Флуконазол-Santo 150мг тб №1

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Флуконазол Santo, 150 мг, капсулы

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

2.1. Общее описание

Флуконазол

2.2. Качественный и количественный состав

Одна капсула содержит

активное вещество – флуконазол 150,0 мг,

вспомогательные вещества: 146,15 мг лактозы моногидрат, 0,35 мг натрия лаурилсульфат.

Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Капсулы.

Твердые желатиновые капсулы размером № 1 с корпусом и крышечкой белого цвета. Содержимое капсул – порошок белого цвета.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Препарат Флуконазол Santo показан при следующих грибковых инфекциях (см. раздел 5.1).

Препарат Флуконазол Santo показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

• криптококковый менингит (см. раздел 4.4);
• кокцидиоидомикоз (см. раздел 4.4);
• инвазивный кандидоз;
• кандидоз слизистых оболочек, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно‑слизистый кандидоз;
• хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с применением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;
• вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий (когда местная терапия не применима);
• кандидозный баланит (когда местная терапия не применима);
• дерматомикозы, в том числе дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дерматофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозных инфекций (когда показано системное лечение);
• дерматофитии ногтей (онихомикоза) (когда лечение другими препаратами неприемлемо).

Препарат Флуконазол Santo показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

• рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов;
• рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ‑инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
• для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);
• профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (например, у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающие химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (см. раздел 5.1)).

Терапия может быть начата до получения результатов культурального исследования и других лабораторных исследований, однако после получения этих результатов противогрибковое лечение следует соответствующим образом скорректировать.

Следует учитывать официальные инструкции по надлежащему использованию противогрибковых средств.

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Подбор дозы осуществляется в зависимости от типа и степени тяжести грибковой инфекции. Лечение тех видов инфекций, которые требуют применения многократных доз, следует продолжать до тех пор, пока клинические показатели или лабораторные тесты не будут свидетельствовать о том, что активная грибковая инфекция купирована. Недостаточный курс лечения может привести к рецидиву активной инфекции.

Применение у взрослых

Криптококкоз:

1. Лечение криптококкового менингита: насыщающая доза составляет 400мг в первый день, последующая доза 200 – 400 мг один раз в сутки от 6 до 8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
2. Поддерживающая терапия для предотвращения рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов: 200 мг один раз в сутки в течение периода времени, установленного лечащим врачом.

Кокцидиоидомикоз: 200 – 400 мг один раз в сутки в течение 11 – 24 месяцев или длительнее, в зависимости от состояния пациента. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки.

Инвазивный кандидоз: насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг один раз в сутки. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии – 2 недели после получения первого отрицательного результата на присутствие кандидемии в крови пациента и полного исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Лечение кандидоза слизистых оболочек:

1. Орофарингеальный кандидоз: насыщающая доза составляет 200– 400 мг в первый день, последующая доза 100 – 200 мг один раз в сутки в течение 7 – 21 дней (до достижения ремиссии орофарингеального кандидоза). У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
2. Кандидоз пищевода: насыщающая доза составляет 200– 400 мг в первый день, последующая доза 100 – 200 мг один раз в сутки в течение 14 – 30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
3. Кандидурия: 200–400 мг один раз в сутки в течение 7 – 21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
4. Хронический атрофический кандидоз: 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней.
5. Хронический кожно-слизистый кандидоз: 50–100 мг один раз в сутки до 28 дней. В зависимости от степени тяжести инфекции или сопутствующего нарушения иммунной функции и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.

Профилактика рецидивов кандидоза слизистой оболочки у ВИЧ - инфицированных пациентов с высоким риском рецидива

1. Орофарингеальный кандидоз: 100 – 200 мг один раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение периода времени, установленного лечащим врачом у пациентов с хронической иммуносупрессией.
2. Кандидоз пищевода: 100– 200 мг один раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение периода времени, установленного лечащим врачом у пациентов с хронической иммуносупрессией.

Генитальный кандидоз

1. Острый вагинальный кандидоз: 150 мг однократно.
2. Кандидозный баланит: 150 мг однократно.
3. Лечение и профилактика рецидивов вагинального кандидоза (4 или больше эпизодов в год): 150 мг через каждые три дня – суммарно 3 дозы (в 1-ый, 4-ый и 7-ой день), затем поддерживающая доза 150 мг один раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикоз

1. Дерматофития стоп, дерматофития туловища, дерматофития паха, кандидозы: 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день 2– 4 недели, но для лечения дерматофитии стоп может потребоваться терапия продолжительностью до 6 недель.
2. Разноцветный лишай: 300– 400 мг один раз в неделю продолжительностью 1 – 3 недели или 50 мг один раз в день 2 – 4 недели.
3. Дерматофития ногтей (онихомикоз): 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока инфицированный ноготь не будет заменен (не вырастет неинфицированный ноготь). Для восстановления ногтей на руках и ногах обычно требуется от 3 до 6 месяцев и от 6 до 12 месяцев, соответственно. Тем не менее, скорость роста может значительно отличаться у разных лиц и в зависимости от возраста. В некоторых случаях после успешного завершения лечения продолжительной хронической инфекции ногти остаются деформированными.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией: 200 – 400 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого возникновения нейтропении и продолжать в течение 7 дней после того, как число нейтрофилов превысит 1000 клеток на мм³.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Дозировку следует скорректировать, исходя из состояния функции почек (см. подраздел «Пациенты с нарушением функции почек»).

Пациенты с нарушением функции почек

Флуконазол выводится преимущественно с мочой в виде неизмененного действующего вещества. При однократном приеме изменения дозы не требуется. Пациентам с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует ввести начальную дозу от 50 мг до 400 мг (на основании рекомендуемой суточной дозы согласно показанию), после чего суточную дозу (в зависимости от показания), принимаемую после начальной нагрузочной дозы, устанавливают согласно следующей таблице:

Пациенты на гемодиализе должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого гемодиализа; в дни, когда нет диализа, пациенты должны получать уменьшенную дозу в соответствии с их клиренсом креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные о применении флуконазола у пациентов с нарушением функции печени ограничены, поэтому у таких пациентов данный препарат следует применять с осторожностью (см. разделы 4.4 и 4.8).

Дети старше 6 лет и подростки

У детей старше 6 лет и подростков не следует превышать максимальную суточную дозу, составляющую 400 мг.

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Флуконазол применяют один раз в сутки.

Режим дозирования у детей с нарушением функции почек – см. раздел «Пациенты с нарушением функции почек». Фармакокинетика флуконазола у детей и подростков с нарушением функции почек не изучалась.

Дети (в возрасте от 6 до 11 лет)

Подростки (в возрасте от 12 до 17 лет)

Следует подобрать наиболее подходящий режим дозирования с учетом массы тела и зрелости пациента. Согласно клиническим данным, клиренс флуконазола у детей выше, чем у взрослых. Для получения эффекта, сопоставимого с применением у взрослого пациента 100 мг, 200 мг и 400 мг препарата, доза должна составлять 3, 6 и 12 мг/кг массы тела соответственно.

Профиль безопасности и эффективность флуконазола при лечении генитального кандидоза у детей и подростков не изучались. Доступные в настоящее время данные о безопасности препарата у детей и подростков при применении по другим показаниям приведены в разделе 4.8. При необходимости лечения генитального кандидоза у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) следует применять режим дозирования для взрослых.

Способ применения

Флуконазол Santo принимается перорально. Капсулы необходимо проглатывать целиком и независимо от приема пищи.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку в соответствии с возрастом, массой тела и дозой. Препарат в форме капсул не предназначен для применения у детей в возрасте младше 6 лет.

4.3. Противопоказания

• гиперчувствительность к действующему веществу, к родственным азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• одновременный прием терфенадина во время многократного применения препарата Флуконазол Santo в дозе 400 мг в сутки или выше, согласно результатам исследования межлекарственного взаимодействия при многократном применении препарата
• одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством цитохрома P-450 CYP3A4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин (см. разделы 4.4 и 4.5)
• пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, так как капсулы препарата Флуконазол Santo содержат лактозу
• детский возраст до 6 лет согласно рекомендациям ВОЗ.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Дерматофития волосистой части головы

Исследования применения флуконазола при лечении дерматофитии волосистой части головы у детей показали, что он не превосходит по эффективности гризеофульвин: общая успешность лечения составила менее 20 %. Таким образом, флуконазол не следует использовать для лечения дерматофитии волосистой части головы.

Криптококкоз

Доказанных данных об эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других областей (например, криптококкоза легких и кожи) недостаточно, поэтому дать рекомендации по дозированию препарата невозможно.

Глубокие эндемические микозы

Доказанные данные об эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно‑лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, вследствие чего дать какие-либо рекомендации относительно дозирования невозможно.

Нарушение функции почек

Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел 4.2).

Нарушение функции надпочечников

Известно, что кетоконазол вызывает надпочечниковую недостаточность, в редких случаях это может также наблюдаться, хотя и редко, при применении флуконазола. Информацию касательно недостаточности коры надпочечников при одновременной терапии преднизоном см. в разделе 4.5 подраздела «Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты».

Нарушение функции печени и желчевыводящих путей

Флуконазол следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени.

В редких случаях применение флуконазола сопровождается тяжелой гепатотоксичностью, в том числе с летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случаях гепатотоксичности, связанной с флуконазолом не наблюдалось какой - либо явной взаимосвязи с общей суточной дозой, длительностью терапии, полом или возрастом пациентов. Гепатотоксичность флуконазола обычно имела обратимый характер и проходила после прекращения лечения.

Пациенты с отклонениями лабораторных показателей функции печени во время лечения флуконазолом должны находиться под постоянным наблюдением с целью предупреждения развития более тяжелых повреждений печени.

Лечащий врач должен проинформировать пациентов о характерных симптомах тяжелых последствий для печени (астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). Прием флуконазола следует немедленно прекратить, а пациенту следует обратиться к врачу.

Сердечно-сосудистая система

При применении некоторых азолов, в том числе флуконазола, имели место случаи удлинения интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путем ингибирования тока ионов через выпрямляющие калиевые каналы (I_kr). Удлинение интервала QT, вызываемое другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибированием цитохрома P-450 CYP3A4. В ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов, принимавших флуконазол, были зарегистрированы очень редкие случаи удлинения интервала QT и полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes). Среди этих случаев были сообщения о тяжелобольных пациентах с многочисленными сопутствующими факторами риска, такими как структурное заболевание сердца, электролитные нарушения и сопутствующие препараты, которые также могли повлиять на ситуацию. Пациенты с гипокалиемией и тяжелой сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих жизни желудочковых аритмий и полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes).

Флуконазол следует с осторожностью назначать пациентам с потенциально проаритмическими состояниями. Противопоказано одновременное применение других лекарственных препаратов, о которых известно, что они увеличивают интервал QT и метаболизируются с помощью цитохрома P-450 CYP3A4 (см. разделы 4.3 и 4.5).

Галофантрин

Галофантрин увеличивает интервал QT_с при рекомендуемой терапевтической дозе и является субстратом CYP3A4. Поэтому одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендуется (см. раздел 4.5).

Кожные реакции

В редких случаях при лечении флуконазолом у пациентов развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о случаях лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Пациенты, больные СПИДом, более подвержены развитию тяжелых кожных реакций на многие лекарственные препараты. Если у пациента, проходящего лечение от поверхностной грибковой инфекции, появляется сыпь, которую можно отнести к действию флуконазола, следует прекратить лечение данным лекарственным препаратом. При возникновении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями за ними следует вести тщательное наблюдение и отменить флуконазол в случае развития буллезных поражений или многоформной эритемы.

Гиперчувствительность

Были зафиксированы редкие случаи анафилактической реакции (см. раздел 4.3).

Цитохром P-450

Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и изофермента CYP3A4, а также сильным ингибитором изофермента CYP2C19. Следует вести наблюдение за пациентами, принимающими флуконазол одновременно с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел 4.5).

Терфенадин

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением лечащего врача (см. разделы 4.3 и 4.5).

Кандидоз

Исследования показали растущую распространенность инфекций, вызываемых видами Candida, отличными от C. albicans. Они часто по своей природе устойчивы (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют пониженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии из-за неэффективности лечения. Поэтому врачам рекомендуется принимать во внимание распространенность устойчивости к флуконазолу у различных видов Candida.

Вспомогательные вещества

Капсулы препарата Флуконазол Santo содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы принимать данный лекарственный препарат не следует.

Каждая капсула препарата Флуконазол Santo содержит менее, чем 1 ммоль натрия хлорида (23 мг), то есть практически не содержит натрия.

4.5. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов противопоказано

Цизаприд: были зарегистрированы случаи нежелательных явлений со стороны сердца, в том числе случаи полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes), у пациентов, получавших одновременно флуконазоли цизаприд. Одновременное применение флуконазола по 200 мг один раз в сутки и цизаприда по 20 мг четыре раза в день приводит к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT_с. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел 4.3).

Терфенадин: после обнаружения серьезной сердечной аритмии, возникающей вследствие удлинения интервала QTc, у пациентов, принимающих азольные противогрибковые препараты в сочетании с терфенадином, были проведены исследования по изучению взаимодействия этих препаратов. В одном исследовании при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QT_с не наблюдается. Другое исследование, при котором флуконазол принимался в дозах 400 мг и более (800 мг) в сутки, показало, что прием флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более приводит к значительному повышению плазменных уровней терфенадина при его сопутствующем применении. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и более и терфенадина противопоказано (см. раздел 4.3). Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением врача.

Астемизол: одновременное применение флуконазола и астемизола может привести к снижению клиренса астемизола. Повышенные плазменные концентрации астемизола могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes). Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел 4.3).

Пимозид: несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, одновременное применение флуконазола и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида. Повышенные плазменные концентрации пимозида могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению полиморфной желудочковой тахикардии. Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано (см. раздел 4.3).

Хинидин: несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, одновременное применение флуконазола и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина. При применении хинидина наблюдались случаи удлинения интервала QT и редкие случаи полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes). Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано (см. раздел 4.3).

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, полиморфная желудочковая тахикардия (torsades de pointes)) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. раздел 4.3).

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов не рекомендуется

Галофантрин: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию галофантрина из-за ингибирующего действия на изофермент CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, полиморфная желудочковая тахикардия (torsades de pointes)) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Следует избегать данной комбинации препаратов (см. раздел 4.4).

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осторожности

Амиодарон: одновременное применение флуконазола и амиодарона может привести к удлинению интервала QT. При необходимости одновременного применения флуконазола и амиодарона следует соблюдать осторожность, особенно при применении флуконазола в высоких дозах (800 мг).

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осторожности и коррекции их дозы

Влияние других лекарственных препаратов на флуконазол

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Пациентам, которые совместно принимают рифампицин, следует увеличить дозу флуконазола.

Исследования взаимодействия показали, что пероральный прием флуконазола вместе с едой, циметидином, антацидами или последующим тотальным облучением организма при пересадке костного мозга не приводит к клинически значимому ухудшению абсорбции флуконазола.

Гидрохлортиазид: в ходе исследований фармакокинетического взаимодействия одновременный прием многократных доз гидрохлоротиазида у получавших флуконазол здоровых добровольцев вызывал повышение концентрации флуконазола в плазме на 40 %. При этом изменения режима приема флуконазола при одновременном применении диуретиков, не требуется.

Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты

Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов цитохрома P – 450 - CYP2C9 и CYP3A4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо указанного ниже выявленного/задокументированного взаимодействия также существует риск повышения плазменной концентрации других составляющих, метаболизируемых ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 и применяемых одновременно с флуконазолом. Поэтому сочетать данные препараты следует осторожно, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты продолжается в течение 4-5 дней после прекращения лечения данным препаратом из-за длительного периода его полувыведения (см. раздел 4.3).

Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышал уровень воздействия действующего вещества аброцитиниба на 155 %. При совместном применении аброцитиниба с флуконазолом следует корректировать дозу аброцитиниба, как указано в его инструкции по медицинскому применению.

Алфентанил: в ходе одновременного применения флуконазола (400 мг) и внутривенно алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых людей значение AUC₁₀ алфентанила повышается в 2 раза, возможно, из-за ингибирования изофермента CYP3A4. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5-нортриптилина и (или) S‑амитриптилина можно измерить перед началом сопутствующего лечения и через неделю после него. При необходимости следует производить коррекцию дозы амитриптилина или нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина B у нормальных инфицированных мышей и инфицированных мышей с ослабленным иммунитетом показывает следующие результаты: слабый аддитивный противогрибковый эффект при системных инфекциях, вызванных C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость результатов данных исследований неизвестна.

Антикоагулянты: в ходе пострегистрационного применения, как и в случаях с другими азольными противогрибковыми препаратами, у пациентов, принимающих флуконазол в сочетании с варфарином, были зафиксированы кровотечения (кровоподтеки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), сопровождавшиеся увеличением протромбинового времени. Во время сопутствующего лечения флуконазолом и варфарином протромбиновое время увеличивается в 2 раза, возможно, из-за ингибирования метаболизма варфарина посредством изофермента CYP2C9. У пациентов, которые принимают кумариновые или индандионовые антикоагулянт в сочетании с флуконазолом, следует контролировать протромбиновое время. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины (короткого действия) (например, мидазолам, триазолам): после перорального приема мидазолама флуконазол приводит к существенному повышению концентраций мидазолама и психомоторным эффектам. Одновременный пероральный прием флуконазола 200 мг и мидазолама 7,5 мг приводит к повышению значения AUC и удлинению периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза. Ежедневный пероральный прием флуконазола 200 мг в сочетании с триазоламом 0,25 мг приводит к повышению значения AUC и периода полувыведения мидазолама в 4,4 и 2,3 раза. При одновременном применении флуконазолаи триазолама наблюдается усиление и продление действия триазолама. В случае необходимости сопутствующего лечения бензодиазепином пациентов, которые принимают флуконазол, следует уменьшить дозу бензодиазепина и вести соответствующее наблюдение пациентов.

Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от показателей концентрации или эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг нежелательных реакций.

Целекоксиб: во время сопутствующей терапии флуконазолом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), C_max и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 %, соответственно. Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с флуконазолом.

Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинацию можно использовать, принимая во внимание повышенный риск увеличения количества билирубина и сывороточного креатинина.

Фентанил: был зафиксирован один случай с летальным исходом, который мог быть вызван взаимодействием фентанила и флуконазола. Кроме того, исследование на здоровых добровольцах показало, что флуконазол значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет возможного риска угнетения дыхания. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил - кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз) (в зависимости от дозы), когда флуконазол назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин (сниженный метаболизм статина в печени). При необходимости сопутствующей терапии пациент должен наблюдаться у врача на предмет появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы в организме. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза. В соответствии с инструкцией по применению статинов могут потребоваться более низкие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо на период применения ингибиторауменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) и обеспечить тщательный клинический мониторинг.

Ивакафтор(в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами того же терапевтического класса): одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышало уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Снижение дозы ивакафтора (в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами) необходимо в соответствии с информацией, указанной в инструкции по применению препарата для ивакафтора (в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами).

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови; одновременное применение не рекомендуется. Если сочетания данных препаратов нельзя избежать, дозу олапариба следует ограничить до 200 мг два раза в сутки.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, еверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и значение AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола(в дозе 200 мг в сутки) и циклоспорина (в дозе 2,7 мг/кг/сутки) наблюдалось повышение значения AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эту комбинацию препаратов можно использовать, уменьшив дозу циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, флуконазол может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из-за ингибирования фермента CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р - гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от эффекта и показателей концентрации.

Такролимус: флуконазол может увеличивать концентрации такролимуса в сыворотке крови при пероральном применении до 5 раз по причине ингибирования метаболизма такролимуса вследствие ингибирования фермента CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось. Повышение уровней такролимуса приводило к развитию нефротоксичности. Дозу такролимуса при пероральном применении следует уменьшать в зависимости от его концентрации.

Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е 3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном. Следует постоянно контролировать артериальное давление у пациентов.

Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме крови. Если одновременного применения нельзя избежать, следует уменьшить дозу луразидона, как указано в инструкции по применению препарата для луразидона.

Метадон: флуконазол может повысить концентрации метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): C_max и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 % соответственно, при одновременном назначении с флуконазолом по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, C_max и AUC фармакологически активного изомера (S - (+) - ибупрофен) увеличиваются на 15 % и 82 %, когда флуконазол назначается одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.

Несмотря на то, что специальные исследования не проводились, известно, что флуконазол может увеличивать системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола внутрь и 250 мг фенитоина внутривенно приводило к повышению значений AUC₂₄ фенитоина на 75 % и C_min на 128 %. При одновременном применении должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать проявлений токсичности фенитоина.

Преднизон: был зафиксирован случай, когда у пациента после трансплантации печени, получавшего лечение преднизоном, после прекращения трехмесячной терапии флуконазолом развилась острая недостаточность коры надпочечников. Предполагается, что отмена флуконазола привела к увеличению активности фермента CYP3A4, что в свою очередь вызвало усиление метаболизма преднизона. Пациентов, получающих длительно лечение флуконазолом и преднизоном, следует наблюдать на предмет развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.

Рифабутин: одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению величины AUC рифабутина в сыворотке крови до 80 %. Сообщалось о случаях развития увеита у пациентов, которым одновременно назначали флуконазол и рифабутин. Необходим тщательный контроль состояния пациентов на симптомы проявления токсичности рифабутина, получающих рифабутин и флуконазол одновременно.

Саквинавир: флуконазол увеличивает значения AUC и C_max саквинавира приблизительно на 50 % и 55 %, соответственно, из-за ингибирования печеночного метаболизма саквинавира с участием фермента CYP3A4, а также ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не было изучено и может быть более выраженным. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы саквинавира.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол удлиняет период полувыведения из сыворотки крови при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых добровольцев. Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.

Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия прием флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18 %. Необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих флуконазол и теофиллин в высоких дозах, или пациентов с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при одновременном назначении с лекарственными препаратами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Таким образом, при назначении в сочетании с данными препаратами рекомендуется уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в день.

Толваптан: экспозиция толваптана, ингибитора CYP3A4, существенно увеличивается (AUC на 200%, C_maxна80%) при его совместном применении с флуконазолом, который является умеренным ингибитором CYP3A4, при этом значительно повышается риск возникновения нежелательных реакций, в частности выраженного диуреза, обезвоживания и острой почечной недостаточности. В случае одновременного применения толваптана с флуконазолом дозу толваптана следует снизить согласно его инструкции по применению, и пациента следует часто наблюдать на предмет возникновения любых нежелательных реакций, связанных с толваптаном.

Алкалоид Барвинка: несмотря на то что соответствующие исследования не проводились, известно, что флуконазол может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, по всей вероятности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.

Витамин А: в описании одного клинического случая у пациента, который проходил комбинированную терапию полностью транс-ретиноевой кислотой (кислотная форма витамина A) и флуконазолом, было зафиксировано развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС в виде идиопатической внутричерепной гипертензии, которая исчезла после отмены приема флуконазола. Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления нежелательных реакций, связанных с ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 -ый день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в 1-ый день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у восьми здоровых добровольцев мужского пола привело к увеличению C_max и AUCτ вориконазола в среднем на 57 % (90 %-ный ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 %-ный ДИ: 40 %, 128 %), соответственно. Уменьшенная доза и/или частота приема вориконазола и флуконазола, которые бы устранили этот эффект, не установлены. В случае применения вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется осуществлять мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением вориконазола.

Зидовудин: Флуконазол увеличивает C_max и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, из-за приблизительно 45 % снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме. Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128 % при комбинированной терапии с флуконазолом. Пациенты, получающие эту комбинацию, должны наблюдаться с целью выявления нежелательных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.

Азитромицин: было проведено открытое, рандомизированное, трехстороннее перекрестное исследование на 18 здоровых пациентах с целью определения влияния однократной пероральной дозы азитромицина 1200 мг на фармакокинетику однократной пероральной дозы флуконазола 800 мг, а также влияния флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не выявлено.

Пероральные контрацептивы: было проведено два фармакокинетических исследования приема комбинированного перорального контрацептива совместно с многократными дозами флуконазола. Не было отмечено никакого существенного влияния дозы флуконазола 50 мг на уровень гормонов, в то время как при суточной дозе 200 мг, AUC (площади под кривой концентрация – время) этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40 % и 24 %. Таким образом, многократное применение флуконазола в вышеуказанных дозах не оказывает влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Женщины с детородным потенциалом

Перед началом лечения пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

После однократного приема рекомендуется период выведения препарата в течение 1 недели (соответствующий 5-6 периодам полувыведения), прежде чем забеременеть (см. раздел 5.2).

При более длительных курсах лечения можно рассмотреть возможность применения контрацепции у женщин детородного возраста на протяжении всего периода лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.

Беременность

Наблюдательные исследования свидетельствуют о повышенном риске самопроизвольного прерывания беременности у женщин, получавших флуконазол в течение первого и/или второго триместра беременности, по сравнению с женщинами, не получавшими флуконазол или азолы местного применения в течение того же периода.

Данные, полученные от нескольких тысяч беременных женщин, получавших кумулятивную дозу флуконазола ≤ 150 мг в первом триместре беременности, не свидетельствуют об увеличении общего риска пороков развития плода. В одном крупном наблюдательном когортном исследовании прием флуконазола перорально в первом триместре беременности был связан с небольшим повышением риска развития пороков опорно-двигательного аппарата, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими азолы местного применения, и примерно 4 дополнительных случая на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95% CI от 1,05 до 1,58) для перорального флуконазола в дозе 150 мг и 1,98 (95% CI от 1,23 до 3,17) для доз флуконазола более 450 мг.

Имеющиеся эпидемиологические исследования пороков развития сердца при применении флуконазола во время беременности дают противоречивые результаты. Однако мета‑анализ 5 наблюдательных исследований, включавших несколько тысяч беременных женщин, принимавших флуконазол в течение первого триместра, обнаружили увеличение риска сердечных пороков в 1,8-2 раза по сравнению с отсутствием применения флуконазола и/или азолов местного применения.

В отчетах о случаях описана картина врожденных дефектов у младенцев, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сут) флуконазола во время беременности в течение 3 месяцев и более при лечении кокцидиоидомикоза. Врожденные дефекты, наблюдаемые у этих младенцев, включают брахицефалию, дисплазию ушей, гигантские передние роднички, изгиб бедра и радиально-плечевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и этими врожденными дефектами неясна.

Флуконазол в стандартных дозах и при кратковременном лечении не следует применять во время беременности без явной необходимости.

Флуконазол в высоких дозах и/или в длительных схемах не следует применять во время беременности, за исключением потенциально опасных для жизни инфекций.

Кормление грудью

Концентрации флуконазола в грудном молоке аналогичны его концентрациям в плазме крови (см. раздел 5.2). Кормление грудью можно продолжать после однократного приема дозы флуконазола 150 мг.

Но не рекомендуется кормление грудью после многократного применения или приема большой дозы флуконазола.

Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, наряду с клинической потребностью матери в приеме флуконазола и всеми потенциальными нежелательными эффектами от воздействия флуконазола на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или основного заболевания матери.

Фертильность

Флуконазол не влиял на фертильность самок и самцов крыс (см. раздел 5.3).

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Исследований по влиянию флуконазола на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводилось. Пациентов следует предупредить о возможном головокружении или судорогах (см. раздел 4.8) при приеме препарата Флуконазол Santo, и им следует рекомендовать не управлять автомобилем и не работать с механизмами при возникновении любого из этих симптомов.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Сообщалось о случаях лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) в связи с лечением флуконазолом (см. в разделе 4.4.).

Наиболее частыми (≥ 1/100 до ˂ 1/10) из зарегистрированных нежелательных реакций являются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение активности щелочной фосфатазы в крови и сыпь.

Количественные критерии частоты нежелательных реакций и классификация нежелательных реакций в соответствии с системно-органной классификацией и с частотой их возникновения (Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ от 1/10000 до < 1/1000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

* Включая стойкую лекарственную эритему

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК.

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

4.9. Передозировка

Были зарегистрированы случаи передозировки флуконазолом_.

Симптомы: галлюцинации и параноидальное поведение.

Лечение – симптоматическое (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится, в основном, с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата.

Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50 %.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола и тетразола. Флуконазол.

Код АТХ: J02AC01

Механизм действия

Флуконазол– противогрибковое средство триазольной группы. Основной механизм его действия заключается в подавлении опосредованной грибковым цитохромом Р-450 реакции деметилирования 14-альфа-ланостерола, которая является ключевым этапом в биосинтезе эргостерола в грибах. Накопление 14-альфа–метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс лежит в основе противогрибкового действия флуконазола. Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р-450. Установлено, что флуконазол более селективен по отношению к изоферментам системы цитохрома Р-450 грибов, чем по отношению к различным изоферментам системы цитохрома P-450 млекопитающих.

Терапия флуконазолом по 50 мг в сутки в течение до 28 суток не влияла на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов и на реакцию, стимулируемую АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола. Исследования взаимодействия с антипирином показали, что ни однократный, ни многократный прием доз флуконазола по 50 мг не влияет на его метаболизм.

Фармакодинамические эффекты

Чувствительность in vitro

В исследованиях in vitro флуконазол проявляет противогрибковую активность в отношении распространенных в клинической практике видов грибка Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует пониженную чувствительность к флуконазолу, в то время как C. krusei и C. auris устойчивы к флуконазолу. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и значение эпидемиологического отсечения (ECOFF) флуконазола для C. guilliermondii выше, чем для C. albicans.

Флуконазол также проявлял in vitro активность в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также против эндемичных плесневых грибов Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

В исследованиях на животных выявлена зависимость между значениями МИК и эффективностью в отношении экспериментальных микозов, обусловленных грибком рода Candida. В клинических исследованиях имело место практически линейное отношение 1:1 между AUC и дозой флуконазола. Существует хотя и прямая, но неполная взаимосвязь между показателем AUC или дозой и успешным клиническим ответом кандидоза ротовой полости и в меньшей степени кандидемии на терапию. Аналогичный метод лечения в меньшей степени подходит для лечения инфекций, вызванных штаммами с высокой МИК флуконазола.

Механизм развития резистентности

У грибов рода Candida обнаружен ряд защитных механизмов против воздействия антимикотиков группы азолов. Для грибковых штаммов, выработавших один или несколько таких механизмов резистентности, МИК флуконазола увеличена, что негативно сказывается на эффективности препарата в исследованиях in vivo и в клинических условиях.

У обычно чувствительных к флуконазолу видов Candida наиболее часто встречающимся механизмом формирования резистентности являются целевые ферменты, действующие на азольные соединения, которые отвечают за биосинтез эргостерола. Резистентность может развиваться в результате мутации, повышенной выработки фермента, механизмов эффлюкса лекарственного вещества или формирования метаболических путей.

Были сообщения о суперинфекции видами Candida, отличными от C. albicans, которые часто имеют изначально пониженную чувствительность (C. glabrata) или устойчивость к флуконазолу (например, C. krusei, C. auris). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии. Для некоторых видов Candida, обладающих природной резистентностью к флуконазолу, таких как C. krusei, или недавно появившихся, таких как C. auris, механизмы резистентности полностью не ясны.

Пограничные значения чувствительности EUCAST

Основываясь на анализе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клиническом ответе, EUCAST‑AFST (Европейский комитет по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным средствам - подкомитет по определению чувствительности грибков к противогрибковым препаратам) определил границы чувствительности к флуконазолу для видов рода Candida (документ «EUCAST Fluconazole rational document (2020)» - редакция 3; Европейский комитет по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным средствам, противогрибковые препараты, таблицы с пограничными значениями для интерпретации МИК, редакция 10.0, действительна с 04.02.2020 г). Пограничные значения были разделены на не относящиеся к видам, которые были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК для конкретных видов, и связанные с видами, которые наиболее часто вызывают инфекции у людей. Эти пограничные значения представлены в таблице ниже.

Ч – чувствительный; Р – резистентный.

А – границы чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя, были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК конкретных видов. Они предназначены исключительно для применения для организма, который не имеет специфического пограничного значения.

 Прочерк – не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку данный вид плохо поддается терапии упомянутым лекарственным препаратом.

* – Все штаммы C. glabrata относятся к категории «П». Значения МИК для C. glabrata более 16 мг/л следует интерпретировать как значения резистентности. Категория чувствительности (≤ 0,001 мг/л) представлена только для предотвращения ошибочного отнесения штаммов «П» к штаммам «Ч». «П» – чувствительный, повышенное воздействие: микроорганизм классифицируется как «чувствительный, повышенное воздействие», когда имеется высокая вероятность успешности лечения, поскольку воздействие вещества повышено в результате коррекции его режима дозирования или его концентрации в месте инфекции.

5.2. Фармакокинетические свойства

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и пероральном способе приема.

Абсорбция

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, а уровни в плазме крови (и системная биодоступность) составляют  более 90 % от уровня, достигаемого после в/в введения. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при приеме внутрь. Концентрация флуконазола в плазме крови достигает пика через 0,5-1,5 ч после приема и пропорциональна принятой дозе.

Уровень равновесной концентрации, равный 90 % достигается к 4-5 дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).

Прием нагрузочной дозы, превышающей обычную суточную дозу в два раза, в 1-й день позволяет достичь равновесной концентрации 90 % ко 2-му дню.

Распределение

Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12 %).

Флуконазол обладает высокой степенью распределения во всех жидкостях организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов c грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его уровней в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. При приеме флуконазола в дозе 50 мг 1 раз в сутки его концентрация в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения только 5,8 мкг/г. При приеме в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол определялся в ногтях.

Биотрансформация

Флуконазол метаболизируется только до вторичных метаболитов. Из радиоактивной дозы всего 11 % было выведено вместе с мочой в измененной форме. Флуконазол умеренно ингибирует изоферменты CYP2C9 и CYP3A4 (см. раздел 4.5). Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19.

Элиминация

Флуконазол, в основном, выводится почками; примерно 80 % принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Период полувыведения из плазмы крови длительный, около 30 часов. Это лежит в основе применения препарата для лечения вагинального кандидоза однократной дозой, один раз в сутки или один раз в неделю для других показаний.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 20 мл/мин.) период полувыведения увеличивался с 30 до 98 часов. Вследствие этого необходимо снижение дозы. Флуконазол выводится в процессе гемодиализа и в меньшей степени при помощи перитонеального диализа. После трехчасового сеанса гемодиализа из крови удаляется около 50 % флуконазола.

Фармакокинетика во время лактации

В фармакокинетическом исследовании с участием десяти лактирующих женщин, временно или постоянно прекративших вскармливание своих детей грудью, оценивались концентрации флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после приема однократной дозы 150 мг флуконазола. Флуконазол обнаруживался в грудном молоке в концентрации, составлявшей в среднем примерно 98 % от концентрации в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация в грудном молоке составляла 2,61 мг/л через 5,2 часа после приема дозы. Расчетная суточная доза флуконазола, получаемая из грудного молока (при условии среднего объема потребления молока 150 мл/кг/сутки), в зависимости от средней пиковой концентрации в молоке, составляет 0,39 мг/кг/сутки, что составляет примерно 40 % от рекомендуемой дозы для новорожденных (возрастом < 2 недель) или 13 % от рекомендованной дозы для младенцев при кандидозе слизистой оболочки.

Фармакокинетика у детей

Были проанализированы фармакокинетические показатели 113 детей, участвовавших в 5 исследованиях: 2 исследования с применением однократной дозы, 2 исследования с использованием многократных доз и исследование с участием недоношенных новорожденных. Данные одного исследования было невозможно интерпретировать из-за изменения способа применения в процессе исследования. Дополнительные данные были получены в результате применения исследуемого препарата в индивидуальном порядке.

После приема 2–8 мг/кг флуконазола детьми в возрасте от 9 месяцев до 15 лет их показатель AUC составил 38 мкг•ч/мл на 1 мг/кг дозированных форм. После приема многократных доз средняя продолжительность периода полувыведения флуконазола из плазмы колебалась между 15 и 18 часами, а объем распределения составил примерно 880 мл/кг. После однократного приема препарата наблюдался более длительный период полувыведения из плазмы, который составлял приблизительно 24 часа. Эти данные можно сравнить с периодом полувыведения флуконазола из плазмы после его однократного введения в объеме 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у данной возрастной группы составил примерно 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничен исследованиями фармакокинетики для недоношенных новорожденных. Средний возраст пациентов на момент применения первой дозы составлял 24 часа (диапазон от 9 до 36 часов), а средний вес при рождении – 0,9 кг (диапазон от 0,75 до 1,10 кг) среди 12 недоношенных новорожденных со средним сроком гестации 28 недель. Семь пациентов прошли полный курс лечения согласно протоколу; каждые 72 часа им вводили внутривенно флуконазол в дозе 6 мг/кг, в общей сложности не более пяти доз. Средний период полувыведения (часов) составлял 74 (диапазон 44–185) в 1-й день, а затем сократился в среднем до 53 (диапазон 30–131) на 7-й день и до 47 (диапазон 27–68) на 13-й день. Площадь под фармакокинетической кривой (мкг × ч/мл) составляла 271 (диапазон 173–385) в 1-й день, затем увеличилась в среднем до 490 (диапазон 292–734) на 7-й день и сократилась в среднем до 360 (диапазон 167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (диапазон 1070–1470) в 1-й день, затем со временем увеличился в среднем до 1184 (диапазон 510–2130) на 7-й день и до 1328 (диапазон 1040–1680) на 13-й день.

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было проведено фармакокинетическое исследование с участием 22 пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые принимали перорально однократную дозу флуконазола 50 мг. Десять из них одновременно принимали диуретики. Через 1,3 часа после принятия дозы значение C_max составило 1,54 мкг/мл. Среднее значение AUC составило 76,4 мкг × ч/мл ± 20,3 мкг × ч/мл, а средняя продолжительность терминального периода полувыведения - 46,2 часа. Данные параметры фармакокинетики выше аналогичных значений для здоровых молодых добровольцев мужского пола. Сопутствующий прием диуретиков существенно не повлиял на изменение значений AUC и C_max. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент неизмененного лекарственного препарата в моче (0–24 ч, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов были в целом ниже, чем аналогичные показатели у более молодых добровольцев. Таким образом, изменение фармакокинетики флуконазола у пожилых пациентов обусловлено снижением характеристик почечной функции для данной группы.

5.3. Данные доклинической безопасности

Эффекты в доклинических исследованиях наблюдались только при экспозициях, значимо превышавших экспозиции у человека, что свидетельствует о несущественном значении этих эффектов для клинического применения.

Канцерогенез

В исследованиях на мышах и крысах, которые в течение 24 месяцев получали пероральные дозы по 2,5; 5 или 10 мг/кг/сутки (что примерно в 2–7 раз выше рекомендуемой дозы для человека), флуконазол не выявил канцерогенного потенциала. Самцы крыс, получавшие 5 и 10 мг/кг/сут., имели повышенную частоту возникновения гепатоцеллюлярных аденом.

Мутагенез

Флуконазол, с метаболической активацией или без нее, давал отрицательные результаты в тестах на мутагенность у 4 штаммов Salmonella typhimurium и в клетках лимфомы L5178Y у мышей. Цитогенетические исследования in vivo (клетки мышиного костного мозга после перорального введения флуконазола) и in vitro (лимфоциты человека при уровне воздействия флуконазола 1000 мкг/мл) не выявили признаков хромосомных мутаций.

Репродуктивная токсичность

Флуконазол не повлиял на фертильность самцов и самок, которые получали препарат перорально в суточной дозе 5, 10 или 20 мг/кг или парентерально в дозе 5, 25 или 75 мг/кг.

При дозировке 5 и 10 мг/кг воздействия на плод не наблюдалось; при дозировке 25 мг/кг, 50 мг/кг и более наблюдались анатомические мутации плода (добавочные ребра, расширение почечной лоханки) и задержки в образовании костного вещества. При дозировке от 80 мг/кг до 320 мг/кг у крыс участилась эмбриолетальность, а среди пороков развития плода наблюдались волнистые ребра, расщепление неба, аномальное черепно‑лицевое окостенение.

При пероральном введении дозы 20 мг/кг происходила небольшая задержка в наступлении родов, а при внутривенном введении доз по 20 мг/кг и 40 мг/кг у некоторых самок наблюдалась дистоция и увеличение продолжительности родов. Нарушения родовой деятельности отражались в незначительном увеличении количества мертворожденных детенышей и снижении выживаемости новорожденных при этих дозах. Такое влияние на роды связано со свойственным данному виду снижением уровня эстрогена, вызываемым высокими дозами флуконазола. У женщин, которые проходили лечение флуконазолом, подобных гормональных изменений не наблюдалось (см. раздел 5.1).

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Лактозы моногидрат

Кремния диоксид коллоидный

Крахмал кукурузный

Магния стеарат

Натрия лаурилсульфат

Состав оболочки капсулы:

Крышечка: желатин, титана диоксид (Е 171)

Корпус: желатин, титана диоксид (Е 171)

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3. Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

6.5. Форма выпуска и упаковка

По 1 капсуле в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и пленки ПВХ. По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку картонную.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

6.7. Условия отпуска из аптек

По рецепту.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

АО «Химфарм»,

ул. Рашидова 81, 160019 Шымкент, Республика Казахстан

Номер телефона: +7 7252 (610151)

Номер автоответчика: +7 7252 (561342)

Адрес электронной почты: infomed@santo.kz

7.1.ПРЕДСТАВИТЕЛЬ ДЕРЖАТЕЛЯ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Претензии потребителей направлять по адресу:

АО «Химфарм»,

ул. Рашидова 81, 160019 Шымкент, Республика Казахстан

Номер телефона: +7 7252 (610150)

Номер автоответчика: +7 7252 (561342)

Адрес электронной почты: complaints@santo.kz; phv@santo.kz

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первой регистрации:

10. Дата пересмотра текста

Общая характеристика лекарственного препарата доступна на официальном сайте http://www.ndda.kz