе плацебо по сообщениям пациентов зарегистрирован один случай инфекции половых органов. В группе дапаглифлозина нежелательные явления, приведшие к прекращению применения препарата из-за инфекции половых органов, зарегистрированы у 7 (0,3%) пациентов, а в группе плацебо такие нежелательные явления не зарегистрированы.

В исследовании DELIVER один (<0,1%) пациент в каждой лечебной группе сообщил о серьезном нежелательном явлении инфекции половых органов. В группе терапии дапаглифлозином сообщалось о 3 (0,1%) пациентах с нежелательными явлениями, которые привели к прекращению терапии из-за развития генитальной инфекции, и ни одного в группе плацебо.

В ходе исследования DAPA-CKD в группе терапии дапаглифлозином инфекции половых органов, отмеченные как серьезные нежелательные явления, были зарегистрированы у 3 (0,1%) пациентов; в группе плацебо такие нежелательные явления не зарегистрированы. В группе дапаглифлозина нежелательные явления, приведшие к прекращению применения препарата из-за инфекции половых органов, зарегистрированы у 3 (0,1%) пациентов; в группе плацебо такие нежелательные явления не зарегистрированы. У пациентов без диабета не было зарегистрировано ни одного случая инфекций половых органов, отмеченного как серьезное нежелательное явление, или нежелательных явлений, приведших к прекращению применения препарата вследствие инфекции половых органов.

Наряду с генитальными инфекциями сообщалось о случаях фимоза или приобретенного фимоза, при этом в некоторых случаях необходимо было обрезание.

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

По данным пострегистрационного применения у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, в том числе дапаглифлозин, зарегистрированы случаи гангрены Фурнье.

В исследовании DECLARE, проведенном у 17 160 пациентам с сахарным диабетом 2-го типа и медианой экспозиции 48 месяцев было зарегистрировано в общей сложности 6 случаев гангрены Фурнье, 1 случай в группе терапии дапаглифлозином и 5 случаев в группе плацебо.

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от типа фоновой терапии, использованной в клинических исследованиях лечения сахарного диабета.

В исследованиях дапаглифлозина в качестве монотерапии, в качестве дополнения к метформину или в качестве дополнения к ситаглиптину (с метформином или без него), частота незначительных эпизодов гипогликемии была одинаковой (<5%) между группами лечения, включая плацебо, до 102 недели лечения. Во всех исследованиях серьезные случаи гипогликемии были редкими и сопоставимыми в группах, получавших дапаглифлозин или плацебо.  Исследования комбинации с сульфонилмочевиной и дополнительной терапией инсулином показали более высокую частоту гипогликемии.

В исследовании комбинации дапаглифлозина с глимепиридом, на 24 и 48 неделе незначительные эпизоды гипогликемии наиболее чаще сообщались в группе, получавшей дапаглифлозин в дозе 10 мг и глимепирид (6,0% и 7,9% соответственно), чем в группе получавшей плацебо и глимепирид (2,1% и 2,1% соответственно).

В исследовании комбинации дапаглифлозина с инсулином эпизоды выраженной гипогликемии были зарегистрированы у 0,5% и 1,0% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин на 24 и 104 неделе соответственно, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо и инсулин, на 24 и 104 неделе. На 24 и 104 неделе незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались, у 40,3% и 53,1% пациентов, соответственно, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин, и у 34,0% и 41,6% пациентов, получавших плацебо и инсулин.

В исследовании комбинации дапаглифлозина с метформином и сульфонилмочевиной продолжительностью до 24 недель эпизодов выраженной гипогликемии зарегистрировано не было. Незначительные эпизоды гипогликемии были выявлены у 12,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг с метформином и сульфонилмочевиной, и у 3,7% пациентов, получавших плацебо с метформином и сульфонилмочевиной.

В ходе исследования DECLARE не наблюдалось повышенного риска развития серьезной гипогликемии в сравнении с плацебо. Случаи выраженной гипогликемии были зарегистрированы у 58 (0,7%) пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 83 (1,0%) пациентов, получавших плацебо.

В ходе исследования DAPA-HF существенные нежелательные явления гипогликемии были зарегистрированы у 4 (0,2%) пациентов в группах терапии как дапаглифлозином, так и плацебо. В исследовании DELIVER серьезные нежелательные явления гипогликемии были зарегистрированы у 6 (0,2%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 7 (0,2%) в группе плацебо. Серьезные явления гипогликемии наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

В ходе исследования DAPA-CKD существенные нежелательные явления гипогликемии наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и были зарегистрированы у 14 (0,7%) пациентов в группе дапаглифлозина и 28 (1,3%) пациентов в группе плацебо.

Снижение объема циркулирующей крови (ОЦК)

В объединенных данных по безопасности из 13 исследований реакции, связанные с уменьшением ОЦК (включая случаи обезвоживания, гиповолемии или артериальной гипотензии), отмечены у 1,1% и 0,7% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и получавших плацебо, соответственно; серьезные реакции отмечены у <0,2% пациентов, и частота их возникновения сопоставима с частотой в группах дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо.

В ходе исследования DECLARE число пациентов с явлениями, указывающими на ОЦК, было пропорциональным в обеих группах лечения: 213 (2,5%) в группе, получавшей дапаглифлозин и 207 (2,4%) в группе, получавшей плацебо. Серьезные нежелательные явления были отмечены у 81 (0,9%) в группе, получавшей дапаглифлозин и 70 (0,8%) в группе с плацебо, соответственно. Как правило, явления были схожими в обеих группах лечения с разбивкой на подгруппы по возрасту, приему диуретиков, артериальному давлению и применению ингибиторов АКФ/ блокаторов ангиотензиновых рецепторов.

У пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м² на исходном уровне отмечены 19 серьезных нежелательных явлений, указывающих на снижение ОЦК в группе с лечением дапаглифлозином и 13 явлений в группе, получавшей плацебо.

В ходе исследования DAPA-HF число пациентов, у которых наблюдались нежелательные явления, указывающие на снижение ОЦК, составляло 170 (7,2%) в группе дапаглифлозина и 153 (6,5%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина зарегистрировано меньшее число пациентов с серьезными нежелательными явлениями симптомов, указывающих на снижение ОЦК, (23 [1,0%]) по сравнению с группой плацебо (38 [1,6%]). Результаты были аналогичны независимо от наличия диабета и уровня рСКФ на момент исходной оценки.

В исследовании DELIVER количество пациентов с серьезными нежелательными явлениями, указывающими на снижение ОЦК, составило 35 (1,1%) в группе дапаглифлозина и 31 (1,0%) в группе плацебо.

В ходе исследования DAPA-CKD число пациентов, у которых наблюдались нежелательные явления, указывающие на снижение ОЦК, составляло 120 (5,6%) в группе дапаглифлозина и 84 (3,9%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина были зарегистрированы 16 (0,7%) пациентов с серьезными нежелательными явлениями, симптомы которых указывали на снижение ОЦК, а в группе применения плацебо – 15 (0,7%) пациентов.

Диабетический кетоацидоз (ДКА) при сахарном диабете 2-го типа

В ходе исследования DECLARE с медианным временем экспозиции 48 месяцев, явления ДКА были отмечены у 27 пациентов в группе, получавшей дапаглифлозин в дозе 10 мг и 12 пациентов в группе, получавшей плацебо. Явления возникали равномерно за период исследования. Из 27 пациентов с явлениями ДКА в группе с лечением дапаглифлозином 22 пациента получали одновременное лечение инсулином в момент возникновения данного явления. Провоцирующие факторы возникновения ДКА были аналогичны выявленным у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

В ходе исследования DAPA-HF нежелательные явления ДKA были зарегистрированы у трех пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в группе дапаглифлозина и не были зарегистрированы в группе плацебо.

В исследовании DELIVER нежелательные явления ДКА были зарегистрированы у 2 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в группе дапаглифлозина и не были зарегистрированы в группе плацебо.

В ходе исследования DAPA-CKD нежелательные явления ДKA не были зарегистрированы ни у одного пациента в группе дапаглифлозина, но были зарегистрированы у 2 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в группе применения плацебо.

Инфекции мочевыводящих путей

В объединенных данных по безопасности из 13 исследований, инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у пациентов, принимающих дапаглифлозина в дозе 10 мг, чем у пациентов с применением плацебо (4,7% и 3,5%, соответственно). Большинство инфекций были слабо и умеренно выраженными, и в основном наблюдались в ответ на начальный курс стандартного лечения, в связи с чем пациенты редко прекращали лечение дапаглифлозином. Инфекции чаще развивались у женщин, при этом, у пациентов с аналогичными инфекциями в анамнезе чаще наблюдался рецидив.

В ходе исследования DECLARE серьезные явления инфекций мочевыводящих путей наблюдались с меньшей частотой при лечении дапаглифлозином в дозе 10 мг в сравнении с применением плацебо, 79 явлений (0,9%) против 109 (1,3%), соответственно.

В исследовании DAPA-HF число пациентов, у которых наблюдались нежелательные явления инфекции мочевыводящих путей, составляло 14 (0,6%) в группе дапаглифлозина и 17 (0,7%) в группе плацебо. В группах дапаглифлозина и плацебо зарегистрировано по 5 (0,2%) нежелательных явлений, приведших к прекращению применения препарата из-за развития инфекции мочевыводящих путей.

В исследовании DELIVER число пациентов, у которых наблюдались серьезные нежелательные явления инфекции мочевыводящих путей, составляло 41 (1,3%) в группе дапаглифлозина и 37 (1,2%) в группе плацебо. У 13 (0,4%) пациентов в группе дапаглифлозина зарегистрированы нежелательные явления, которые привели к прекращению терапии из-за развития инфекции мочевыводящих путей, и у 9 (0,3%) пациентов в группе плацебо.

В ходе исследования DAPA-CKD число пациентов, у которых наблюдались серьезные нежелательные явления в виде инфекции мочевыводящих путей, составляло 29 (1,3%) в группе дапаглифлозина и 18 (0,8%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина нежелательные явления, приведшие к прекращению применения препарата из-за инфекции мочевыводящих путей, зарегистрированы у 8 (0,4%) пациентов; а в группе плацебо – 3 (0,1%). Число пациентов без диабета, сообщивших о серьезных нежелательных явлениях инфекций мочевыводящих путей или нежелательных явлениях, приведших к прекращению применения препарата из-за инфекции мочевыводящих путей, было одинаковым в обеих группах лечения (6 [0,9%] и 4 [0,6%] по серьезным нежелательным явлениям и 1 [0,1%] и 0 по нежелательным явлениям, приведшим к прекращению применения препарата, в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно).

Увеличение концентрации креатинина

Нежелательные реакции, связанные с повышенным креатинина, разделены на группы (например, сниженный почечный клиренс креатинина, нарушение функции почек, повышение креатинина в крови и сниженная скорость клубочковой фильтрации). По объединенным данным по безопасности 13 исследований, данные группы реакций отмечались у 3,2% и 1,8% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и получавших плацебо, соответственно. Среди пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени тяжести (исходная СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м²) эти группы реакций отмечались у 1,3% и 0,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и получавших плацебо, соответственно. Эти реакции встречались чаще у пациентов с исходной СКФ ≥30 и <60 мл/мин/1,73 м² (18,5% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и 9,3% для плацебо).

Дальнейшая оценка пациентов с нежелательными явлениями со стороны функции почек показала, что у большинства из них изменение уровня креатинина в плазме крови составляло ≤0,5 мг/дл от исходного значения. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было преходящим на фоне лечения или обратимым после прекращения лечения.

В ходе исследования DECLARE с участием пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²), со временем наблюдалось снижение СКФ в обеих группах пациентов.

К 1 году лечения средняя СКФ была слегка ниже, и к 4 годам лечения средняя СКФ была слегка выше в группе, получавшей дапаглифлозин по сравнению с группой, получавшей плацебо.

В ходе исследования DAPA-HF и DELIVER  рСКФ снижалась со временем как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. В исследовании DAPA-HF  исходное снижение среднего значения рСКФ составило -4,3 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и -1,1 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо. Через 20 месяцев изменение рСКФ относительно исходного уровня в группах лечения было аналогичным: -5,3 мл/мин/1,73 м² для дапаглифлозина и -4,5 мл/мин/1,73 м² для плацебо.

В исследовании DELIVER снижение средней рСКФ через один месяц составило -3,7 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и -0,4 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо. Через 24 месяца изменение рСКФ было одинаковым по сравнению с исходным уровнем между группами лечения: -4,2 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и -3,2 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо.

В ходе исследования DAPA-CKD значения рСКФ снижались со временем как в группе дапаглифлозина, так и в группе применения плацебо. Исходное (14-й день) снижение среднего значения рСКФ составило -4,0 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и -0,8 мл/мин/1,73 м² в группе применения плацебо. Через 28 месяцев изменения относительно исходного уровня по рСКФ составили -7,4 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и −8,6 мл/мин/1,73 м² в группе применения плацебо.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК.

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

4.9       Передозировка

Дапаглифлозин безопасен и хорошо переносился пациентами при однократном приеме в дозах до 500 мг (в 50 раз выше рекомендуемой дозы).

В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1       Фармакодинамические свойства.

Фармакотерапевтическая группа: Лекарственные препараты, применяемые при диабете. Препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, исключая инсулины. Ингибитор натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа. Дапаглифлозин.

Код АТХ A10BK01

Механизм действия

Дапаглифлозин - мощный (константа ингибирования (Ki) 0,55 нМ), селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином снижает реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с одновременным снижением реабсорбции натрия, что приводит к выведению глюкозы с мочой и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин повышает уровень доставки натрия в дистальные канальцы, что предположительно повышает уровень обратной тубуло-клубочковой связи и снижает внутриклубочковое давление. В сочетании с осмотическим диурезом это приводит к снижению перегрузки ОЦК, снижению артериального давления, пред- и постнагрузки, что может оказывать положительное влияние на ремоделирование сердца.

К другим эффектам также относится повышение гематокрита и снижение массы тела. Преимущества дапаглифлозина в отношении влияния на сердечно-сосудистую систему зависят не только от гипогликемического эффекта и не ограничиваются пациентами с диабетом, что продемонстрировано в исследованиях DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD.

.Дапаглифлозин улучшает показатели глюкозы в плазме крови как натощак, так и после еды за счет снижения ее реабсорбции в почечных канальцах, приводящей к экскреции глюкозы в моче. Экскреция глюкозы наблюдается после первой дозы препарата и продолжается в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выведенной почками через этот механизм зависит от концентрации глюкозы в крови и от СКФ. Таким образом, гипогликемический эффект дапаглифлозина для лиц с нормальным уровнем глюкозы в крови выражен незначительно. Дапаглифлозин не нарушает нормальную выработку эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции инсулина и чувствительности к действию инсулина. В клинических исследованиях с применением дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).

SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

Фармакодинамические эффекты

После приема дапаглифлозина здоровыми пациентами и пациентами с сахарным диабетом 2-го типа наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки в течение 12 недель пациентами с сахарным диабетом 2-го типа примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сутки). У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сутки. Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.

Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3-7 дней) и сопровождалась устойчивым снижением концентрации мочевой кислоты в плазме крови. На 24 неделе снижение концентраций мочевой кислоты в сыворотке колебалось в пределах -48,3 и -18,3 микромоль/л (от -0,87 до -0,33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 2-го типа

Неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2-го типа является как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой патологии и смертности.

Было проведено 14 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 7056 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа для оценки гликемической эффективности и безопасности дапаглифлозина; 4737 субъектов в этих исследованиях получали дапаглифлозин. Период лечения в двенадцати исследованиях составлял 24 недели, 8 исследований включали продленные фазы продолжительностью от 24 до 80 недель (общей продолжительностью исследования 104 недели), в одном исследовании был 28-недельный период лечения и в одном исследовании был 52-недельный период с длительными продленными фазами по 52 и 104 недель (общая продолжительность исследования 208 недель). Средняя длительность диабета колебалась от 1,4 до 16,9 лет. У 50% пациентов наблюдалось нарушение функции почек легкой степени тяжести и у 11% нарушение функции почек средней степени тяжести. 51% пациентов были мужчинами, 84% были европеоидами, 8% были азиатами, 4% были афроамериканцами и 4% были других рас. 81% пациентов имели индекс массы тела (ИМТ) ≥27. Более того, были проведены два 12-недельных, плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов с неадекватно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа и гипертензией.

Было проведено исследование сердечно-сосудистых исходов (DECLARE) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки в сравнении с плацебо с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с или без установленного сердечно-сосудистого заболевания для оценки эффекта на сердечно-сосудистые и почечные явления.

Гликемический контроль

Монотерапия

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 2 недели (с дополнительным периодом) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии дапаглифлозином у пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа. Прием дапаглифлозина один раз в сутки приводил к статистически значимому (p <0,0001) снижению уровня HbA1c по сравнению с плацебо (таблица 2).

В дополнительный период исследования снижение уровня HbA1c сохранялось до 102-й недели (среднее изменение, скорректированное относительно исходного уровня, составило -0,61 и -0,17% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно).

Таблица 2. Результаты плацебо-контролируемого исследования по применению дапаглифлозина в качестве монотерапии к 24-й неделе (LOCF^a)

^a  LOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии).

^b Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата в ходе кратковременного двойного слепого периода исследования.

^c  Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение

^* значение p <0,0001 по сравнению с плацебо.

• Статистическая значимость не оценивалась в результате последовательной процедуры тестирования для дополнительных конечных точек.

Дополнительная комбинированная терапия

В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования для получения доказательств не меньшей эффективности (с дополнительными периодами длительностью 52 и 104 недели) дапаглифлозин оценивалась в качестве дополнения к терапии метформином в сравнении с терапией метформином с производными сульфонилмочевины (глипизидом) у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c >6,5% и ≤10%). Полученные результаты свидетельствовали о сходном среднем снижении значения HbA1c через 52 недели относительно исходного уровня по сравнению с глипизидом, что подтвердило не меньшую эффективность исследуемого препарата (таблица 3). Через 104 недели скорректированное среднее изменение HbA1c относительно исходного уровня составило -0,32% для дапаглифлозина и -0,14% для глипизида. Через 208 недель скорректированное среднее изменение HbA1c относительно исходного уровня составило -0,10% для дапаглифлозина и 0,20% для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель у значительно меньшей доли пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5%; 4,3% и 5,0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8%; 47,0% и 50,0% соответственно). Доля пациентов, продолжавших принимать участие в исследовании, при оценке через 104 и 208 недель составляла 56,2% и 39,7% для группы лечения дапаглифлозином и 50,0% и 34,6% для группы лечения глипизидом.  

Таблица 3. Результаты активно-контролируемого исследования сравнения применения дапаглифлозина и глипизида в качестве дополнения к метформину к 52-й неделе (LOCF^а)

^a  LOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения.

^b Все рандомизированные пациенты, которые получили лечение, с исходной и хотя бы одной оценкой эффективности после включения в исследование.

^c  Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение.

^d Не уступает по эффективности комбинации глипизид + метформин.

^* Значение p <0,0001.

Назначение дапаглифлозина дополнительно к метформину, глимепириду, метформину с производным сульфонилмочевины, ситаглиптину (с или без метформина) или препарату инсулина приводило к статистически значимому снижению уровня HbA1c при оценке через 24 недели по сравнению с группой, получавшей плацебо (р <0,0001; таблицы 4, 5 и 6).

Снижение уровня HbA1c, которое наблюдалось на 24 неделе, сохранялось в исследованиях комбинированных режимов лечения (глимепирид и инсулин) и в последующем, о чем свидетельствуют данные к 48-й неделе (для глимепирида) и данные к 104-й неделе (для инсулина). Через 48 недель при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без него) скорректированное среднее значение от исходного уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составляло -0,30% и 0,38% соответственно. В исследовании с добавлением дапаглифлозина к метформину снижение уровня HbA1c сохранялось вплоть до 102 недели (скорректированное среднее значение от исходного уровня -0,78% и 0,02% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных гипогликемических лекарственных средств или без них) скорректированное среднее значение от исходного уровня HbA1c составило -0,71% и        -0,06% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 недели доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и составила в среднем 76 МЕ/сут. В группе плацебо среднее повышение дозы составило 10,5 и 18,3 МЕ/сут. относительно исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут.) через 48 и 104 недель соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 недели, составляла 72,4% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8% в группе плацебо.

Таблица 4. Результаты 24-недельных (LOCF^а) плацебо-контролируемых исследований по применению дапаглифлозина в комбинации с метформином или ситаглиптином (с или без метформина)

¹ Meтформин ≥1500 мг/сут.

² Ситаглиптин 100 мг/сут.

^a LOCF — перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии).

^b Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу маскированного исследуемого препарата в ходе кратковременного двойного слепого периода исследования.

^cСреднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение

^* Значение р <0,0001 по сравнению с комбинацией плацебо + пероральный гипогликемический препарат.

^** Значение р <0,05 по сравнению с комбинацией плацебо + пероральный гипогликемический препарат.

Таблица 5. Результаты 24-недельных плацебо-контролируемых исследований по применению дапаглифлозина в комбинации с препаратом сульфонилмочевины (глимепирид) или метформином и препаратом сульфонилмочевины

¹ Глимепирид 4 мг/сут.

² Метформин (с немедленным или пролонгированным высвобождением) в дозе ≥1500 мг/сут. в комбинации с максимально переносимой дозой, которая должна быть не ниже половины от максимальной дозы, производного сульфонилмочевины в течение не менее 8 недель до включения в исследование.

^a Все рандомизированные пациенты, которые получили лечение, с исходной и хотя бы одной оценкой эффективности после включения в исследование.

^c Столбцы 1 и 2: уровни HbA1c, проанализированные с использованием метода LOCF (см. сноску d); столбцы 3 и 4; уровни HbA1c, проанализированные с использованием метода LRM (см. сноску e).

^c Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение.

^d LOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии).

^e LRM - анализ данных продольных повторных измерений.

^* Значение р <0,0001по сравнению с комбинацией плацебо + пероральный гипогликемический препарат.

Таблица 6. Результаты плацебо-контролируемого исследования по применению дапаглифлозина в комбинации с инсулином (без или с добавлением пероральных гипогликемических препаратов) к 24-й неделе (LOCF^а)

^a LOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения (перед или в день первого повышения дозы инсулина, если необходимо).

^b Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу маскированного исследуемого препарата в ходе кратковременного двойного слепого периода исследования­.

^cСреднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение и наличие перорального сахароснижающего препарата ^*Значение p <0,0001 по сравнению с плацебо + инсулин ± пероральный сахароснижающий препарат ^**Значение p <0,05 по сравнению с плацебо + инсулин ± пероральный сахароснижающий препарат.

¹ Повышение доз в режиме инсулинотерапии (включая инсулин короткого действия, инсулин средней длительности действия и базальный инсулин) было разрешено только в том случае, если участники соответствовали предварительно установленным критериям уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН).

² 50% участников получали инсулин в качестве монотерапии на исходном уровне; 50% принимали один или два пероральных гипогликемических лекарственных средства в дополнение к инсулину. Во второй группе 80% пациентов принимали только метформин, 12% получали метформин и производное сульфонилмочевины, остальные пациенты принимали другие пероральные гипогликемические лекарственные препараты.

Комбинация с метформином у пациентов, не получавших медикаментозного лечения

В двух активно-контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели по оценке эффективности и безопасности применения дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином у пациентов, ранее не получавших лечение, в сравнении с монотерапией участвовали в общей сложности 1 236 пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа (HbA1c ≥7,5% и ≤12%), ранее не получавшие лечение.

Применение дапаглифлозина 10 мг в комбинации с метформином (до 2 000 мг в сутки) обеспечивало статистически значимое улучшение по показателю HbA1c в сравнении с терапией отдельными компонентами (таблица 7) и приводило к большему снижению уровня ГПН (уровня глюкозы в плазме крови натощак, в сравнении с терапией отдельными компонентами) и массы тела (в сравнении с метформином).

Таблица 7. Результаты активно-контролируемого исследования по применению комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у пациентов, ранее не получавших лечение, к 24-й неделе (LOCF^а)

^a LOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии).

^b Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу маскированного исследуемого препарата в ходе кратковременного двойного слепого периода исследования.

^c Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение.

^* Значение p <0,0001.

Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения

В двойном слепом активно-контролируемом исследовании продолжительностью 28 недель сравнивали применение комбинации дапаглифлозина и эксенатида с пролонгированным высвобождением (агонист рецептора ГПП-1) с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом с пролонгированным высвобождением у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, получавших только метформин (HbA1c ≥8% и ≤12%). Во всех группах лечения отмечено снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем. В группе комбинированной терапии дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом с пролонгированным высвобождением показано более существенное снижение HbA1c относительно исходного уровня в сравнении с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом с пролонгированным высвобождением (таблица 8).

Таблица 8. Результаты исследования продолжительностью 28 недель по применению дапаглифлозина и эксенатида с пролонгированным высвобождением в сравнении с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом с пролонгированным высвобождением в комбинации с метформином (пациенты с назначенным лечением)

1 р/сут – один раз в сутки, 1 р/нед – один раз в неделю, N – число пациентов, ДИ – доверительный интервал.

^a Скорректированные среднеквадратичные значения (СКЗ) и различия между группами лечения относительно изменения от исходных значений на 28 неделе моделируются с применением смешанной модели повторных измерений (MMRM), включающей лечение, регион, исходный уровень HbA1c (<9,0% или ≥9,0%), неделю и изменение лечения по неделям в качестве фиксированных факторов, а также исходное значение в качестве ковариаты.

^* p <0,001, ** p <0,01.

Все значения p являются скорректированными значениями p для множественных сравнений.

В анализ не включались измерения после экстренной терапии и после преждевременного прекращения применения исследуемого лекарственного препарата.

Уровень глюкозы в плазме крови натощак

Лечение дапаглифлозином 10 мг в виде монотерапии или в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обуславливал статистически значимое снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) (от -1,90 до -1,20 ммоль/л [от -34,2 до -21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от -0,33 до -0,21 ммоль/л [от -6,0 до -3,8 мг/дл]). Данный эффект наблюдался на первой неделе лечения и сохранялся в дополнительных исследованиях до 104-й недели включительно.

Через 28 недель комбинированная терапия  дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения приводила к статистически значимому снижению уровня ГПН: -3,66 ммоль/л (-65,8 мг/дл) в сравнении с -2,73 ммоль/л (-49,2 мг/дл) при монотерапии дапаглифлозином (p <0,001) и -2,54 ммоль/л (-45,8 мг/дл) при монотерапии эксенатидом (p <0,001).

В специальном исследовании у пациентов с сахарным диабетом и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) от ≥45 до <60 мл/мин/1,73м², терапия дапаглифлозином привела к снижению ГПН к 24-й неделе: -1,19 ммоль/л (-21,46 мг/дл) по сравнению с -0,27 ммоль/л (-4,87 мг/дл) на фоне плацебо (p=0,001).

Уровень глюкозы в плазме крови после приема пищи

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом привело к статистически значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови через 2 часа после приема пищи при оценке на 24-й неделе с сохранением этих показателей до 48-й недели.

Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг в сочетании с, ситаглиптином (с метформином или без) обуславливало статистически значимое снижение уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи при оценке на 24-й неделе, сохранявшееся до 48-й недели.

Комбинированная терапия  дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения приводила к более значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови через 2 часа после приема пищи при оценке на 28-й неделе в сравнении с монотерапией дапаглифлозином или эксенатидом.

Вес тела

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг в сочетании с метформином, глимепиридом, метформином и сульфонилмочевиной, ситаглиптином (с метформином или без) или инсулином обеспечивало статистически значимое уменьшение массы тела при оценке через 24 недели (p <0,0001; см. таблицы 4 и 5). Данные эффекты сохранялись в долгосрочных исследованиях. К 48-й неделе разница с плацебо при применении дапаглифлозина в качестве дополнения к ситаглиптину (с метформином или без него) составляла -2,22 кг. К 102-й неделе снижение массы тела на фоне применения дапаглифлозина в качестве дополнения к метформину или в дополнение к инсулину при сравнении с плацебо составило -2,14 и -2,88 кг соответственно.

При комбинированном лечении дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения наблюдается более значимое снижение массы тела по сравнению с монотерапией отдельно взятыми препаратами (таблица 8).

Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию для оценки композиционного состава тела, указывали на более выраженное уменьшение массы тела и жировой массы тела в сравнении с безжировой массой тела и потерей жидкости у пациентов в группе лечения дапаглифлозином 10 мг и метформином по сравнению с группой лечения плацебо и метформином соответственно. Лечение дапаглифлозином и метформином обуславливало уменьшение висцеральной жировой ткани в числовом выражении по сравнению с применением плацебо и метформина, по данным субанализа с использованием магнитно-резонансной томографии.

Артериальное давление

В запланированном анализе 13 плацебо-контролируемых исследований при лечении дапаглифлозином 10 мг к 24-й неделе наблюдалось изменение систолического артериального давления (САД) от исходного уровня -3,7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления (ДАД) -1,8 мм рт. ст. по сравнению со снижением САД и ДАД на -0,5 мм рт. ст. в группе плацебо. Подобные снижения наблюдались до 104-й недели.

Через 28 недель комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения приводила к статистически значимо большему снижению систолического артериального давления: (-4,3 мм рт.ст.) в сравнении с монотерапией дапаглифлозином (-1,8 мм рт. ст., p <0,05) и монотерапией эксенатидом

(-1,2 мм рт.ст., p <0,01).

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях в общей сложности 1 062 пациента с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией (несмотря на предшествующее стабильное лечение иАПФ или БРА в одном исследовании и иАПФ или БРА в комбинации с другим антигипертензивным препаратом в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином 10 мг или плацебо. На 12-й неделе в обоих исследованиях применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации со стандартной противодиабетической терапией привело к снижению уровня HbA1c и уменьшению САД с поправкой на применение плацебо в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно.

В специальном исследовании пациентов с сахарным диабетом и СКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м², к 24-й неделе лечение дапаглифлозином также показало снижение САД в положении сидя на -4,8 мм рт. ст. по сравнению с -1,7 мм рт. ст. при применении плацебо (р <0,05).

Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (хроническая почечная недостаточность 3А степени) (рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м²)

Эффективность дапаглифлозина была оценена отдельно у пациентов с сахарным диабетом и с рСКФ от ≥45 до 60 мл/мин/1,73 м², у которых не был достигнут гликемический контроль при стандартном лечении.  Лечение дапаглифлозином привело к снижению показателей HbA1 и веса тела в сравнении с плацебо (таблица 9).

Таблица 9. Результаты плацебо-контролируемого исследования по применению дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом и рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м² к 24-й неделе

^а Метформин или метформина гидрохлорид являлись частью стандартного лечения у 69,4% и 64,0% пациентов в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно.

^b Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, с поправкой на исходное значение.

^c Получено из среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение.

* p <0,001.

Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥9%

В запланированном анализе у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥9,0% монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг показала статистически значимое снижение уровня HbA1с к 24-й неделе (скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило -2,04% и 0,19% в группах дапаглифлозина 10 мг и плацебо, соответственно), так же как и в комбинации с метформином (скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило -1,32% и -0,53% в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно).

Сердечно-сосудистые исходы и исходы вследствие нарушения функции почек

Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events study (исследование DECLARE), исследование влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы при сахарном диабете 2-го типа – это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное для установления эффекта дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые исходы при добавлении к текущей фоновой терапии. У всех пациентов имелся сахарный диабет 2-го типа и по меньшей мере два дополнительных фактора сердечно-сосудистого риска (возраст ≥55 лет у мужчин или ≥60 лет у женщин и один (или более) следующих факторов – дислипидемия, гипертензия или курение), либо установленное сердечно-сосудистое заболевание.

Из 17160 рандомизированных пациентов у 6974 (40,6%) было установлено сердечно-сосудистое заболевание и у 10186 (59,4%) не было установленного сердечно-сосудистого заболевания. 8582 пациента были рандомизированы в группу терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг и 8578 пациентов в группу с применением плацебо, и за ними велось наблюдение в среднем в течение 4,2 лет.

Средний возраст популяции исследования составлял 63,9 лет, 37,4% были женщинами. В общем, у 22,4% имелся диабет в течение ≤5 лет, средняя продолжительность диабета составляла 11,9 лет. Средний HbA1c составлял 8,3%, средняя ИМТ составляла 32,1 кг/м^2,

На исходном уровне у 10,0% пациентов имелась сердечная недостаточность в анамнезе. Средняя СКФ составляла 85,2 мл/мин/1,73 м², у 7,4% пациентов была СКФ <60 мл/мин/1,73 м², и у 30,3% пациентов была микро- или макроальбуминурия (соотношение альбумин/креатинин в моче [САКМ] от ≥30 до ≤300 мг/г или >300 мг/г, соответственно).

Большинство пациентов (98%) применяли один или более противодиабетических препаратов на исходном уровне, включая метформин (82%), инсулин (41%) и сульфонилмочевину (43%).

Первичными конечными точками было время до первого события, связанного с сердечно-сосудистой смертью, инфарктом миокарда или ишемическим инсультом (значительное нежелательное сердечно-сосудистое явление) и время до первой госпитализации, связанной с сердечной недостаточностью или сердечно-сосудистой смертью. Вторичными конечными точками являлись комбинированная конечная точка в отношении функции почек и смерть от любых причин.

Значительные нежелательные сердечно-сосудистые явления

Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с плацебо в комбинированной конечной точке сердечно-сосудистой смертности, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (односторонняя p <0,001).

Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистая смерть

Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо в предотвращении госпитализации, связанной с  сердечной недостаточностью или сердечно-сосудистой смертью (рисунок 1). Разница в эффекте лечения обусловлена госпитализацией, связанной с сердечной недостаточностью, при этом не было разницы по сердечно-сосудистой смертности (рисунок 2).

Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалась у пациентов с и без установленного сердечно-сосудистого заболевания, с и без сердечной недостаточности на исходном уровне и была одинаковой во всех ключевых подгруппах, включая возраст, пол, функцию почек (СКФ) и регион.

Рисунок 1. Время до первого случая госпитализации по поводу сердечной недостаточности или смерти от осложнения сердечно-сосудистого заболевания

                        Месяцев после рандомизации

Количество пациентов с риском

Пациенты в группе риска - это число пациентов в группе риска в начале периода.

ОР - отношение рисков,  ДИ - доверительный интервал

Результаты по основным и дополнительным конечным точкам показаны на рисунке 2, Превосходства дапаглифлозина над плацебо в отношении MACE не наблюдалось (p=0,172). Поэтому комбинированная конечная точка, связанная с функцией почек, и смертность от всех причин не были проверены как часть процедуры подтверждающего тестирования.

Рисунок 2. Эффекты лечения в отношении комбинированных конечных точек и их компонентов, а также дополнительных конечных точек и их компонентов

Комбинированная конечная точка, связанная с функцией почек, определяется как: устойчивое подтвержденное снижение рСКФ на > 40% до рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² и (или) терминальная почечная недостаточность (диализ ≥90 дней или трансплантация почки, устойчивая подтвержденная рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²) и (или) смерть от осложнения сердечно-сосудистых заболеваний или заболевания почек.

Значения р являются двусторонними. Значения p для дополнительных конечных точек и для отдельных компонентов являются номинальными. Время до первого события было проанализировано в модели пропорциональных рисков Кокса. Число первых событий для отдельных компонентов является фактическим числом первых событий для каждого компонента и не суммируется с количеством событий, входящих в комбинированную конечную точку.

ДИ — доверительный интервал.

Нефропатия

Дапаглифлозин снижал частоту явлений, связанных с подтвержденным устойчивым снижением СКФ, терминальной стадией почечной недостаточности, смертью вследствие нарушения функции почек или сердечно-сосудистой смертью. Разница между группами обуславливалась снижениями явлений почечных компонентов; стабильным снижением СКФ, терминальной стадией почечной недостаточности и смертью вследствие почечной дисфункции (рисунок 2).

Отношение рисков (ОР) по времени до нефропатии (устойчивое снижение СКФ, терминальная стадия почечной недостаточности и смерть вследствие дисфункции почек) составляло 0,53 (95% ДИ 0,43, 0,66) при применении дапаглифлозина в сравнении с плацебо.

Кроме того, дапаглифлозин снижал возникновение устойчивой альбуминурии (ОР 0,79 [95% ДИ 0,72, 0,87]) и чаще вызывал регрессию макрольбуминурии (ОР 1,82 [95% ДИ 1,51, 2,20]) по сравнению с плацебо.

Дети

Безопасность и эффективность дапаглифлозина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Нет доступных данных.

5.2       Фармакокинетические свойства

Абсорбция

Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывается после перорального применения. Максимальные концентрации дапаглифлозина в плазме крови (C_max) достигаются в течение 2 часов после приема препарата натощак. Средние геометрические значения C_max и площадью под кривой концентрации времени в плазме от времени ноль до времени t (AUC_τ) дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина в дозах 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг*ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78%. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижало C_max дапаглифлозина на 50% и удлиняло показатель время достижения максимальной (пиковой) концентрации в плазме после введения препарата (T_max) приблизительно на 1 час, но не изменяло показатель площади под кривой концентрации времени в плазме (AUC) по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, дапаглифлозин может применяться независимо от приема пищи.

Распределение

Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. При различных заболеваниях связывание с белками не менялось (например, при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составлял 118 л.

Биотрансформация

Дапаглифлозин широко метаболизируется в печени и почках, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3‑O-глюкуронид или другие метаболиты не обеспечивают глюкозоснижающее действие. Образование 3-O-глюкуронида дапаглифлозина опосредуется ферментом глюкуронозилтрансфераза 1А9 (UGT1A), присутствующем в печени и почках, а опосредованный цитохром P450 метаболизм, у людей представляет незначительный путь для клиренса.

Экскреция

Средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t_1/2) для дапаглифлозина составил 12,9 часа после однократного перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина внутривенно составил 207 мл/мин. Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с помощью экскреции с мочой, причем только 2% дапаглифлозина выводится в неизмененном виде. После приема дозы 50 мг [¹⁴С] дапаглифлозина, 96% было восстановлено, 75% с мочой и 21% в фекалиях. В фекалиях примерно 15% дозы выводится как исходное лекарственно вещество.

Линейность

Влияние дапаглифлозина увеличивалось пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторном суточном дозировании до 24 недель.

Особые популяции пациентов

Почечная недостаточность

В устойчивом состоянии (20 мг дапаглифлозина один раз в день в течение 7 дней), пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и мягкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности (определяемой плазменным клиренсом йогексола) имели системное воздействие дапаглифлозина на 32%, 60% и 87% выше соответственно, чем у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нормальной функцией почек. Стационарная суточная мочевыделительная экскреция глюкозы в значительной степени зависит от функции почек и 85, 52, 18 и 11 г глюкозы/день было выделено у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нормальной функцией почек или легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, соответственно. Влияние гемодиализа на воздействие дапаглифлозина не известно.

Влияние снижения функции почек на системное воздействие оценивали на популяционной фармакокинетической модели. В соответствии с предыдущими результатами, модель предполагала, что AUC была выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и существенно не отличалась у пациентов с хронической болезнью почек как с сахарным диабетом 2-го типа, так и без диабета.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (классификация Чайлда-Пью, A и B), среднее значение C_max и AUC дапаглифлозина было на 12% и 36% выше в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени, данные различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (классификация Чайлда-Пью, С) средние значения C_max и AUC дапаглифлозина на 40% и 67% выше в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

У пациентов в возрасте до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата в зависимости только от возраста не наблюдалось. Однако можно ожидать повышенной экспозиции препарата в связи с возрастным снижением функции почек. Недостаточно данных для того, чтобы подвести итоги в отношении воздействия на пациентов >70 лет.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика в популяции пациентов детского возраста не изучалась.

Пол

Среднее значение (среднее количество препарата в организме в устойчивом состоянии) AUC_ss дапаглифлозина у женщин приблизительно на 22% выше, чем у мужчин.

Раса

Не обнаружено никаких клинически значимых различий в системном воздействии между белой, негроидной или азиатской расами.

Вес тела

Воздействие дапаглифлозина снижается с увеличением массы тела. Соответственно, пациенты с низкой массой тела могут иметь несколько повышенное воздействие дапаглифлозина в отличие от пациентов с большой массой тела. Тем не менее данные различия в воздействии не являются клинически значимыми.

5.3       Данные доклинической безопасности

В доклинических данных не обнаружено особого вреда для человека на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и фертильности. Дапаглифлозин не вызывал развития опухоли у мышей и крыс ни при каких дозах в ходе оценки в двухлетних исследованиях канцерогенности.

Токсическое действие на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие

Прямое введение дапаглифлозина неполовозрелым крысам и непрямая экспозиция в период поздней беременности (сроки, соответствующие второму и третьему триместрам беременности – период созревания почек) и лактации увеличивало частоту и/или тяжесть расширения почечной лоханки и канальцев у будущего потомства.

В исследовании токсичности на неполовозрелых крысах при введении дапаглифлозина молодым крысам, начиная с 21 дня после рождения до 90 дня после рождения, расширение почечной лоханки и канальцев отмечались при введении всех доз дапглифлозина; экспозиции приплода при самых низких тестируемых дозах были в 15 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека. Эти заключения были связаны с дозозависимым увеличением веса почки и макроскопической гипертрофии почки, наблюдаемых при введении всех доз дапаглифлозина. Расширение почечной лоханки и канальцев, отмечаемые у половозрелых животных, не полностью устранялись в течение приблизительно 1-месячного периода восстановления.

В отдельном исследовании перинатального и постнатального развития, препарат вводили беременным крысам, начиная с 6-го дня гестации до 21-го дня после родов. Как следствие, приплод подвергался косвенной экспозиции внутриутробно и на протяжении периода лактации.  Дополнительно, было проведено сопутствующее исследование для оценки экспозиции дапаглифлозина в молоке и у приплода. Отмечалось увеличение частоты и тяжести расширения почечной лоханки у взрослого потомства подопытных матерей, принимавших препарат, но только при самой высокой тестированной дозе (ассоциированные экспозиции матерей и плода были в 1415 раз и 137 раз, соответственно выше значений принятых для человека при максимальной рекомендуемой дозе для человека). Дополнительная развивающаяся токсичность была ограничена дозозависимыми снижениями массы тела приплода и наблюдалась только при дозах ≥15 мг/кг/сут (ассоциированная с экспозицией у приплода, которая в ≥29 раз выше человеческих значений при максимальной рекомендуемой дозе для человека). Токсичность для матери наблюдалась только при самой высокой тестированной дозе, и ограничивалась преходящими снижениями массы тела и потребления пищи при вводимой дозе. Максимальная доза, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов вследствие развивающейся токсичности (при самой низкой тестированной дозе) ассоциирована с системной экспозицией матери, которая приблизительно в 19 раз выше человеческого значения при максимальной рекомендованной дозе для человека.

В дополнительных исследованиях развития эмбриона и плода на крысах и кроликах дапаглифлозин вводился в сроки, совпадающие с важными периодами органогенеза у каждой особи. У особей кроликов не было выявлено токсичности ни для матери, ни для внутриутробного развития ни при какой вводимой (тестированной) дозе; самая высокая тестированная доза ассоциирована с системной экспозицией, которая в 1191 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека. У особей крыс дапаглифлозин не вызывал эмбриолетального и тератогенного действия при экспозициях до 1441 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1       Перечень вспомогательных веществ.

Целлюлоза микрокристаллическая

Маннитол

Кросповидон

Кремния диоксид коллоидный безводный

Магния стеарат

Оболочка таблетки: OPADRY® желтый (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль/макрогол, тальк, ванилин, желтый хинолиновый алюминиевый лак (Е104))

6.2       Несовместимость.

Не применимо

6.3       Срок годности.

2 года

Не применять по истечении срока годности.

6.4       Особые меры предосторожности при хранении.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

6.5       Форма выпуска и упаковка.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) помещают в пачку из картона.

6.6       Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

6.7       Условия отпуска из аптек

По рецепту