Медролгин 10мг тб №10

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Медролгин 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

2.1 Общее описание

Кеторолака трометамин

2.2 Качественный и количественный состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – кеторолака трометамин 10 мг

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза безводная 120 мг.

Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «МL» на одной стороне.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

При принятии решения в вопросе об использовании Медролгина следует тщательно оценить соотношение потенциальной пользы и рисков, связанных с применением препарата, а также возможность применения других терапевтических тактик. Следует использовать лекарственное средство в минимальных эффективных дозах в течение кратчайшего периода времени в соответствии с терапевтической стратегией.

Острый болевой синдром у взрослых пациентов

Медролгин (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) используется для кратковременной (не более 5 дней) терапии умеренно выраженного острого болевого синдрома при необходимости достижения обезболивающего эффекта сопоставимого с эффектом опиоидных анальгетиков, как правило, в послеоперационном периоде. Терапию следует начинать с внутривенного (в/в) или внутримышечного (в/м) введения кеторолака трометамина, в дальнейшем, при необходимости, таблетированные формы кеторолака трометамина следует использовать только в качестве поддерживающего лечения. Общая продолжительность терапии кеторолака трометамином (в/в или в/м введение и прием таблеток внутрь) не должна превышать 5 дней в связи с потенциальным риском увеличения частоты и тяжести нежелательных реакций, связанных с применением лекарственного средства (см. разделы 4.2, 4.4 и 4.8). Пациентов следует как можно быстрее перевести на лечение альтернативными анальгетическими средствами; продолжительность терапии кеторолака трометамином не должно превышать 5 дней.

4.2 Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

При принятии решения в вопросе об использовании Медролгина следует тщательно оценить соотношение потенциальной пользы и рисков, связанных с применением препарата, а также возможность применения других терапевтических тактик. Следует использовать лекарственное средство в минимальных эффективных дозах в течение кратчайшего периода времени в соответствии с терапевтической стратегией. У взрослых пациентов общая продолжительность терапии кеторолака трометамином (в/в или в/м введение и прием таблеток внутрь) не должна превышать 5 дней. Применение кеторолака трометамина в таблетированных формах показано только в качестве поддерживающего лечения после в/в или в/м введения кеторолака трометамина.

Переход от в/в или в/м введения (однократное или многократное применение) на таблетированные формы (многократное применение) кеторолака трометамина:

- пациенты в возрасте 17-64 лет - 20 мг внутрь однократно и в дальнейшем, при необходимости, 10 мг каждые 4 часа; суточная доза кеторолака трометамина не должна превышать 40 мг;

- пациенты в возрасте 65 лет и старше, пациенты с нарушениями функции почек и/или массой тела менее 50 кг (110 фунтов)- 10 мг внутрь однократно и в дальнейшем, при необходимости, 10 мг каждые 4 часа; суточная доза кеторолака трометамина не должна превышать 40 мг.

Примечание

Не следует использовать пероральные формы кеторолака трометамина в качестве начальной терапии.

Следует использовать препарат в минимальных эффективных дозах, которые у каждого пациента устанавливаются индивидуально.

Не следует использовать препарат с интервалом менее 4-6 часов.

У взрослых пациентов общая продолжительность терапии кеторолака трометамином (в/в или в/м введение и прием таблеток внутрь) не должна превышать 5 дней.

Особые группы пациентов

Дети

Не следует использовать Медролгин у детей в возрасте до 17 лет.

Способ применения

Для приема внутрь. Рекомендуется принимать лекарственный препарат во время или после еды.

4.3 Противопоказания

- гиперчувствительность к кеторолака трометамину или к любому из вспомогательных веществ препарата перечисленных в разделе 6.1

- острая пептическая язва, недавнее желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, случаи язвы или желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе;

- реакции гиперчувствительности, такие как бронхиальная астма, крапивница или другие типы аллергических реакций, на ацетилсалициловую кислоту (АСК) и другие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) в анамнезе (сообщалось о случаях развития тяжелых, иногда с летальным исходом, анафилактических реакций при использовании НПВС) (см. раздел 4.4);

- тяжелые нарушения функции почек или состояния, связанные с риском возникновения почечной недостаточности на фоне снижения объема циркулирующей крови (ОЦК) (см. раздел 4.4);

- период беременности и родов (ингибирование синтеза простагландинов может негативно влиять на кровообращение плода, при этом также может снижаться сократимость матки, в результате чего повышается риск развития маточного кровотечения);

- цереброваскулярное кровотечение (подтвержденное или возможное), геморрагический диатез, нарушения свертываемости крови и состояния, когда существует высокий риск возникновения кровотечения (кеторолака трометамин нарушает функцию тромбоцитов) (см. раздел 4.4);

- терапия АСК или другими НПВС (кумулятивный риск возникновения тяжелых НПВС-опосредованных нежелательных реакций);

- одновременное применение пробенецида;

- одновременное применение пентоксифиллина.

Медролгин не следует использовать перед тяжелыми хирургическими вмешательствами с целью профилактики болевого синдрома.

Медролгин не следует использовать при проведении хирургических вмешательств по поводу коронарного шунтирования (см. раздел 4.4).

4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении

Общие указания

Медролгин (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие в качестве активного вещества кеторолака трометамин) относится к лекарственным средствам из группы НПВС. Препарат используется для кратковременной (не более 5 дней у взрослых пациентов) терапии умеренно выраженного острого болевого синдрома при необходимости достижения обезболивающего эффекта, сопоставимого с эффектом опиоидных анальгетиков, и только в качестве поддерживающего лечения после в/в или в/м введения кеторолака трометамина. Общая продолжительность терапии кеторолака трометамином не должна превышать 5 дней.

Медролгин не следует использовать у детей, а также в качестве терапии незначительно выраженного или хронического болевого синдрома. При применении препарата в дозах, превышающих максимальную суточную дозу кеторолака трометамина 40 мг у взрослых пациентов, эффективность лечения не увеличивается, при этом повышается риск развития тяжелых нежелательных реакций.

Риск возникновения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

При использовании кеторолака трометамина могут развиваться пептические язвы, возникать желудочно-кишечные кровотечения и/или перфорации желудка и кишечника, иногда с летальным исходом. Подобные нежелательные реакции могут развиваться на разных этапах лечения и в отсутствие предшествующих симптомов. В связи с этим, применение Медролгина противопоказано у пациентов с острой пептической язвой, недавним желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией и у пациентов с язвой или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе. У пациентов пожилого возраста риск возникновения тяжелых нежелательных реакций со стороны ЖКТ увеличивается.

Сердечно-сосудистые тромботические осложнения

При терапии НПВС увеличивается риск возникновения сердечно-сосудистых тромботических осложнений, иногда с летальным исходом, включая инфаркт миокарда и инсульт; риск может существовать на раннем этапе лечения и может повышаться при увеличении продолжительности терапии.

Применение Медролгина противопоказано у пациентов при проведении хирургических вмешательств по поводу коронарного шунтирования.

Риск возникновения нежелательных реакций со стороны почек

Применение Медролгина противопоказано у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и в состояниях, которые связаны с риском возникновения почечной недостаточности на фоне снижения ОЦК.

Риск возникновения кровотечения

Применение Медролгина противопоказано у пациентов с цереброваскулярным кровотечением (подтвержденным или возможным), геморрагическим диатезом, нарушениями свертывающей системы крови и в состояниях, когда существует высокий риск возникновения кровотечения, потому что кеторолака трометамин нарушает функцию тромбоцитов.

Риск, связанный с применением в период беременности и родов

Применение Медролгина противопоказано в период беременности и родов, так как кеторолака трометамин может негативно влиять на кровообращение плода и снижать сократимость матки.

Совместное применение с другими НПВС

Применение Медролгина совместно с АСК или другими НПВС противопоказано в связи с кумулятивным риском возникновения тяжелых НПВС-опосредованных нежелательных реакций.

Особые группы пациентов

У пациентов в возрасте 65 лет и старше, у пациентов с массой тела до 50 кг (110 фунтов) (см. раздел 4.2) и у пациентов, у которых концентрация креатинина в сыворотке крови умеренно повышена, необходимо корректировать дозу препарата.

Медролгин не следует использовать у пациентов перед тяжелыми хирургическими вмешательствами с целью профилактики болевого синдрома.

Предупреждения

Общая продолжительность терапии кеторолака трометамином (в/в или в/м введение и прием таблеток внутрь) у взрослых пациентов не должна превышать 5 дней. Медролгин не следует использовать у детей.

Наиболее значимые риски, связанные с применением кеторолака трометамина:

Реакции со стороны ЖКТ - риск возникновения язвы, желудочно-кишечного кровотечения и перфорации

Применение Медролгина противопоказано у пациентов, у которых имеются документально подтвержденные эпизоды возникновения пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе. При использовании кеторолака трометамина со стороны ЖКТ могут развиваться тяжелые нежелательные реакции, включая кровотечение, образование язвы и перфорации в желудке, тонком и толстом кишечнике, иногда с летальным исходом. Подобные тяжелые нежелательные реакции могут отмечаться на разных этапах лечения кеторолака трометамином вне зависимости от наличия предшествующих симптомов.

Только у одного из пяти пациентов тяжелые нежелательные реакции со стороны верхнего отдела ЖКТ при применении НПВС сопровождаются развитием клинических симптомов. Легкие нежелательные реакции со стороны верхнего отдела ЖКТ, такие как диспепсия, отмечаются часто и могут возникать на любом этапе терапии НПВС. Частота и тяжесть нежелательных реакций со стороны ЖКТ увеличивается с повышением дозы и продолжительности лечения кеторолака трометамином. Не следует использовать кеторолака трометамин в течение более 5 дней, однако даже при краткосрочной терапии существует риск возникновения нежелательных реакций. У пациентов, получающих терапию НПВС, помимо язвы в анамнезе, другие факторы также могут повышать риск развития желудочно-кишечного кровотечения, включая одновременное применение пероральных глюкокортикостероидов (ГКС) или антикоагулянтов, длительное использование НПВС, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и общее неудовлетворительное состояние здоровья. Наиболее часто нежелательные реакции со стороны ЖКТ с летальным исходом отмечались у пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, поэтому необходимо соблюдать особую осторожность при использовании Медролгина у таких пациентов.

Потенциальный риск возникновения нежелательных реакций со стороны ЖКТ может быть сведен к минимуму при использовании препарата в минимальной эффективной дозе в течение кратчайшего периода времени. При применении НПВС пациенты и врачи должны быть внимательными в отношении признаков и симптомов, указывающих на развитие язвы и желудочно-кишечного кровотечения; при подозрении на возникновение тяжелых нежелательных реакций со стороны ЖКТ следует незамедлительно проводить соответствующее обследование и, при необходимости, лечение. Следует прекратить использование кеторолака трометамина до тех пор, пока тяжелые нежелательные реакции со стороны ЖКТ не будут исключены. У пациентов с высоким риском следует рассматривать альтернативные методы лечения, которые исключают применение НПВС.

НПВС следует с осторожностью использовать у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку их применение может вызывать обострение вышеуказанных заболеваний.

НПВС, включая кеторолак, могут быть связаны с повышенным риском несостоятельности желудочно-кишечного анастомоза. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и осторожность при применении кеторолака после операции на желудочно-кишечном тракте.

Кровотечение

Так как простагландины играют важную роль в системе гемостаза, а НПВС влияют на агрегацию тромбоцитов, использовать кеторолака трометамин у пациентов с нарушениями свертываемости крови следует с особой осторожностью, за такими пациентами необходимо обеспечить тщательное наблюдение. У пациентов, принимающих антикоагулянты в терапевтических дозах (например, гепарин или производные дикумарола) совместно с кеторолака трометамином, риск осложнений при кровотечении повышается, поэтому подобные комбинации следует использовать с особой осторожностью. Совместное применение кеторолака трометамина с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз, включая гепарин в профилактических низких дозах (2500-5000 единиц каждые 12 часов), варфарин и декстраны, достаточно не изучено, тем не менее, при использовании подобных комбинаций риск развития кровотечений может повышаться. Поэтому использовать такие комбинации следует с особой осторожностью после тщательной оценки соотношения польза/риск. За пациентами, которые получают терапию лекарственными средствами, влияющими на гемостаз, необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение.

В постмаркетинговом периоде отмечались случаи возникновения послеоперационных гематом и развития других признаков кровотечения из раны, связанных с применением кеторолака трометамина (в/в или в/м введение) в периоперационном периоде. Поэтому не следует использовать Медролгин в периоперационном периоде, кроме того, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата в послеоперационном периоде, когда влияние на гемостаз может быть критическим (см. ниже).

Реакции со стороны почек

При длительном применении НПВС может развиваться почечный папиллярный некроз и другие повреждения почек; нефротоксическое действие также отмечено у пациентов, у которых простагландины в почках играют вспомогательную роль в поддержании почечного кровотока. У таких пациентов при использовании НПВС может дозозависимо снижаться синтез простагландинов и, как следствие, почечный кровоток, что может обуславливать развитие признаков декомпенсации функции почек. При этом наибольший риск характерен для пациентов с сердечной недостаточностью, c нарушениями функции почек и печени, для пациентов, принимающих диуретики и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а также для пациентов пожилого возраста. При прекращении приема НПВС функция почек восстанавливается до уровня, предшествующего лечению.

Кеторолака трометамин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, поэтому у пациентов со сниженным клиренсом креатинина клиренс лекарственного средства будет снижаться (см. раздел 5.2). У пациентов с нарушениями функции почек Медролгин следует использовать с осторожностью (см. раздел 4.2), при этом пациенты должны находиться под строгим медицинским наблюдением. При применении кеторолака трометамина отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, интерстициального нефрита и нефротического синдрома.

Нарушения функции почек

Применение Медролгина противопоказано у пациентов, у которых концентрации креатинина в сыворотке крови указывают на тяжелые нарушения функции почек (см. раздел 4.3). Медролгин следует с осторожностью использовать у пациентов с нарушениями функции почек или с заболеваниями почек в анамнезе, поскольку он в значительной степени ингибирует синтез простагландинов. У пациентов с нарушениями функции почек риск развития острой почечной недостаточности или декомпенсации функции почек повышается, поэтому у таких пациентов перед применением Медролгина следует оценить соотношение польза/риск. 

Анафилактоидные реакции

Как и при применении других НПВС, при использовании кеторолака трометамина у пациентов, которые ранее не принимали лекарственное средство или у которых в анамнезе не отмечалась гиперчувствительность к нему, могут развиваться анафилактоидные реакции. Медролгин не следует использовать у пациентов с аспириновой триадой. Этот симптомокомплекс обычно отмечается у пациентов с бронхиальной астмой, у которых возникает ринит с носовыми полипами или без них или развивается тяжелый потенциально летальный бронхоспазм после использования АСК или других НПВС (см. ниже и раздел 4.3). При возникновении анафилактоидных реакций, таких как анафилаксия, может развиваться летальный исход. В экстренных случаях, когда возникают анафилактоидные реакции, необходимо проводить неотложное лечение.

Сердечно-сосудистые эффекты

Сердечно-сосудистые тромботические осложнения

Результаты клинических исследований продолжительностью до 3 лет свидетельствуют, что при использовании некоторых селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 типа (ЦОГ-2) и неселективных НПВС риск развития тяжелых сердечно-сосудистых тромботических осложнений, иногда с летальным исходом, включая инфаркт миокарда и инсульт, повышается. На основании имеющихся данных неясно, одинаков ли риск сердечно-сосудистых тромботических осложнений для всех НПВС. Показатели, которые характеризуют относительное увеличение частоты тяжелых сердечно-сосудистых тромботических осложнений при применении НПВС выше исходного уровня, схожи между собой как у пациентов с диагностированными заболеваниями сердечно-сосудистой системы или с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, так и без них. Однако у пациентов с диагностированными заболеваниями сердечно-сосудистой системы или с факторами риска их развития отмечались более высокие абсолютные значения частоты возникновения тяжелых сердечно-сосудистых тромботических осложнений, поскольку у таких пациентов исходные значения показателей были выше. Данные некоторых обсервационных исследований свидетельствуют, что риск развития тяжелых сердечно-сосудистых тромботических осложнений повышается уже в первые недели лечения. Обнаружено, что наиболее часто риск сердечно-сосудистых тромботических осложнений увеличивался при использовании НПВС в высоких дозах.

Потенциальный риск возникновения сердечно-сосудистых тромботических осложнений может быть сведен к минимуму при использовании НПВС в минимальных эффективных дозах в течение кратчайшего периода времени. Врачи и пациенты должны быть внимательными в отношении возникновения подобных осложнений на протяжении всего курса лечения даже в отсутствие предшествующих им симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах тяжелых сердечно-сосудистых тромботических осложнений и мерах, которые им необходимо предпринять, если подобные симптомы возникают.

Данные, свидетельствующие о том, что при использовании АСК риск тяжелых сердечно-сосудистых тромботических осложнений, обусловленный применением НПВС, снижается, отсутствуют. При совместном использовании АСК и НПВС, таких как кеторолака трометамин, риск развития тяжелых нежелательных реакций со стороны ЖКТ увеличивается (см. выше).

Состояние после проведения хирургического вмешательства по поводу коронарного шунтирования

В двух больших контролируемых клинических исследованиях было установлено, что при применении НПВС из группы селективных ингибиторов ЦОГ-2 для терапии болевого синдрома в первые 10-14 дней после проведения хирургического вмешательства по поводу коронарного шунтирования частота развития инфаркта миокарда и инсульта у пациентов увеличивалась. Применение НПВС противопоказано при проведении хирургического вмешательства по поводу коронарного шунтирования. 

Пациенты после перенесенного инфаркта миокарда

Данные, полученные в обсервационных исследованиях, свидетельствуют, что у пациентов, получавших НПВС в период после перенесенного инфаркта миокарда, риск развития повторного инфаркта миокарда и смертельного исхода, связанного как с сердечно-сосудистыми, так и со всеми другими причинами, увеличивался, начиная с первой недели терапии. При этом частота развития смертельного исхода в первый год после перенесенного инфаркта миокарда составляла 20 на 100 человеко-лет у пациентов, получавших НПВС, и 12 на 100 человеко-лет у пациентов, которые НПВС не получали. Несмотря на то, что абсолютный уровень смертности у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда по прошествии первого года снижался, относительный риск смертельного исхода у пациентов, принимавших НПВС, оставался повышенным в течение как минимум последующих 4 лет наблюдения.

Медролгин не следует использовать у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск возникновения повторных сердечно-сосудистых тромботических осложнений. Необходимо обеспечить мониторинг пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, которые получают терапию Медролгином, на предмет наличия признаков ишемии миокарда.

Артериальная гипертензия

При использовании НПВС, включая кеторолака трометамин, может отмечаться впервые возникшая артериальная гипертензия или усугубляться тяжесть уже существующей артериальной гипертензии, в обоих случаях частота развития сердечно-сосудистых осложнений повышается. При применении НПВС у пациентов может изменяться ответ на терапию тиазидными или петлевыми диуретиками. Как и другие НПВС, кеторолака трометамин, следует с осторожностью использовать у пациентов с артериальной гипертензией. Как в начале лечения НПВС, так и на всем его протяжении у пациентов необходимо тщательно контролировать артериальное давление.

Сердечная недостаточность и отеки

Согласно результатам мета-анализа данных рандомизированных контролируемых исследований у пациентов, которые получали терапию селективными ингибиторами ЦОГ-2 или неселективными НПВС, число госпитализаций, связанных с развитием сердечной недостаточности, увеличивалось приблизительно в два раза по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях установлено, что у пациентов с сердечной недостаточностью при применении НПВС риск госпитализации, связанной с усугублением сердечной недостаточности, а также риск развития инфаркта миокарда и смертельного исхода увеличивался.

При использовании НПВС у некоторых пациентов отмечалась задержка жидкости в организме и отеки. При применении кеторолака трометамина эффективность некоторых лекарственных средств, влияющих на сердечно-сосудистую систему, которые используются для терапии вышеуказанных состояний, может снижаться (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА)) (см. раздел 4.5).

Медролгин не следует использовать у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск усугубления сердечной недостаточности. Необходимо обеспечить мониторинг пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, которые получают терапию Медролгином, на предмет наличия признаков усугубления сердечной недостаточности.

Кожные реакции

При использовании НПВС, включая кеторолака трометамин, могут развиваться тяжелые кожные нежелательные реакции, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в том числе с летальным исходом. Подобные тяжелые нежелательные реакции могут возникать без предшествующих симптомов. Пациенты должны быть информированы о признаках и симптомах тяжелых кожных нежелательных реакций. Использование Медролгина следует прекратить при первом появлении кожной сыпи, признаков поражения слизистых оболочек или других симптомов, связанных с реакциями гиперчувствительности.

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)

Сообщалось о возникновении лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) у пациентов, получавших терапию НПВС, в том числе кеторолака трометамином в форме таблеток, в некоторых случаях с развитием угрожающих для жизни пациента осложнений или летального исхода. DRESS, как правило, однако не всегда, проявляется повышением температуры тела, сыпью, лимфоаденопатией и/или отеком лица. Другие клинические проявления могут включать гепатит, нефрит, нарушения со стороны системы крови, миокардит или миозит. В некоторых случаях симптомы DRESS могут напоминать симптомы острой вирусной инфекции. Часто отмечается эозинофилия. Поскольку симптомы DRESS вариабельны, могут отмечаться нарушения со стороны других (не упомянутых выше) органов и систем. Следует принимать во внимание, что ранние признаки гиперчувствительности, такие как повышение температуры тела или лимфаденопатия, могут отмечаться, даже при отсутствии сыпи. При возникновении таких признаков или симптомов необходимо прекратить прием Медролгина и незамедлительно оценить клинический статус пациента.

Токсическое воздействие на плод

Преждевременное закрытие артериального протока у плода

Не следует использовать НПВС, включая кеторолака трометамин в форме таблеток, у беременных женщин в сроке около 30 недель беременности и более. Применение НПВС, включая кеторолака трометамин в форме таблеток, в этом сроке беременности связано с увеличением риска преждевременного закрытия артериального протока у плода.

Олигогидрамнион/нарушения функции почек в неонатальном периоде

Использование НПВС, включая кеторолака трометамин в форме таблеток, у беременных женщин в сроке около 20 недель беременности и более может быть связано с нарушениями функции почек у плода, приводящими к развитию олигогидрамниона, и в некоторых случаях, с нарушениями функции почек у новорожденных детей. Вышеуказанные изменения отмечаются в среднем через несколько дней или недель после начала терапии, однако имеются сообщения, что в редких случаях олигогидрамнион может развиваться уже через 48 часов после начала лечения НПВС. Олигогидрамнион как правило, но не всегда, имеет обратимый характер при прекращении лечения. Осложнения длительно существующего олигогидрамниона могут включать, в том числе, контрактуры конечностей и задержку развития легких. В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях нарушения функции почек у новорожденных детей, необходимости проведения инвазивных процедур, таких как переливание крови или диализ.

При необходимости применения НПВС у беременных женщин в период между 20 и 30 неделями беременности, кеторолака трометамин в форме таблеток следует использовать в минимальной эффективной дозе в течение максимально короткого периода времени. Следует проводить ультразвуковое исследование амниотической жидкости, если лечение кеторолака трометамином продолжается более 48 часов. При возникновении олигогидрамниона необходимо прекратить прием Медролгина и вести беременность в соответствии с клиническими рекомендациями (см. раздел 4.6).

Меры предосторожности

Общие рекомендации

Использование кеторолака трометамина не заменяет терапию ГКС и не эффективно в качестве терапии надпочечниковой недостаточности. Резкое прекращение применения ГКС может привести к обострению заболевания. В случае принятия решения о прекращении у пациентов длительной терапии ГКС дозы ГКС необходимо снижать постепенно.

Кеторолака трометамин уменьшает признаки воспаления, что может затруднять диагностику осложнений неинфекционных заболеваний, которые сопровождаются болевым синдромом.

Реакции со стороны печени

У пациентов с нарушениями функции печени или заболеваниями печени в анамнезе при использовании кеторолака трометамина следует соблюдать осторожность. У 15% пациентов, которые принимают НПВС, включая кеторолака трометамин, может отмечаться повышение уровней одного или нескольких печеночных ферментов в плазме крови до пограничных значений. Подобные нарушения со стороны функциональных показателей печени могут иметь временный или постоянный характер, а также могут прогрессировать в случае продолжения терапии. В контролируемых клинических испытаниях менее чем у 1% пациентов отмечалось значимое повышение (превышение нормальных значений более чем в 3 раза) уровней аланинаминотрасферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме крови. В редких случаях отмечались тяжелые реакции со стороны печени, иногда с летальным исходом, включая желтуху, фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Если при применении Медролгина у пациентов развиваются признаки и/или симптомы, свидетельствующие о нарушениях функции печени, или отмечаются нарушения со стороны функциональных показателей печени, необходимо оценить риск возникновения более тяжелых нежелательных реакций со стороны печени. В случае развития клинических признаков или симптомов, указывающих на нарушения функции печени, или возникновения других системных проявлений (например, эозинофилия, сыпь и др.) использование Медролгина следует прекратить.

Гематологические эффекты

У пациентов, которые получают лечение НПВС, включая кеторолака трометамин, иногда развивается анемия, что может являться следствием задержки жидкости в организме, скрытой или значительной кровопотери при желудочно-кишечном кровотечении или влияния НПВС (недостаточно изученного) на эритропоэз. У пациентов, получающих в течение длительного периода времени терапию НПВС, включая кеторолака трометамин, при возникновении признаков или симптомов анемии необходимо оценить концентрацию гемоглобина в крови или гематокрит. НПВС ингибируют агрегацию тромбоцитов, у некоторых пациентов при их применении увеличивалось время кровотечения. В отличие от АСК, влияние других НПВС на функцию тромбоцитов меньшее в количественном отношении, более короткое и обратимое. При использовании Медролгина необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, у которых влияние на функцию тромбоцитов может иметь негативные последствия, например за пациентами с нарушениями свертываемости крови или получающими терапию антикоагулянтами.

Ранее диагностированная бронхиальная астма

Пациенты с бронхиальной астмой также могут иметь аспирин-индуцированную бронхиальную астму. При применении АСК у пациентов с аспирин-индуцированной бронхиальной астмой развивался тяжелый бронхоспазм, иногда с летальным исходом. У таких пациентов отмечались также перекрестные реакции гиперчувствительности, включая бронхоспазм, между АСК и другими НПВС. Поэтому Медролгин не следует использовать у пациентов с аспирин-индуцированной бронхиальной астмой; у пациентов с уже имеющейся бронхиальной астмой препарат необходимо применять с осторожностью.

Лабораторные исследования

Так как при использовании НПВС тяжелое желудочно-кишечное кровотечение и язва могут развиваться в отсутствие предшествующих симптомов, необходимо проводить мониторинг пациентов, которые получают терапию Медролгином, на предмет наличия признаков или симптомов желудочно-кишечного кровотечения. У пациентов, получающих в течение длительного периода времени лечение НПВС, следует периодически контролировать общий и биохимический анализы крови. В случае развития клинических признаков или симптомов, указывающих на нарушения функции печени или почек, возникновения системных проявлений (например, эозинофилия, сыпь и др.) или если нарушения со стороны функциональных показателей печени имеют постоянный характер или прогрессируют, использование Медролгина следует прекратить.

Дети

Безопасность и эффективность применения кеторолака трометамина в таблетированной форме у детей в возрасте до 17 лет не установлены, поэтому Медролгин не следует использовать в данной возрастной группе.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста кеторолака трометамин может выводиться из организма более медленно (см. раздел 5.2), также у них при использовании НПВС более часто развиваются дозозависимые нежелательные реакции (см. раздел 4.4). Использовать Медролгин у пациентов пожилого возраста следует с особой осторожностью, при этом необходимо уменьшить дозировку препарата и обеспечить тщательное медицинское наблюдение за такими пациентами.

Информация для пациентов

Кеторолака трометамин является сильнодействующим НПВС, при применении которого могут развиваться тяжелые нежелательные реакции, такие как желудочно-кишечное кровотечение или почечная недостаточность; в результате их возникновения может понадобиться госпитализация пациентов, возможен летальный исход.

При назначении Медролгина врачи должны проинформировать пациентов или лиц, которые обеспечивают за ними уход, о потенциальных рисках, связанных с терапией кеторолака трометамином (см. разделы 4.4 и 4.8). В случае развития нежелательных реакций, связанных с лечением Медролгином, пациентам необходимо обратиться за медицинской помощью; им не следует передавать препарат другим членам семьи или выбрасывать неиспользованное лекарственное средство.

Общая продолжительность терапии кеторолака трометамином (в/в или в/м введение и прием таблеток внутрь) у взрослых пациентов не должна превышать 5 дней. Медролгин не следует использовать у детей.

Пациенты, как до начала, так и периодически в течение всего периода терапии НПВС, должны быть информированы о нижеследующем (также им необходимо прочитать информацию, содержащуюся в руководстве по применению НПВС, которое выдается с рецептом):

- Пациенты должны быть внимательными в отношении симптомов, указывающих на развитие сердечно-сосудистых тромботических осложнений, включая боль в груди, одышку, слабость или нарушения речи, и немедленно сообщать о любом из этих симптомов своему врачу (см. выше).

- При применении кеторолака трометамина, как и при использовании других НПВС, может отмечаться дискомфорт в ЖКТ и редко тяжелые нежелательные реакции со стороны ЖКТ, такие как язва и кровотечение, в результате чего может понадобиться госпитализация, возможен летальный исход. Несмотря на то, что при использовании НПВС тяжелое желудочно-кишечное кровотечение и язва могут возникать в отсутствие предшествующих симптомов, пациенты должны быть внимательны в отношении признаков и симптомов, указывающих на развитие язвы и кровотечения. При обнаружении любых индикаторных признаков или симптомов, включая боль в эпигастральной области, диспепсию, мелену и кровавую рвоту, пациентам необходимо обращаться за медицинской помощью. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости последующего наблюдения (см. выше).

- Пациентам необходимо прекратить использование Медролгина и немедленно обратиться к врачу при появлении кожной сыпи любого типа или повышении температуры тела (см. раздел 4.4).

- Пациенты должны быть внимательными в отношении симптомов, указывающих на развитие застойной сердечной недостаточности, включая одышку, необъяснимое увеличение массы тела, отеки, и сообщать о любом из этих симптомов своему врачу (см. выше).

- Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах, указывающих на повреждение печени (например, тошнота, усталость, апатия, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). Пациентам необходимо прекратить использование Медролгина и немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении подобных симптомов (см. выше).

- Пациенты должны быть проинформированы о признаках анафилактоидных реакций (например, затруднение дыхания, отек лица или гортани). При появлении подобных симптомов пациентам необходимо немедленно обратиться за экстренной медицинской помощью.

- Не следует использовать НПВС, включая кеторолака трометамин в форме таблеток, у беременных женщин в сроке 30 недель беременности и более в связи с риском преждевременного закрытия артериального протока у плода. При необходимости применения Медролгина у беременных женщин в период между 20 и 30 неделями беременности следует проводить мониторинг на предмет развития олигогидрамниона, если лечение продолжается более 48 часов (см. выше).

Вспомогательные вещества

Медролгин содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, которые характеризуются непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Медролгин содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, т.е. практически «не содержит натрия».

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Кеторолак имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови человека (в среднем 99,2%). Результаты исследований на животных и у человека свидетельствуют, что кеторолака трометамин не индуцирует и не ингибирует ферменты печени, которые участвуют в метаболизме собственно лекарственного средства или других препаратов.

Варфарин, дигоксин, салициловая кислота и гепарин

Кеторолака трометамин в концентрациях 5-10 мкг/мл in vitro лишь незначительно снижает степень связывания варфарина с белками плазмы крови (с 99,5% до 99,3%). Кеторолака трометамин не влияет на степень связывания дигоксина с белками плазмы крови. В исследованиях invitro обнаружено, что в терапевтических концентрациях (300 мкг/мл) салициловая кислота снижает степень связывания кеторолака трометамина с белками плазмы крови с 99,2% до 97,5%; в подобной ситуации концентрация несвязанного лекарственного средства в плазме крови может потенциально увеличиваться в два раза. В терапевтических концентрациях дигоксин, варфарин, ибупрофен, напроксен, пироксикам, ацетаминофен, фенитоин и толбутамид не влияли на степень связывания кеторолака трометамина с белками плазмы крови.

В исследовании с участием 12 взрослых добровольцев, которые одновременно принимали кеторолака трометамин и варфарин (25 мг однократно) значимых изменений фармакокинетики или фармакодинамики последнего не обнаружено. В другом исследовании с участием 11 здоровых добровольцев, которым кеторолака трометамин вводили в/в или в/м совместно с гепарином (дважды по 5000 единиц), среднее значение времени кровотечения составило 6,4 минуты (от 3,2 до 11,4 минуты), при это для гепарина оно составило 6 минут (от 3,4 до 7,5 минут) и для плацебо - 5,1 минута (от 3,5 до 8,5 минут). Несмотря на то, что эти данные свидетельствуют об отсутствии значимых взаимодействий между кеторолака трометамином и варфарином или гепарином, использовать Медролгин у пациентов, получающих терапию антикоагулянтами, необходимо с особой осторожностью, следует также обеспечить тщательное наблюдение за такими пациентами (см. выше).

Эффекты варфарина и НПВС в отношении развития желудочно-кишечного кровотечения в целом являются синергическими, поэтому пациенты, которые получают подобные комбинации, имеют больший риск возникновения тяжелого желудочно-кишечного кровотечения, чем те, которые получают либо варфарин, либо НПВС в отдельности.

АСК

При одновременном применении с АСК степень связывания кеторолака трометамина с белками плазмы крови снижается, при этом клиренс свободного кеторолака трометамина не изменяется. Клиническая значимость данного взаимодействия неизвестна; тем не менее, как и в случае с другими НПВС, использовать кеторолака трометамин совместно с АСК, как правило, не рекомендуется в связи с увеличением потенциального риска возникновения нежелательных реакций.

Диуретики

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговом периоде обнаружено, что у некоторых пациентов натрийуретический эффект фуросемида и тиазидных диуретиков может снижаться при их совместном использовании с кеторолака трометамином, что связано с ингибированием синтеза простагландинов в почках. При комбинированном применении диуретиков с НПВС следует проводить тщательный мониторинг пациентов на предмет наличия признаков почечной недостаточности (см. раздел 4.4), а также необходимо оценивать эффективность терапии диуретиками.

Пробенецид

При одновременном применении с пробенецидом клиренс и объем распределения кеторолака снижались, при этом его концентрация в плазме крови значительно повышалась (значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) повышались примерно в 3 раза - с 5,4 до 17,8 мкг/ч/мл), также примерно в 2 раза увеличивался и конечный период полувыведения - с 6,6 до 15,1 часа. Использование Медролгина в комбинации с пробенецидом противопоказано.

Препараты, содержащие литий

При совместном применении НПВС с препаратами, содержащими литий, концентрации последнего в плазме крови повышались, а почечный клиренс снижался - средняя минимальная концентрация лития в плазме крови повышалась на 15%, почечный клиренс снижался приблизительно на 20%. Вышеуказанные изменения обусловлены ингибированием синтеза простагландинов в почках при использовании НПВС. Поэтому при одновременном применении НПВС с препаратами, содержащими литий, следует проводить тщательный мониторинг пациентов на предмет наличия признаков токсического действия лития.

Метотрексат

Установлено, что НПВС конкурентно снижают накопление метотрексата в почках у кроликов, в связи с этим при комбинированном применении НПВС с метотрексатом токсическое действие последнего может усиливаться. Использовать НПВС совместно с метотрексатом следует с осторожностью.

Ингибиторы АПФ/БРА

При одновременном применении Медролгина с ингибиторами АПФ и/или БРА риск возникновения нарушений функции почек, особенно у пациентов с обезвоживанием, может повышаться.

Имеются сообщения о том, что при совместном использовании с НПВС гипотензивное действие ингибиторов АПФ и/или БРА может снижаться. Данное обстоятельство следует учитывать при комбинированном применении НПВС с ингибиторами АПФ и/или БРА.

Противоэпилептические средства

Отмечены единичные случаи, когда при одновременном применении кеторолака трометамина с противоэпилептическими средствами (фенитоин, карбамазепин) развивались судороги.

Психотропные средства

У пациентов, которые получали терапию кеторолака трометамином одновременно с психотропными средствами (флуоксетин, тиотиксен, алпразолам), отмечались случаи возникновения галлюцинаций.

Пентоксифиллин

При комбинированном применении кеторолака трометамина и пентоксифиллина отмечается повышенная склонность к кровотечениям.

Недеполяризирующие миорелаксанты

В постмаркетинговом периоде имеются сообщения о возможном взаимодействии кеторолака трометамина (в/в или в/м введение) и недеполяризирующих миорелаксантов, которое опосредовало остановку дыхания. Исследования по изучению комбинированного применения кеторолака трометамина и миорелаксантов формально не проводились.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

При совместном применении НПВС с СИОЗС риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения повышается, поэтому при использовании подобных комбинаций следует соблюдать осторожность.

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Профиль рисков

Использование НПВС, включая кеторолака трометамин в форме таблеток, у беременных женщин может быть связано с преждевременным закрытием артериального протока у плода и с нарушениями функции почек у плода, приводящими к развитию олигогидрамниона, и в некоторых случаях, с нарушениями функции почек у новорожденных детей. В связи с вышеуказанными рисками при применении у беременных женщин в период между 20 и 30 неделями беременности Медролгин следует использовать в минимальной эффективной дозе в течение максимально короткого периода времени. Не следует использовать Медролгин у беременных женщин в сроке около 30 недель беременности и более (см. раздел 4.4).

Преждевременное закрытие артериального протока у плода

Применение НПВС, включая кеторолака трометамин в форме таблеток, у беременных женщин в сроке около 30 недель беременности и более связано с увеличением риска преждевременного закрытия артериального протока у плода.

Олигогидрамнион/нарушения функции почек в неонатальном периоде

Использование НПВС у беременных женщин в сроке около 20 недель беременности и более связано с нарушениями функции почек у плода, приводящими к развитию олигогидрамниона, и в некоторых случаях, с нарушениями функции почек у новорожденных детей.

Данные обсервационных исследований в отношении других потенциальных рисков токсического воздействия на эмбрион/плод при применении НПВС у женщин в первом или втором триместрах беременности являются неоднозначными.

На основании данных, полученных на животных, было установлено, что простагландины играют значимую роль в проницаемости сосудов эндометрия, процессах имплантации бластоцисты и децидуализации. В исследованиях на животных применение ингибиторов синтеза простагландинов, таких как кеторолака трометамин, было связано с увеличением гибели потомства в пред- и постимплантационном периоде. Также было установлено, что простагландины играют важную значимую роль в развитии почек у плода. В опубликованных исследованиях на животных имеются сведения, что ингибиторы синтеза простагландинов нарушают процесс развития почек при использовании в терапевтических дозах.

Расчетный фоновый популяционный риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития и самопроизвольного аборта неизвестен. В течение периода беременности существует фоновый риск возникновения врожденных пороков развития и самопроизвольного аборта или других нежелательных исходов. В общей популяции в Соединенных Штатах Америки расчетный фоновый риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития и самопроизвольного аборта в клинически подтвержденных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Клинические рекомендации

Преждевременное закрытие артериального протока у плода

Не следует использовать Медролгин у беременных женщин в сроке около 30 недель беременности и более, поскольку применение НПВС, включая применение кеторолака трометамина в форме таблеток, может быть связано с преждевременным закрытием артериального протока у плода (см. раздел 4.4).

Олигогидрамнион/нарушения функции почек в неонатальном периоде

При необходимости применения у беременных женщин в сроке около 20 недель беременности и более НПВС следует использовать в минимальной эффективной дозе в течение максимально короткого периода времени. Следует проводить ультразвуковое исследование амниотической жидкости, если лечение Медролгином продолжается более 48 часов. При возникновении олигогидрамниона необходимо прекратить прием Медролгина и вести беременность в соответствии с клиническими рекомендациями (см. раздел 4.4).

Клинические данные

Надлежащие хорошо контролируемые исследования по изучению применения кеторолака трометамина у беременных женщин не проводились. Использовать Медролгин у женщин в период беременности следует только в случае, когда польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Согласно данным опубликованных исследований применение НПВС у беременных женщин в сроке около 30 недель беременности и более может быть связано с преждевременным закрытием артериального протока у плода.

Олигогидрамнион/нарушения функции почек в неонатальном периоде

Согласно данным опубликованных исследований применение НПВС у беременных женщин в сроке около 20 недель беременности и более связано с нарушениями функции почек у плода, приводящими к развитию олигогидрамниона, и в некоторых случаях, с нарушениями функции почек у новорожденных детей. Вышеуказанные изменения отмечаются в среднем через несколько дней или недель после начала терапии, однако имеются сообщения, что в редких случаях олигогидрамнион может развиваться уже через 48 часов после начала лечения НПВС. Олигогидрамнион как правило, но не всегда, имеет обратимый характер при прекращении лечения. Имеется сообщения о случаях применения НПВС у женщин в период беременности с развитием нарушений функции почек у новорожденных детей без развития олигогидрамниона, в некоторых случаях вышеуказанные изменения имели необратимый характер. Сообщалось о случаях нарушения функции почек у новорожденных детей, при которых возникала необходимость проведения инвазивных процедур, таких как переливание крови или диализ.

Методологические ограничения постмаркетинговых исследований и сообщений, полученных в постмаркетинговом периоде, включают отсутствие контрольной группы, ограниченную информацию о дозе, продолжительности лечения и режиме дозирования препарата и одновременном применении других лекарственных средств. Вышеуказанные ограничения не позволяют провести надлежащую оценку риска нежелательных исходов для плода и новорожденного ребенка при применении НПВС у беременных женщин. Поскольку опубликованные данные о безопасности для новорожденных детей преимущественно получены в популяции недоношенных детей, не представляется возможным интерпретировать некоторые имеющиеся риски для доношенных детей, которые подвергаются воздействию НПВС при применении у женщин в период беременности.

Беременность и роды

Применение Медролгина в период родов противопоказано в связи с его ингибирующим действием на синтез простагландинов, что может негативно влиять на кровообращение плода и снижать сократимость матки, повышая, тем самым, риск маточного кровотечения (см. раздел 4.3).

Лактация

В одном опубликованном исследовании содержались ограниченные данные о том, что у 10 женщин в период кормления грудью на 2-6 день после родов в грудном молоке отмечались низкие концентрации кеторолака, у четырех из них концентрации были ниже порога обнаружения (менее 5 нг/мл). После однократного перорального приема в дозе 10 мг максимальная концентрация кеторолака в грудном молоке составляла 7,3 нг/мл, а максимальное соотношение концентраций лекарственного средства в грудном молоке и в плазме крови составляло 0,037. После применения в течение суток (10 мг каждые 6 часов) максимальная концентрация кеторолака в грудном молоке составляла 7,9 нг/мл, а максимальное соотношение его концентраций в грудном молоке и в плазме крови - 0,025. При условии, что ребенок ежедневно потребляет грудное молоко в количестве 400-1000 мл, а масса тела матери 60 кг, рассчитанная максимальная доза лекарственного средства составила 0,00263 мг/кг/сутки (0,4% от дозы, скорректированной с учетом массы тела, которую получает мать).

Использовать Медролгин у женщин в период кормления грудью следует с осторожностью. Согласно имеющимся данным какие-либо специфические нежелательные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, не отмечались; тем не менее, пациенты должны быть проинформированы о том, что им необходимо сообщать врачу о любых нежелательных реакциях, возникающих у ребенка.

Фертильность

Кеторолака трометамин, как и любой другой ингибитор ЦОГ/синтеза простагландинов, может оказывать негативное влияние на фертильность, поэтому у женщин, которые планируют беременность, использовать Медролгин не рекомендуется. У женщин, которые не могут забеременеть, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

4.8 Нежелательные реакции

Частота возникновения нежелательных реакций повышается с увеличением дозы кеторолака трометамина. При назначении Медролгина врач должен быть внимательным в отношении развития у пациентов таких тяжелых нежелательных реакций, как желудочно-кишечное кровотечение, язва и перфорация, послеоперационное кровотечение, острая почечная недостаточность, анафилактические и анафилактоидные реакции и печеночная недостаточность (см. раздел 4.4). У некоторых пациентов при применении кеторолака трометамина вышеуказанные НПВС-опосредованные нежелательные реакции могут носить жизнеугрожающий характер, особенно если лекарственное средство используется ненадлежащим образом.

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с системно-органными классами по MedDRA.

Данные, полученные в клинических исследованиях

Нежелательные реакции, которые наиболее часто отмечались при использовании кеторолака трометамина или других НПВС (отмечены приблизительно у 1-10% пациентов; * отмечены у более чем 10% пациентов).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: абдоминальная боль*, метеоризм, значительное желудочно-кишечное кровотечение/перфорация, стоматит, запор/диарея, чувство переполнения, изжога, рвота, диспепсия*, желудочно-кишечные язвы (желудка/двенадцатиперстной кишки), тошнота*.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, пурпура.

Со стороны нервной системы: сонливость, головная боль*, головокружение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: шум в ушах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек.

Со стороны сосудов: артериальная гипертензия, отеки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровней печеночных ферментов в плазме крови.

Состороныкожииподкожныхтканей: сыпь, зуд, потливость.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в месте введения.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: увеличение времени кровотечения.

Нежелательные реакции, которые иногда отмечались при использовании кеторолака трометамина или других НПВС (отмечены у менее 1% пациентов).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, отрыжка, эзофагит, гастрит, глоссит, кровавая рвота, мелена, кровотечение из прямой кишки.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции, сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: анорексия, повышенный аппетит.

Нарушения психики: анормальные сновидения, нарушение мышления, тревога, спутанность сознания, депрессия, эйфория, галлюцинации, нарушение способности концентрировать внимание, бессонница, нервозность, сонливость, ступор.

Со стороны нервной системы: экстрапирамидные расстройства, гиперкинезы, парестезия, тремор, нарушение вкуса.

Со стороны органа зрения: нарушения зрения, нарушение четкости зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго, потеря слуха.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: цистит, дизурия, гематурия, учащенное мочеиспускание, интерстициальный нефрит, олигурия/полиурия, протеинурия, почечная недостаточность, нефротический синдром, задержка мочеиспускания.

Со стороны сердца: застойная сердечная недостаточность, пальпитация, тахикардия.

Со стороны сосудов: бледность кожных покровов, обморок.

Со стороны половых органов и молочной железы: бесплодие у женщин.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхиальная астма, кашель, одышка, отек легких, ринит, носовое кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха.

Состороныкожииподкожныхтканей: экхимоз, алопеция, крапивница, фотосенсибилизация.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышение температуры тела, сильно выраженное чувство жажды, астения, недомогание, изменение массы тела.

Данные, полученные в постмаркетинговом периоде

Нежелательные реакции, которые редко отмечались при использовании кеторолака трометамина или других НПВС.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: язвенный стоматит, острый панкреатит, обострение воспалительных заболеваний кишечника (язвенного колита, болезни Крона).

Инфекционные и паразитарные заболевания: асептический менингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфоаденопатия, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактоидные реакции, в том числе с летальным исходом, отек гортани, отек языка (см. раздел 4.4).

Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия, гиперкалиемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: кома, психоз.

Со стороны нервной системы: судороги.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: гемолитико-уремический синдром, боль в спине с или без гематурии и/или азотемии.

Со стороны сердца: аритмия, брадикардия, боль в груди, инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия, приливы, васкулит, послеоперационное кровотечение из раны (редко возникала необходимость в переливании крови (см. раздел 4.4)).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, угнетение дыхания, пневмония.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность.

Состороныкожииподкожныхтканей: эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Лайелла, буллезные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Cостороныскелетно-мышечнойисоединительнойткани: миалгия.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК.

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения РК

http://www.ndda.kz

и/или ТОО «RIN Pharm», Алматы, пр. Сүйінбай 222 Б

Сотовый тел. +7 701 786 33 98

Эл.почта: pvpharma@worldmedicine.kz

4.9 Передозировка

Симптомы и признаки

Симптомы острой передозировки НПВС обычно включают апатию, сонливость, тошноту, рвоту и боль в эпигастральной области; они, как правило, имеют обратимый характер при проведении поддерживающего лечения. Может возникать желудочно-кишечное кровотечение. В редких случаях могут развиваться артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома. При приеме НПВС в терапевтических дозах отмечались случаи развития анафилактоидных реакций; они могут возникать и при передозировке НПВС.

Лечение

В случае передозировки НПВС необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов нет. В течение 4 часов после приема НПВС, если развиваются симптомы передозировки или была принята большая доза (в 5-10 раз превышающая обычную дозу), может быть вызвана рвота, принят активированный уголь (от 60 до 100 г у взрослых и от 1 до 2 г/кг у детей) и/или осмотические слабительные. Форсированный диурез, ощелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут быть неэффективными вследствие высокой степени связывания НПВС с белками плазмы крови.

При однократной передозировке кеторолака трометамина отмечались такие симптомы, как боль в животе, тошнота, рвота и гипервентиляция, развивались пептическая язва и/или эрозивный гастрит и нарушения функции почек, которые исчезали после прекращения использования лекарственного средства.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Противовоспалительные и противоревматические препараты. Противовоспалительные и противоревматические препараты, нестероидные. Уксусной кислоты производные и родственные соединения. Кеторолак.

Код ATХ: M01AB15

Кеторолака трометамин представляет собой нестероидное противовоспалительное средство, которое, как установлено на животных моделях, обладает анальгетическим действием. Механизм действия кеторолака, как и других НПВС, полностью не изучен, он может быть связан с ингибированием простагландин-синтетазы.

Кеторолака трометамин представляет собой рацемическую смесь [-]S- и [+]R-энантиомеров, при этом его биологическая активность связана с [-]S-формой. Лекарственное средство не обладает седативным и анксиолитическим действием.

Максимальный обезболивающий эффект отмечается через 2-3 часа после приема кеторолака трометамина и статистически значимо не изменяется в рекомендованном диапазоне доз. Продолжительность анальгезии является наиболее значимым отличием между высокими и низкими дозами лекарственного средства.

5.2 Фармакокинетические свойства

Кеторолака трометамин является рацемической смесью [-]S- и [+]R-энантиомерных форм; S-форма обладает анальгетической активностью.

Сравнительная характеристика фармакокинетических параметров при в/в, в/м введении и пероральном приеме

Фармакокинетические параметры кеторолака трометамина после в/в и в/м введения и после перорального приема в таблетированной форме представлены в Таблице 1. У взрослых степень биодоступности после перорального приема и в/м введения кеторолака трометамина аналогична таковой при болюсном в/в введении.

Линейная кинетика

У взрослых после однократного приема внутрь, в/м или в/в введения кеторолака трометамина в рекомендованном диапазоне доз клиренс рацемата не изменяется. Это свидетельствует о том, что фармакокинетика кеторолака трометамина у взрослых после однократного или многократного в/м и в/в введения, а также после перорально приема в рекомендованных дозах линейная. При использовании в более высоких рекомендованных дозах в плазме крови отмечается пропорциональное увеличение концентраций как свободного, так и связанного с белками плазмы крови рацемата.

Всасывание

Степень всасывания кеторолака трометамина при приеме внутрь составляет 100% (см. Таблицу 1). При пероральном применении после приема жирной пищи максимальная концентрация лекарственного средства в плазме крови (C_max) снижалась, а время достижения C_max увеличивалось приблизительно на 1 час. При приеме антацидов степень всасывания не изменялась.

Распределение

Кажущийся объем распределения кеторолака трометамина после однократно применения составлял приблизительно 13 литров. Рацемическая смесь кеторолака трометамина имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови (99%). Тем не менее, лекарственное средство занимает лишь 5% от общего числа центров связывания альбумина при достижении концентрации в плазме крови 10 мкг/мл, поэтому значения несвязанной с белками плазмы крови фракции каждого энантиомера не будут изменяться в пределах всего терапевтического диапазона доз. При этом снижение уровня альбумина в сыворотке крови будет сопровождаться повышением концентрации свободного лекарственного средства в плазме крови.

Кеторолака трометамин выделяется с грудным молоком (см. раздел 4.6).

Метаболизм

Кеторолака трометамин в значительной степени метаболизируется в печени. Метаболиты представляют собой гидроксилированные и конъюгированные формы исходного лекарственного средства. Некоторое количество лекарственного средства в неизмененном виде, а также продукты его метаболизма выводятся с мочой.

Таблица 1. Средние значения фармакокинетических параметров кеторолака трометамина (среднее значение ± стандартное отклонение) после перорального приема, в/м и в/в введения лекарственного средства

* Данные получены в фармакокинетических исследованиях с участием 77 здоровых добровольцев, которые принимали лекарственное средство внутрь натощак.

** Данные получены в фармакокинетических исследованиях с участием 54 здоровых добровольцев, которым вводили лекарственное средство в/м.

*** Данные получены в фармакокинетических исследованиях с участием 24 здоровых добровольцев, которым вводили лекарственное средство в/в.

^& Время достижения максимальной концентрации в плазме крови.

^# Максимальная концентрация в плазме крови.

^## Минимальная концентрация в плазме крови.

^### Средняя концентрация в плазме крови.

^@ Объем распределения.

НП - не применимо, так как доза 60 мг рекомендована только для однократного введения.

^ Среднее значение рассчитано на основании данных о концентрации лекарственного средства в плазме крови, а стандартное отклонение рассчитано на основании коэффициента вариации, выраженного в процентах, для значений C_max и T_max.

Выведение

Кеторолак и его метаболиты преимущественно выводятся с мочой - около 92%: приблизительно 40% в форме метаболитов и 60% в неизмененном виде. Около 6% от введенной дозы лекарственного средства выводится через ЖКТ. При однократном применении кеторолака трометамина в дозе 10 мг [-]S-энантиомер выводился из организма примерно в 2 раза быстрее, чем [+]R-энантиомер, клиренс при этом не зависел способа введения лекарственного средства в организм (в исследовании принимало участие 9 субъектов). Данное обстоятельство свидетельствует о том, что соотношение концентраций в плазме крови [-]S- и [+]R-энантиомеров уменьшается с течением времени после каждого введения. У человека в организме не происходит инверсии [+]R-формы в [-]S-форму либо ее степень незначительная. Данные о клиренсе рацемата у нормальных субъектов, лиц пожилого возраста, а также у пациентов с нарушениями функции почек и печени представлены в Таблице 2 (см. ниже).

Период полувыведения для [-]S-энантиомера кеторолака трометамина составлял приблизительно 2,5 часа (стандартное отклонение ± 0,4), а для [+]R-энантиомера - 5 часов (стандартное отклонение ± 1,7). В других исследованиях установлено, что период полувыведения рацемата находился в диапазоне от 5 до 6 часов.

Накопление

При в/в болюсном введении кеторолака трометамина через каждые 6 часов в течение 5 дней у здоровых добровольцев значимых различий между C_max в 1-й и 5-й дни обнаружено не было. При этом средние значения минимальных концентраций лекарственного средства в плазме крови в 1-й и 6-й дни составили 0,29 мкг/мл (стандартное отклонение ± 0,13) и 0,55 мкг/мл (стандартное отклонение ± 0,23) соответственно. Равновесное состояние отмечалось после введения четвертой дозы.

Исследования накопления кеторолака трометамина в особых группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с почечной недостаточностью или с заболеваниями печени) не проводились.

Фармакокинетические параметры в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

На основании данных, полученных при однократном применении кеторолака трометамина, было установлено, что период полувыведения рацемата у здоровых добровольцев пожилого возраста (65-78 лет) повышался с 5 до 7 часов в отличие от такового у более молодых добровольцев (24-35 лет) (см. Таблицу 2). Различия в значениях C_max в этих группах были незначительными (здоровые добровольцы пожилого возраста - 2,52 ± 0,77 мкг/мл, здоровые добровольцы молодого возраста - 2,99 ± 1,03 мкг/мл) (см. раздел 4.4).

Дети

Данные о фармакокинетике кеторолака трометамина у детей ограничены. После однократного болюсного в/в введения лекарственного средства в дозе 0,5 мг/кг у 10 детей в возрасте от 4 до 8 лет период полувыведения составил 5,8 ± 1,6 часа, среднее значение клиренса - 0,042 ± 0,01 л/ч/кг, объем распределения в терминальной фазе - 0,34 ± 0,12 л/кг, объем распределения в равновесном состоянии - 0,26 ± 0,08 л/кг. Значения объема распределения и клиренса кеторолака у детей были выше аналогичных значений у взрослых субъектов (см. Таблицу 1). Данные о фармакокинетике кеторолака трометамина при в/м введении у детей отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью

На основании данных, полученных при однократном применении кеторолака трометамина, было установлено, что его период полувыведения у пациентов с нарушениями функции почек составляет в среднем от 6 до 19 часов и зависит от степени тяжести нарушений. У пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушениями функции почек отмечается лишь незначительная корреляция между клиренсом креатинина и общим клиренсом кеторолака трометамина (r = 0,5).

Таблица 2. Влияние возраста, функционального состояния почек и печени на клиренс и период полувыведения кеторолака трометамина при его однократном в/м введении в дозе 30 мг или однократном приеме внутрь в дозе 10 мг

У пациентов с заболеваниями почек значения AUC_∞ для каждого энантиомера повышались приблизительно на 100% по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. При этом объем распределения [-]S-энантиомера увеличивался в 2 раза, а [+]R-энантиомера - на 1/5. Увеличение объема распределения кеторолака трометамина предполагает повышение значений несвязанной с белками плазмы крови фракции лекарственного средства.

Соотношение значений AUC_∞ энантиомеров кеторолака трометамина у здоровых добровольцев было сравнимо с таковым у пациентов с нарушениями функции почек, что свидетельствует об отсутствии селективности выведения какого-либо из энантиомеров у таких пациентов (см. раздел 4.4).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У 7 пациентов с заболеваниями печени значения периода полувыведения, AUC_∞ и С_max значительно не отличались от таковых у здоровых добровольцев (см. раздел 4.4 и Таблицу 2).

Расовая принадлежность

Различий в фармакокинетике лекарственного средства, связанных с расовой принадлежностью, не обнаружено.

Внутривенное введение

У здоровых взрослых волонтеров (n = 37) после в/в введения кеторолака трометамина в дозе 30 мг общий клиренс составил 0,03 л/ч/кг (0,017-0,051), а конечный период полувыведения - 5,6 часа (4,0-7,9) (см. выше).

5.3 Данные доклинической безопасности

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В исследованиях продолжительностью 18 месяцев на мышах, которым перорально вводили кеторолака трометамин в дозе 2 мг/кг/сутки (соотношение значений AUC при условии, что препарат у человека вводят в/м или в/в в дозе 30 мг четыре раза в сутки, составило 0,9), и продолжительностью 24 месяца на крысах, которым вводили кеторолака трометамин в дозе 5 мг/кг/сутки (соотношение 0,5 при оценке по AUC) онкогенного потенциала у препарата обнаружено не было.

У кеторолака трометамина в тестах Эймса, внепланового репаративного синтеза ДНК и прямых мутаций мутагенного потенциала не обнаружено. В микроядерном тесте у мышей in vivo кеторолака трометамин не вызывал хромосомных повреждений. В концентрациях 1590 мкг/мл и выше препарат увеличивал частоту хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомяка.

В исследованиях на крысах кеторолака трометамин при пероральном введении не оказывал влияния на фертильность у самцов в дозе 9 мг/кг (соотношение 0,9 при оценке по AUC) и у самок в дозе 16 мг/кг (соотношение 1,6 при оценке по AUC).

Репродуктивная токсичность

В исследованиях репродуктивной токсичности при введении в период органогенеза в дозах 3,6 мг/кг/сутки (соотношение 0,37 при оценке по AUC) у кроликов и 10 мг/кг/сутки (соотношение 1,0 при оценке по AUC) у крыс тератогенного потенциала у кеторолака трометамина не обнаружено. Тем не менее, репродуктивные исследования у животных не всегда являются прогностическими в отношении ответа у человека.

В исследованиях у крыс, которым кеторолака трометамин вводили перорально в дозах 1,5 мг/кг (соотношение 0,14 при оценке по AUC) в период гестации (после 17-го дня), установлено, что препарат вызывал дистоцию и увеличивал показатель смертности у потомства.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Лактоза безводная

Кроскармеллоза натрия

Целлюлоза микрокристаллическая

Магния стеарат

Состав оболочки:

Опадри^® Y-1-7000 белый (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол)

6.2. Несовместимость.

Не применимо.

6.3Срок годности

3 года

Не применять по истечении срока годности.

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

6.5 Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой.

По 1, 2 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную коробку.

6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

6.7 Условия отпуска из аптек

По рецепту