Простадарт-ТД кпс №30

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ПРОСТАДАРТ-ТД, 0.4 мг/0.5 мг, капсулы с модифицированным высвобождением

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

2.1 Общее описание

Тамсулозина гидрохлорид, Дутастерид

2.2 Качественный и количественный состав

Одна капсула содержит

активные вещества - тамсулозина гидрохлорид 0.400 мг и дутастерид 0.500 мг;

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: бутилгидрокситолуол 0.300 мг,  полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло 5.000 мг, солнечный закат желтый  (Е110) 0.1140 %.

Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Капсулы с модифицированным высвобождением.

Твердые желатиновые капсулы, размера «1», с непрозрачной крышкой оранжевого цвета и непрозрачным корпусом  коричневого цвета.

Содержимое капсул – от белого до почти белого цвета пеллеты.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

Лекарственный препарат показан к применению у взрослых:

- Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ)

- Снижение риска острой задержки мочи (ОЗМ) и хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами ДГПЖ

Для получения информации о влиянии лечения и группах пациентов, изученных в ходе клинических исследований, см. раздел 5.1.

4.2 Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста)

Рекомендуемая доза препарата ПРОСТАДАРТ-ТД составляет одну капсулу (0.4 мг/0.5 мг) один раз в сутки.

При необходимости, двухкомпонентную терапию дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом можно заменить приемом лекарственного препарата ПРОСТАДАРТ-ТД, в целях упрощения лечения.

При наличии клинической необходимости, можно рассмотреть прямой переход с монотерапии дутастеридом или тамсулозина гидрохлоридом на ПРОСТАДАРТ-ТД.

Особые группы пациентов

Дети

Комбинация дутастерид-тамсулозин противопоказана детям (в возрасте до 18 лет) (см. раздел 4.3).

Пациенты пожилого возраста

См. Режим дозирования.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику комбинации дутастерида-тамсулозина не изучалось, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Прием лекарственного препарата ПРОСТАДАРТ-ТД противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику комбинации дутастерид-тамсулозин не изучалось. Ожидается, что пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекция дозы (см. разделы 4.4 и 5.2).

Способ применения

Для приема внутрь.

Следует предупредить пациентов о необходимости приема целой капсулы, ежедневно, спустя около 30 минут после одного и того же приема пищи. Капсулы нельзя открывать или разжевывать. Контакт с содержимым капсулы дутастерида, находящимся внутри твердой оболочки капсулы, может вызвать раздражение слизистой оболочки рта и глотки.

4.3 Противопоказания

- гиперчувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5-альфа редуктазы, тамсулозину (включая пациентов с тамсулозин-индуцированным ангионевротическим отеком), сое, арахису или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1

- женщины (см. раздел 4.6)

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- тяжелая степень печеночной недостаточности

- приступы ортостатической гипотензии в анамнезе

- запланированная операция по поводу катаракты

4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении

Комбинированную терапию следует назначать после тщательной оценки соотношения пользы-риска, в связи с потенциальным повышенным риском развития нежелательных явлений (включая сердечную недостаточность), и после рассмотрения альтернативных вариантов лечения, включая монотерапию.

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени злокачественности

В четырехлетнем многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании REDUCE изучалось влияние приема дутастерида в дозе 0.5 мг в сутки на пациентов с высоким риском рака предстательной железы (включая мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с уровнем ПСА 2.5-10 нг/мл и отрицательным результатом биопсии на рак предстательной железы, полученном за 6 месяцев до включения в исследование) по сравнению с плацебо. По результатам этого исследования установлена более высокая частота рака предстательной железы, в сумме баллов по шкале Глисона 8-10, у мужчин, получавших дутастерид (n = 29, 0.9%), по сравнению с плацебо (n = 19, 0.6%). Не понятна связь между приемом дутастерида и раком предстательной железы в сумме балов по шкале Глисона 8-10. Таким образом, мужчины, принимающие препарат ПРОСТАДАРТ-ТД, должны регулярно проходить обследование на предмет развития рака предстательной железы (см. раздел 5.1).

Простатспецифический антиген (ПСА)

Концентрация простатоспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови является важным компонентом диагностики рака предстательной железы. Препарат ПРОСТАДАРТ-ТД вызывает снижение среднего уровня ПСА в сыворотке примерно на 50%, после 6 месяцев приема.

Пациенты, получающие препарат ПРОСТАДАРТ-ТД, должны иметь новый исходный уровень ПСА, установленный после 6 месяцев приема ПРОСТАДАРТ-ТД. Далее рекомендуется регулярно проводить мониторинг значения ПСА. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА относительно его наименьшего значения, установленное во время приема ПРОСТАДАРТ-ТД может указывать на наличие рака предстательной железы или несоблюдение режима терапии препаратом ПРОСТАДАРТ-ТД и должно быть подвергнуто тщательной оценке, даже если эти показатели ПСА остаются в пределах нормы для мужчин, не принимающих ингибитор 5-альфа-редуктазы (см. раздел 5.1). Интерпретацию значения ПСА у пациента, принимающего дутастерид, следует проводить путем сравнения с предыдущими показателями ПСА.

Лечение препаратом ПРОСТАДАРТ-ТД не оказывает влияние на использование ПСА в качестве инструмента диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.

Уровень общего ПСА в сыворотке возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Отношение содержания свободного ПСА к общему остается постоянным даже при приеме лекарственного препарата ПРОСТАДАРТ-ТД. Если для обнаружения рака предстательной железы у мужчин, получающих ПРОСТАДАРТ-ТД, врач решит использовать процент содержания свободного ПСА, не требуется проводить коррекцию этого значения.

Перед началом терапии препаратом ПРОСТАДАРТ-ТД, а также периодически в ходе лечения необходимо проводить пальцевое ректальное исследование, а также использовать другие методы исследования для выявления рака предстательной железы или других заболеваний, которые могут вызвать симптомы, схожие с таковыми при ДГПЖ.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

В двух 4-летних клинических исследованиях частота возникновения сердечной недостаточности (составной термин для обозначения таких явлений, как первичная сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность) была незначительно выше среди пациентов, принимающих комбинацию дутастерида и антагониста альфа1-адренорецепторов, главным образом, тамсулозина, чем среди пациентов, которые не принимали данную комбинацию. Однако, частота развития сердечной недостаточности в этих исследованиях была ниже во всех группах с активным лечением по сравнению с группой плацебо, другие данные, в отношении дутастерида и антагонистов альфа1-адренорецепторов, не подтверждают вывод о повышенном риске развития сердечно-сосудистых осложнений (см. раздел 5.1).

Новообразования грудной железы

Сообщалось о редких случаях развития рака грудной железы у мужчин, принимающих дутастерид в клинических исследованиях и в пострегистрационный период. Однако, эпидемиологические исследования не показали увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-альфа-редуктазы (см. раздел 5.1). Врачи должны предупредить своиx пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в тканях молочной железы, таких как уплотнения или выделения из сосков.

Печеночная недостаточность

Применение лекарственного средства ПРОСТАДАРТ-ТД у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата ПРОСТАДАРТ-ТД пациентам с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (см. раздел 4.2, раздел 4.3 и раздел 5.2).

Почечная недостаточность

С осторожностью проводят лечение пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <10 мл/мин), поскольку применение препарата у таких пациентов не изучалось.

Другие состояния

Гипотония

Ортостатическая: как и в случае с другими антагонистами альфа1- адренорецепторов, при приеме тамсулозина может наблюдаться снижение артериального давления, в редких случаях приводящее к обморокам. Пациентам, начинающим лечение препаратом ПРОСТАДАРТ-ТД, следует рекомендовать сесть или лечь при первых признаках ортостатической  гипотонии (головокружение, слабость) до тех пор, пока симптомы не пройдут.

Для минимизации возможного развития ортостатической гипотонии, перед началом лечения ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) пациент должен быть гемодинамически стабилен на терапии другими антагонистами альфа1-адренорецепторов.

Симптоматическая: соблюдают осторожность при одновременном применении альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, с ингибиторами ФДЭ-5 (например, силденафил, тадалафил, варденафил). Антагонисты альфа1- адренорецепторов и ингибиторы ФДЭ-5 являются сосудорасширяющими средствами, способными понижать артериальное давление. Одновременный прием лекарственных препаратов этих двух классов может вызвать симптоматическую гипотонию (см. раздел 4.5).

Интраоперационный флоппи-ирис синдром

Интраоперационный флоппи-ирис синдром (ИФИС, разновидность синдрома маленького зрачка) наблюдался во время операции по удалению катаракты у некоторых пациентов, принимающих тамсулозин или получавших его ранее. ИФИС может увеличить риск развития глазных осложнений в ходе и после операций. Поэтому не рекомендуется начинать терапию препаратом ПРОСТАДАРТ-ТД у пациентов, которым запланировано проведение хирургической операции по поводу катаракты.

Во время обследования перед операцией, хирург-офтальмолог и офтальмологические бригады  должны уточнить, принимают ли пациенты препарат ПРОСТАДАРТ-ТД или возможно принимали его ранее, чтобы подготовиться к принятию соответствующих мер для лечения ИФИС в ходе операции.

Считается, что отмена приема тамсулозина за 1-2 недели до операции по поводу катаракты оказывает положительное действие, но польза и продолжительность прекращения приема препарата перед операцией по удалению катаракты не установлены.

Поврежденная капсула

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины, дети и подростки должны избегать контакта с поврежденными капсулами (см. раздел 4.6). В случае контакта с поврежденными капсулами необходимо немедленно промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6

Одновременный прием тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол), или в меньшей степени с сильными ингибиторами СYP2D6 (например, пароксетин) может повысить воздействие тамсулозина (см. раздел 4.5). Поэтому, тамсулозина гидрохлорид не рекомендуется пациентам, принимающим сильные ингибиторы CYP3A4 и должен с осторожностью применяться у пациентов, принимающих умеренные ингибиторы CYP3A4, сильные или умеренные ингибиторы СYP2D6, комбинацию ингибиторов CYP3A4 и СYP2D6, или у пациентов с медленным метаболизмом СYP2D6.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит бутилгидрокситолуол – может вызывать местные кожные реакции (контактные дерматиты), раздражения глаз и слизистых оболочек.

Препарат содержит полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло – может вызывать нарушения желудочно-кишечного тракта и диарею.

Препарат содержит краситель солнечный закат желтый (E110) способный вызывать аллергические реакции.

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Исследования лекарственного взаимодействия препарата ПРОСТАДАРТ-ТД не проводились. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Дутастерид

Информация о снижении уровня ПСА в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и рекомендации в отношении диагностики рака предстательной железы представлены в разделе 4.4.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида

Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальных исследований взаимодействия с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4 не проводилось. Однако, в популяционном фармакокинетическом исследовании, у небольшого количества пациентов, одновременно получавших верапамил или дилтиазем (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы Р- гликопротеина), концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1.6-1.8 раз выше, чем у других пациентов.

Долгосрочное применение дутастерида в комбинации с другими лекарственными препаратами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (например, такие препараты для приема внутрь как ритонавир, индинавир, нефазодон, интраконазол, кетоконазол), может повышать концентрацию дутастерида в сыворотке крови. Дальнейшее ингибирование 5-альфа-редуктазы при увеличении воздействия дутастерида маловероятно. Однако, при появлении побочных реакций можно рассмотреть возможность снижения частоты дозирования дутастерида. Следует отметить, что в случае ингибирования фермента, длительный период полувыведения способен дополнительно увеличиться, что может потребовать применение одновременной терапии в течении более 6 месяцев для достижения новой равновесной концентрации.

Введение 12 г холестирамина через один час после однократного приема дутастерида в дозе 5 мг не оказало влияния на фармакокинетику дутастерида.

Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных препаратов

В небольшом исследовании (n = 24) продолжительностью в две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0.5 мг в сутки) не оказывал влияния на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В данном исследовании также не наблюдалось фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не оказывает влияния на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это означает, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует фермент CYP2С9 или переносчик Р-гликопротеина. Исследования взаимодействия in vitro показывают, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4.

Тамсулозин

Одновременный прием тамсулозина с препаратами, снижающими артериальное давление, включая анестетики, ингибиторы ФДЭ-5 и другие антагонисты альфа1-адренорецепторов, может привести к усилению гипотензивного действия. Не следует применять комбинацию дутастерид-тамсулозин совместно с другими антагонистами альфа1-адренорецепторов.

Одновременный прием тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) привел к увеличению C_max и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2.2 и 2.8 раза, соответственно. Одновременный прием тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильный ингибитор CYP2D6) привел к увеличению C_max и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1.3 и 1.6 раза, соответственно. Аналогичное увеличение воздействия ожидается у пациентов с медленным метаболизмом CYP2D6, по сравнению с пациентами с быстрым метаболизмом, при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4. Влияние одновременного приема ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6 с тамсулозина гидрохлоридом не оценивалось в клинической практике, однако существует вероятность значительного увеличения воздействия тамсулозина (см. раздел 4.4).

Одновременный прием тамсулозина гидрохлорида (0.4 мг) и циметидина (400 мг каждые шесть часов в течение шести суток) привел к снижению клиренса (26%) и увеличению AUC тамсулозина гидрохлорида (44%). Следует с осторожностью применять комбинацию дутастерид-тамсулозин совместно с циметидином.

Полного исследования лекарственного взаимодействия тамсулозина гидрохлорида с варфарином не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo не позволяют сделать окончательные выводы. Однако, диклофенак и варфарин могут повышать скорость выведения тамсулозина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и тамсулозина гидрохлорида.

Не наблюдалось взаимодействий при одновременном применении тамсулозина гидрохлорида с атенололом, эналаприлом, нифедипином или теофиллином. Одновременный прием с фуросемидом вызывает снижение уровня тамсулозина в плазме крови, но поскольку уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется.

В условиях in vitro диазепам, пропранолол, трихлорметизиад, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастин не меняли свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не менял свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Лекарственный препарат ПРОСТАДАРТ-ТД противопоказан для применения у женщин. Исследования влияния препарата ПРОСТАДАРТ-ТД на беременность, грудное вскармливание и фертильность не проводилось. Информация, представленная ниже, получена в результате  исследований отдельных компонентов препарата (см. раздел 5.3).

Беременность

Как и другие ингибиторы 5-альфа редуктазы, дутастерид ингибирует превращение тестостерона в дигидротестостерон, и при приеме женщиной, беременной плодом мужского пола может ингибировать развитие наружных половых органов у плода (см. раздел 4.4). В сперме пациентов, получающих дутастерид были обнаружены небольшие количества дутастерида. Неизвестно, окажет ли дутастерид негативное воздействие на плод мужского пола, при попадании в организм беременной женщины вместе со спермой мужчины, получающего лечение дутастеридом, (риск которого наиболее высок в течение первых 16 недель беременности).

Как и в случае приема других ингибиторов 5-альфа редуктазы, при беременности или возможной беременности партнерши, пациентам рекомендуется использовать презерватив, во избежание контакта женского организма со спермой.

При введении тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов не наблюдалось признаков вредного воздействия на плод.

Для получения информации о доклинических данных см. раздел 5.3.

Кормление грудью

Неизвестно приникает ли дутастерид или тамсулозин в грудное молоко.

Фертильность

Сообщалось о влиянии дутастерида на характеристики спермы (снижение количества и подвижности сперматозоидов, уменьшение объема спермы) у здоровых мужчин (см. раздел 5.1). Нельзя исключать возможность снижения мужской фертильности.

Влияние тамсулозина гидрохлорида на количество и функцию сперматозоидов не оценивалось.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Не проводилось исследований влияния лекарственного препарата ПРОСТАДАРТ-ТД на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Однако, следует проинформировать пациентов, что при приеме препарата ПРОСТАДАРТ-ТД возможно возникновение симптомов, связанных с ортостатической гипотонией, таких как головокружение.

4.8 Нежелательные реакции

Ниже представлены данные относительно совместного применения дутастерида и тамсулозина, полученные по результатам анализа 4-летнего исследования CombAT (Комбинация Аводарта и Тамсулозина), в ходе которого сравнивали применение дутастерида в дозе 0.5 мг и тамсулозина в дозе 0.4 мг один раз в сутки в течение четырех лет при совместном приеме или в качестве монотерапии.

Доказана биоэквивалентность применения препарата ПРОСТАДАРТ-ТД и одновременного приема дутастерида и тамсулозина (см. раздел 5.2).

Также представлена информация о профилях нежелательных явлений отдельных компонентов (тамсулозин и дутастерид). Обратите внимание, что не все нежелательные явления, о которых сообщалось при приеме отдельных компонентов, наблюдались при приеме лекарственного препарата ПРОСТАДАРТ-ТД, тем не менее они включены для информирования лечащих врачей.

Данные 4-летнего исследования CombAT показали, что частота возникновения нежелательных явлений, которые, по оценке исследователя, связаны с лечением, в ходе первого, второго, третьего и четвертого годов лечения составила соответственно 22%, 6%, 4% и 2% для комбинированной терапии дутастеридом + тамсулозином, 15%, 6%, 3% и 2% для монотерапии дутастеридом и 13%, 5%, 2% и 2% для терапии тамсулозином. Более высокая частота возникновения нежелательных явлений на протяжении первого года лечения в группе комбинированной терапии была связана с более высокой частотой нарушений репродуктивной функции, в частности, с нарушением эякуляции, наблюдаемым в данной группе.

В таблице ниже описаны нежелательные явления, которые, по оценке исследователя, связаны с приемом препаратов, о которых сообщалось с частотой не менее 1% в течении первого года исследования CombAT, в клинических исследований монотерапии ДГПЖ и исследовании REDUCE.

Кроме того, ниже представлены данные о нежелательных явлениях тамсулозина, полученные из открытых источников. Частота развития нежелательных явлений может увеличиваться при применении комбинированной терапии.

Количественные критерии частоты нежелательных реакций и классификация нежелательных реакций в соответствии с системно-органной классификацией и с частотой их возникновения (Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до  < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

В рамках каждой группы СОК нежелательные явления перечислены в порядке уменьшения их серьезности.

a Дутастерид + тамсулозин: данные исследования CombAT – частота этих нежелательных явлений снижается в ходе лечения, начиная с 1 года до 4 года.

b Дутастерид: данные клинических исследований монотерапии ДГПЖ

с Тамсулозин: данные профиля безопасности ЕС (Евросоюз) для тамсулозина

d Исследование REDUCE (см. раздел 5.1)

1 Составной термин «сердечная недостаточность» включает в себя застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, левожелудочковую недостаточность, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую левожелудочковую недостаточность, правожелудочковую недостаточность, острую правожелудочковую недостаточность, желудочковую недостаточность, сердечно-легочную недостаточность и дилятационную кардиомиопатию.

2 Включая болезненность и увеличение молочных желез.

3 Эти нежелательные явления сексуального характера связаны с приемом дутастерида (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Нежелательные явления могут продолжиться после прекращения терапии. Роль дутастерида в их сохранении не известная.

^ Включая уменьшение объема спермы.

ДРУГИЕ ДАННЫЕ

В исследовании REDUCE, у мужчин, получавших дутастерид наблюдалась более высокая частота рака предстательной железы в сумме балов по шкале Глисона 8-10, чем в группе плацебо (см. разделы 4.4 и 5.1). Не установлено, что повлияло на результаты данного исследования: свойства дутастерида уменьшать объем предстательной железы или факторы, связанные с исследованием и влияющие на результат.

Сообщалось о следующем нежелательном явлении в клинических исследованиях и в пострегистрационный период: рак молочной железы у мужчин (см. раздел 4.4).

Данные, полученные в пострегистрационный период

Нежелательные реакции, установленные в ходе международного наблюдения в пострегистрационный период, получены из спонтанных пострегистрационных сообщений, поэтому истинная частота встречаемости реакций неизвестна.

Дутастерид

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Нарушения со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: алопеция (преимущественно потеря волос на теле), гипертрихоз.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Частота неизвестна: боль и отек яичек.

Тамсулозин

Во время наблюдения в пострегистрационный период сообщалось о развитии флоппи-ирис синдрома (ИФИС), разновидности синдрома маленького зрачка в ходе операций по удалению катаракты у пациентов, которые получали антагонисты альфа1- адренорецепторов, включая тамсулозин (см. раздел 4.4).

Кроме того, при приеме тамсулозина сообщалось о фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, одышке, носовом кровотечении, нечеткости зрения, нарушении зрения, мультиформной эритеме, эксфолиативном дерматите, нарушении эякуляции, ретроградной эякуляции, отсутствии эякуляции и сухости во рту. Невозможно достоверно определить частоту перечисленных нежелательных явлений и роль тамсулозина в их возникновении.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК.

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

4.9 Передозировка

Отсутствуют сведения относительно передозировки препаратом ПРОСТАДАРТ-ТД. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся об отдельных компонентах.

Дутастерид

В исследованиях с участием добровольцев, прием один раз в сутки дутастерида в дозах до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 суток не вызывал серьезных проблем с безопасностью. В клинических исследованиях не наблюдалось нежелательных явлений при приеме 5 мг в сутки в течение 6 месяцев по сравнению с терапевтическими дозами (0.5 мг в сутки). Отсутствует специальный антидот для дутастерида, поэтому при подозрении на передозировку следует назначать симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин

Сообщалось об острой передозировке при приеме тамсулозина гидрохлорида в дозе 5 мг. Наблюдалось развитие острой гипотензии (систолическое артериальное давление 70 мм рт. ст.), рвоте и диарее, которые лечили восполнением потерянной жидкости, со значительным улучшением и выпиской пациента в тот же день. В случае острой гипотензии, возникшей вследствие передозировки, необходимо оказать поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту следует принять горизонтальное положение, что поможет восстановить артериальное давление и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не помогает можно применить средства, увеличивающие объем циркулирующей крови, а при необходимости, сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать функцию почек и принимать общие поддерживающие меры. Маловероятно, что диализ будет эффективен, поскольку тамсулозин в очень высокой степени связывается с белками плазмы.

Для предотвращения всасывания, возможно, применение таких мер как вызов рвоты у пациента. При приеме больших доз препарата допускается проведение промывания желудка, прием активированного угля и осмотических слабительных средств, таких как натрия сульфат.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Урологические препараты. Препараты для лечения доброкачественной гипертрофии простаты. Альфа-адреноцепторов антагонисты. Тамсулозин и Дутастерид.

Код АТХ G04СA52

Механизм действия

Препарат дутастерид-тамсулозин представляет собой комбинацию двух лекарственных веществ: дутастерида – двойного ингибитора 5 α-редуктазы и тамсулозина гидрохлорида – антагониста α1а и α1d-адренорецепторов. Данные средства обладают комплементарными механизмами действия, вследствие чего происходит быстрое улучшение симптомов и скорости мочеиспускания, снижение риска острой задержки мочи (ОЗМ) и необходимости проведения хирургической операции по поводу ДГПЖ.

Дутастерид подавляет изоферменты 5 альфа-редуктазы 1 и 2 типов, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который преимущественно отвечает за рост предстательной железы и развитие ДГПЖ. Тамсулозин подавляет активность α1a и α1d-адренорецепторов в гладкой мускулатуре стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75% α1-рецепторов в предстательной железе относятся к подтипу α1a.

Фармакодинамические эффекты

Одновременный прием дутастерида с тамсулозином

Данные, представленные ниже отражают имеющуюся информацию об одновременном приеме дутастерида и тамсулозина.

Дутастерид 0.5 мг/сутки (n = 1623), тамсулозин 0.4 мг/сутки (n = 1611) или совместный прием дутастерида 0.5 мг плюс тамсулозина 0.4 мг (n = 1610) оценивались у мужчин с умеренными и тяжелыми симптомами ДГПЖ среди пациентов с объемом предстательной железой ≥ 30 мл и значением ПСА в диапазоне 1.5-10 нг/мл.

В 4-летнем многоцентровом, многонациональном, рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах с участием мужчин с умеренными и тяжелыми симптомами ДГПЖ, имеющих объем предстательной железы ≥30 мл и значение ПСА в диапазоне 1.5-10 нг/мл, оценивали применение дутастерида в дозе 0.5 мг/сутки (n = 1623), тамсулозина в дозе 0.4 мг/сутки (n = 1611) или одновременный прием дутастерида 0.5 мг плюс тамсулозина 0.4 мг (n = 1610). Около 53% пациентов ранее подвергались воздействию ингибитора 5-альфа-редуктазы или антагониста альфа-1-адренорецепторов. Первичной конечной точкой эффективности в течение первых 2 лет лечения было изменение по международной шкале симптомов заболевания предстательной железы (IPSS), инструмента, состоящего из 8 пунктов, основанного на AUA-SI, с дополнительным опросом о качестве жизни. Вторичные конечные точки эффективности, оценивались через 2 года и включали максимальную скорость потока мочи (Q_max) и объем предстательной железы. Результаты IPSS в группе, получавшей комбинацию, достигли значительного показателя начиная с 3 месяц, по сравнению с группой дутастерида, и начиная с 9 месяца по сравнению с группой тамсулозина. Результаты Q_max в группе, получавшей комбинацию достигли значительного показателя начиная с 6 месяца по сравнению с группами дутастерида и тамсулозина.

Комбинация дутастерида и тамсулозина эффективнее облегчает симптомы, чем каждый из этих компонентов по отдельности. После 2 лет лечения в группе комбинированной терапии наблюдалось статистически значимое скорректированное среднее улучшение оценки по шкале симптомов, которое составило -6.2 баллов от исходного значения.

Скорректированное среднее улучшение скорости мочеиспускания по сравнению с исходным уровнем составило 2.4 мл/сек в группе комбинированной терапии; 1.9 мл/сек в группе дутастерида и 0.9 мл/сек в группе тамсулозина. Скорректированное среднее улучшение индекса влияния ДГПЖ (BII) по сравнению с исходным уровнем составило - 2.1 баллов в группе комбинированной терапии; -1.7 баллов в группе дутастерида и -1.5 баллов в группе тамсулозина. Наблюдаемые улучшения скорости мочеиспускания и индекса влияния ДГПЖ были статистически значимыми в группе комбинированной терапии, по сравнению с обеими группами монотерапии.

Снижение общего объема предстательной железы и объема переходной зоны после 2 лет лечения было статистически значимым в группе комбинированной терапии, по сравнению с монотерапией тамсулозином.

Первичной конечной точкой эффективности после 4 лет лечения было время до развития первого случая ОЗМ или хирургической операции в связи с ДГПЖ. После 4 лет лечения, комбинированная терапия значительно снижала риск ОЗМ или хирургических операций в связи с ДГПЖ (снижение риска на 65.8%, p < 0.001 [95% ДИ 54.7% - 74.1%]) по сравнению с монотерапией тамсулозином. Частота случаев ОЗМ или хирургических операций в связи с ДГПЖ за 4 года составила 4.2% в группе комбинированной терапии и 11.9% в группе тамсулозина (p < 0.001). По сравнению с монотерапией дутастеридом, комбинированная терапия на 19.6% снижала риск ОЗМ или хирургических вмешательств в связи с ДГПЖ (p = 0.18 [95% ДИ -10.9% - 41.7%]). В группе дутастерида частота случаев ОЗМ или хирургических операций в связи с ДГПЖ за 4 года составила 5.2%.

Вторичные конечные точки эффективности после 4 лет лечения, включали время до клинического прогрессирования (совокупность показателей, включавших ухудшение по шкале IPSS на ≥4 балла, случаи ОЗМ, связанные с ДГПЖ, недержание мочи, инфекция мочевыводящих путей (ИМП) и почечная недостаточность); изменение по международной шкале симптомов заболевания предстательной железы (IPSS), изменение максимальной скорости мочеиспускания и объема предстательной железы. Результаты исследования, полученные после 4 лет терапии представлены ниже.

Исходный уровень представляет собой средние значения, а отклонения от исходного уровня являются откорректированными средними значениями.

* Клиническое прогрессирование является совокупностью следующих показателей: ухудшения по шкале IPSS на ≥4 балла, случаи ОЗМ, связанные с ДГПЖ, недержание мочи, ИМП и почечная недостаточность.

# Оценка проведена в отдельных исследовательских центрах (13% рандомизированных пациентов).

1. Получены значимые результаты в группе комбинированной терапии (p < 0.001) по сравнению с группой тамсулозина через 48 месяцев.
2. Получены значимые результаты в группе комбинированной терапии (p < 0.001) по сравнению с группой дутастерида через 48 месяцев.

Дутастерид

Прием дутастерида в дозе 0.5 мг/сутки по сравнению с плацебо оценивали в трех 2-годичных многоцентровых, многонациональных, плацебо контролируемых, двойных слепых исследований первичной эффективности с участием 4325 мужчин с умеренными и тяжелыми симптомами ДГПЖ с объемом предстательной железы ≥30 мл и с показателем ПСА в пределах 1.5-10 нг/мл. Затем исследования продолжили с открытым  дополнительным периодов до 4 лет, при этом все пациенты, оставшиеся в исследовании, продолжали получать дутастерид в той же дозе 0.5 мг. Через 4 года, участие в исследовании продолжили 37% пациентов, получавших первоначально плацебо, и 40% пациентов, исходно получавших дутастерид. Большинство (71%) из 2340 пациентов, принявших участие в открытом дополнительном периоде исследовании, сверх этого получали лечение в течение 2 лет.

Наиболее важными параметрами клинической эффективности были индекс симптомов Американской урологической ассоциации (AUA-SI), максимальная скорость мочеиспускания (Q_max), частота случаев острой задержки мочи и хирургических вмешательств в связи с ДГПЖ.

AUA-SI представляет собой опросник, состоящий из семи пунктов для оценки симптомов, связанных с ДГПЖ, с максимальным значением 35 баллов. Исходное среднее значение индекса составило около 17 баллов. После шести месяцев, одного года и двух лет терапии, в группе плацебо среднее улучшение составило 2.5, 2.5 и 2.3 балла, соответственно, а в группе с препаратом Аводарт – 3.2, 3.8 и 4.5 балла, соответственно. Различия между двумя группами были статистически значимыми. Улучшение индекса AUA-SI, наблюдаемое в течение первых 2 лет двойной слепой терапии, сохранилось на протяжении еще 2 лет в ходе открытого дополнительного исследования.

Q_max (максимальная скорость мочеиспускания)

Среднее исходное значение Q_max в исследованиях составило около 10 мл/сек (нормальное значение Q_max ≥15 мл/сек). После одного года и двух лет терапии скорость мочеиспускания в группе плацебо улучшилась на 0.8 и 0.9 мл/сек, соответственно, а в группе с препаратом Аводарт – на 1.7 и 2.0 мл/сек, соответственно. Различия между двумя группами имели статистическое значение в период с 1 по 24 месяц. Увеличение максимальной скорости мочеиспускания, наблюдаемое в течение первых 2 лет двойной слепой терапии, сохранилось на протяжении еще 2 лет в ходе открытых дополнительных исследований.

Острая задержка мочи и хирургическое вмешательство

После двух лет лечения частота случаев ОЗМ составила 4.2% в группе плацебо по сравнению с 1.8% в группе дутастерида (снижение риска на 57%). Данное различие является статистически значимым и означает, что прием дутастерида в течение двух лет помогает предотвратить один случай ОЗМ на 42 пациента (95% ДИ 30-73).

После двух лет лечения частота хирургических операций в связи с ДГПЖ составила 4.1% в группе плацебо и 2.2% в группе дутастерида (снижение риска на 48%). Данное различие является статистически значимым и означает, что прием дутастерида в течение двух лет помогает избежать одного хирургического вмешательства на 51 пациента (95% ДИ 33-109).

Распределение волосяного покрова

В рамках программы исследований Фазы III влияние дутастерида на распределение волосяного покрова официально не изучалось, однако, прием ингибиторов 5-альфа-редуктазы может снизить потерю волос и способствовать их росту у пациентов с облысением мужского типа (мужская андрогенная алопеция).

Функция щитовидной железы

Функцию щитовидной железы оценивали в исследовании с участием здоровых мужчин, продолжительностью один год. В конце одногодичной терапии уровни свободного тироксина не изменились, но по сравнению с плацебо незначительно увеличился (на 0.4 мкМЕ/мл) уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Однако, данные изменения уровня ТТГ были расценены как не имеющие клинической значимости, поскольку уровни ТТГ варьировались, причем медиана диапазона ТТГ (1.4 - 1.9 мкМЕ/мл) оставалась в пределах нормы (0.5 - 4.0 мкМЕ/мл), а уровни тироксина были стабильными в пределах нормы и аналогичными в группе с плацебо и в группе с дутастеридом. Результаты всех клинических исследований не представили доказательств отрицательного влияния дутастерида на функцию щитовидной железы.

Новообразования молочной железы

В клинических исследованиях продолжительностью 2 года, обеспечивающих 3374 пациенто-лет воздействия дутастерида, и в открытом дополнительном исследовании длившемся на момент регистрации препарата в течении 2 лет, сообщалось о 2 случаях рака молочной железы у мужчин, получавших дутастерид, и 1 случае у пациента, получавшего плацебо. В клинических испытаниях CombAT и REDUCE, длительностью 4 года, обеспечивающих 17489 пациенто-лет воздействия дутастерида и 5027 пациенто-лет воздействия комбинации дутастерида и тамсулозина, не сообщалось о случаях рака молочной железы ни в одной из групп.

В двух эпидемиологических исследованиях «случай-контроль», одно из которых проведено в США (n = 339 случаев рака груди и n = 6780 контрольных), а другое – в базе данных здравоохранения Великобритании (n = 398 случаев рака груди и n = 3930 контрольных), не наблюдалось увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-альфа-редуктазы (см. раздел 4.4). Результаты первого исследования не выявили положительной связи с развитием рака молочной железы у мужчин (относительный риск для ≥ 1 года применения до постановки диагноза рака молочной железы по сравнению с < 1 года применения: 0.70: 95% ДИ 0.34, 1.45). Во втором исследовании оценочное отношение шансов развития рака молочной железы при применении ингибиторов 5-альфа-редуктазы, по сравнению с группой без их применения, составило 1.08: 95% ДИ 0.62, 1.87).

Причинно-следственная связь между возникновением рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

Влияние на мужскую фертильность

Влияние приема дутастерида в дозе 0.5 мг/сутки на характеристики спермы оценивали в исследовании с участием здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет (n = 27 в группе дустастерида; n = 23 в группе плацебо), на протяжении 52 недель терапии и 24 недель последующего наблюдения. На 52 неделе средний процент уменьшения от исходного уровня общего количества сперматозоидов, объема и подвижности сперматозоидов составил 23%, 26% и 18%, соответственно, в группе дутастерида, с поправкой на изменения по сравнению с исходным уровнем в группе плацебо. Это не повлияло на концентрацию и морфологии сперматозоидов. Через 24 недели последующего наблюдения среднее процентное изменение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23% ниже исходного показателя. В то время как средние значения всех параметров для  всех периодов времени оставались в пределах нормы и не соответствовали заранее определенным критериям клинически значимого изменения (30%), у двух пациентов в группе дутастерида через 52 недели терапии количество сперматозоидов снизилось более чем на 90% от исходного уровня, но затем частично восстановилось через 24 недели последующего наблюдения. Нельзя исключить возможность снижения мужской фертильности.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

В 4-летнем исследовании ДГПЖ с применением комбинации дутастерида и тамсулозина с участием 4844 мужчин (исследование CombAT), частота случаев, описываемых составным термином «сердечная недостаточность», была выше в группе с приемом комбинации (14/1610, 0.9%), чем в обеих группах монотерапии: дутастерид (4/1623, 0.2%) и тамсулозин (10/1611, 0.6%).

В отдельном четырехлетнем клиническом исследовании (исследование REDUCE) c участием 8231 пациента в возрасте от 50 до 75 лет, имеющих отрицательный результат биопсии на рак предстательной железы и исходный уровень ПСА в диапазоне от 2.5 нг/мл до 10.0 нг/мл для мужчин в возрасте от 50 до 60 лет, и в диапазоне от 3 нг/мл до 10 нг/мл для мужчин в старше 60 лет, частота случаев, описываемых составным термином «сердечная недостаточность», была выше у пациентов принимавших дутастерид в дозе 0.5 мг один раз в сутки (30/4105, 0.7%), чем в группе плацебо (16/4126, 0.4%). Ретроспективный анализ данного исследования показал более высокую частоту случаев, описываемых составным термином «сердечная недостаточность», у пациентов, принимавших одновременно дутастерид и антагонист α1-адренорецепторов (12/1152, 1.0%), чем у пациентов, получавших дутастерид без антагониста α1-адренорецепторов (18/2953, 0.6%), плацебо и антагонист α1-адренорецепторов (1/1399, <0.1%) или только плацебо (15/2727, 0.6%).

В мета-анализе 12 рандомизированных клинических исследований (n = 18802) с контролем плацебо или препаратом сравнения, в которых оценивали риски развития сердечно-сосудистых нежелательных явлений при применении дутастерида (по сравнению с контролем), не установлено последовательного статистически значимого увеличения риска развития сердечной недостаточности (ОР (относительный риск) 1.05; 95 % ДИ 0.71; 1.57), острого инфаркта миокарда (ОР 1.00; 95 % ДИ 0.77; 1.30) или инсульта (ОР 1.20; 95 % ДИ 0.88; 1.64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени злокачественности

В четырехлетнем исследовании по сравнению плацебо и дутастерида (исследование REDUCE) c участием 8231 пациента в возрасте от 50 до 75 лет, имеющих отрицательный результат биопсии на рак предстательной железы и исходный уровень ПСА в диапазоне от 2.5 нг/мл до 10.0 нг/мл для мужчин в возрасте от 50 до 60 лет, и в диапазоне от 3 нг/мл до 10 нг/мл для мужчин в возрасте старше 60 лет, 6706 пациентов имели результаты пункционной биопсии (первоначально обязательной по протоколу) для определения суммы баллов по шкале Глисона. Рак предстательной железы в этом исследовании был диагностирован у 1517 пациентов. Большинство случаев рака предстательной железы, выявляемого путем биопсии, в обеих группах терапии были отнесены к  низкозлокачественным опухолям (сумма баллов по шкале Глисона 5-6, 70%).

Повышенная частота случаев рака предстательной железы с суммой баллов по шкале Глисона 8-10 наблюдалась в группе дутастерида (n = 29, 0.9%), чем в группе плацебо (n = 19, 0.6%) (p = 0.15). На протяжении первого и второго года терапии, количество пациентов с раком по шкале Глисона 8-10 в группе дутастерида (n = 17, 0,5%) и в группе плацебо (n = 18, 0,5%) было одинаковым. На третий и четвертый год большинство случаев рака предстательной железы с суммой баллов по шкале Глисона 8-10 диагностировано в группе дутастерида (n = 12, 0.5%), чем в группе плацебо (n = 1, <0.1%) (p = 0.0035). Отсутствуют данные о влиянии приема дутастерида на протяжении более 4 лет у пациентов с риском развития рака предстательной железы. Процент пациентов с диагнозом рак предстательной железы с суммой баллов по шкале Глисона 8-10 был постоянным на протяжении всех периодов исследования (1-2 годы, 3-4 годы) в группе дутастерида (0.5% в каждый период времени), но в группе плацебо процент пациентов с диагнозом рак предстательной железы с суммой баллов по шкале Глисона 8-10 был ниже на 3-4 год, чем в 1-2 год (<0.1% по сравнению с 0.5%, соответственно) (см. раздел 4.4). Отсутствовали отличия по показателю частоты случаев рака с суммой баллов по шкале Глисона 7-10 (p = 0.81).

В дополнительном двухлетнем исследовании последующего наблюдения в рамках исследования REDUCE не установлено новых случаев рака предстательной железы с индексом Глисона 8-10.

В 4-летнем исследовании ДГПЖ (исследование CombAT), в котором протокол не требовал проведение биопсии, а все диагнозы рака предстательной железы основаны на биопсии по показаниям, частота рака с суммой баллов по шкале Глисона 8-10 установлена в группах дутастерида (n=8, 0.5%,), тамсулозина (n=11, 0.7 %) и комбинированной терапии (n=5, 0.3%).

В четырех различных эпидемиологических популяционных исследованиях (два из которых основаны на общей популяции 174895 человека, одно на популяции 13892 человека и одно на популяции 38058 человек) установлено, что применение ингибиторов 5-альфа-редуктазы не связано с возникновением рака предстательной железы высокой степени злокачественности, или рака предстательной железы, или с общей смертностью.

Не понятна связь между применением дутастерида и высокозлокачественным раком предстательной железы.

Влияние на половую функцию

Влияние препарата Комбодарт на половую функцию оценивали в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием мужчин с ДГПЖ, ведущих половую жизнь, (n = 243 Комбодарт, n = 246 плацебо). Через 12 месяцев наблюдалось статистически значимое (p < 0,001) более выраженное снижение (ухудшение) балла по Опроснику оценки мужского сексуального здоровья (MSHQ) в группе комбинированной терапии. Снижение в основном было связано с ухудшением оценки эякуляции и общего уровня удовлетворенности, а не в отношении эрекции. Такие последствия не повлияли на восприятие препарата Комбодарт участниками исследования, удовлетворенность которым на протяжении 12 месяцев оценивалась как статистически значимо более высокая по сравнению с плацебо (p < 0.05). В этом исследовании нежелательные явления со стороны половой функции возникали в течение 12 месяцев терапии и, примерно, в половине случаев прошли в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Известно, что комбинация дутастерид–тамсулозин и монотерапия дутастерид вызывают нежелательные явления со стороны половой функции (см. раздел 4.8).

Как отмечалось в других клинических исследованиях, включая CombAT и REDUCE, при продолжении терапии частота развития нежелательных явлений со стороны половой функции со временем уменьшается.

Тамсулозин

Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания. Облегчает обструкцию путем снижения тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы и уретры, тем самым улучшая симптомы опорожнения. Он также улучшает симптомы наполнения, для которых важную роль играет нестабильность мочевого пузыря. Такое действие в отношении симптомов опорожнения и наполнения сохраняется при длительной терапии. В результате на значительное время откладывается необходимость хирургического вмешательства или катетеризации.

Антагонисты Α1-адренорецепторов способны снижать артериальное давление за счет снижения общего периферического сопротивления сосудов. В ходе исследований тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения артериального давления.

 5.2 Фармакокинетические свойства

Доказана биоэквивалентность комбинации дутастерида-тамсулозина и одновременного приема отдельных капсул дутастерида и тамсулозина.

Исследование биоэквивалентности однократных доз проводили как натощак, так и после приема пищи. Наблюдалось снижение на 30% С_max тамсулозина в составе комбинации дутастерида-тамсулозина, которую применяли после приема пищи, по сравнению с применением натощак. Прием пищи не оказывал влияния на AUC тамсулозина.

Абсорбция

Дутастерид

После приема внутрь однократной дозы дутастерида 0.5 мг максимальная концентрация препарата в сыворотке достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 60%. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Тамсулозин

Тамсулозин всасывается в кишечнике и почти полностью поступает в кровь. Скорость и степень всасывания тамсулозина снижается при приеме препарата в течение 30 минут после еды. Равномерному всасыванию способствует прием препарата ПРОСТАДАРТ-ТД после одного и того же приема пищи. Концентрация тамсулозина в плазме пропорциональна дозе.

При однократном приеме дозы тамсулозина после еды пиковые концентрации в плазме крови достигаются приблизительно через 6 часов, а равновесная концентрация достигается на 5 день приема многократных доз, при этом средняя C_max приблизительно на две трети выше концентрации, достигаемой после приема однократной дозы. Хотя данное явление наблюдалось у пожилых пациентов, аналогичных результатов следует ожидать и у более молодых пациентов.

Распределение

Дутастерид

Дутастерид обладает большим объемом распределения (от 300 до 500 л) и высокой степенью связывания с белками плазмы (> 99.5 %). При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке достигает 65% концентрации в равновесном состоянии через 1 месяц и около 90% спустя 3 месяца.

Равновесные концентрации дутастерида в сыворотке (Css), составляющие около 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев приема в дозе 0.5 мг один раз в сутки. Из сыворотки в сперму попадает в среднем 11.5 % дутастерида.

Тамсулозин

У человека тамсулозин, приблизительно, на 99% связывается с белками плазмы. Объем распределения небольшой (около 0.2 л/кг).

Биотрансформация

Дутастерид

Дутастерид активно метаболизируется in vivo. In vitro дутастерид метаболизируется цитохромом Р450 3A4 и 3А5 до трех моногидроксилированных метаболитов и одного дигидроксилированного метаболита.

После приема внутрь дутастерида в дозе 0.5 мг/сутки до достижения равновесных концентраций, от 1.0% до 15.4% (в среднем 5.4%) полученной дозы дутастерида выводятся  с калом в неизмененном виде. Остальная часть выводится с калом в виде четырех основных метаболитов, состоящих из 39%, 21%, 7% и 7% каждого родственного дутастериду вещества, и 6 вторичных метаболитов (менее 5% каждого). В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы).

Тамсулозин

Отсутствует энантиомерная биоконверсия тамсулозина [R(-)изомер] в S(+) изомер у человека. Тамсулозина гидрохлорид интенсивно метаболизируется в печени ферментами системы цитохрома Р450, менее 10% дозы выводится почками в неизмененном виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro показывают, что в метаболизме тамсулозина участвуют CYP3A4 и СYP2D6, а также незначительное участие принимают другие изоферменты CYP. Ингибирование ферментов печени, участвующих в метаболизме лекарственных средств может привести к повышению концентрации тамсулозина (см. разделы 4.4 и 4.5). Метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются обширной конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед выведением почками.

Элиминация

Дутастерид

Выведение дутастерида зависит от дозы и может быть представлено двумя параллельными путями выведения, один из которых является насыщаемым при клинически значимых концентрациях, а другой – ненасыщаемый. При низких концентрациях в сыворотке (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро экскретируется путями выведения как зависимым от концентрации, так и независимыми. При однократном приеме доз 5 мг и менее происходит быстрое выведение из организма, а короткий период полувыведения составляет от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях, после многократного приема препарата в дозе 0.5 мг/сутки, преобладает более медленное, линейное выведение, а период полувыведения составляет около 3-5 недель.

Тамсулозин

Тамсулозин и его метаболиты преимущественно выводятся с мочой, при этом около 9% принятой дозы выводится в неизмененном виде.

После внутривенного приема или приема внутрь препарата с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина из плазмы составляет от 5 до 7 часов. За счет контролируемой скорости всасывания капсул с модифицированным высвобождением, кажущийся период полувыведения тамсулозина после приема пищи составляет около 10 часов, а в равновесной концентрации – около 13 часов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетику дутастерида оценивали у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после приема одной дозы (5 мг) дутастерида. Не наблюдалось значительного влияния возраста на воздействие дутастерида, однако период полувыведения у мужчин в возрасте до 50 лет был короче. При сравнении периода полувыведения у пациентов в возрасте от 50 до 69 лет и у пациентов в возрасте старше 70 лет не установлены статистически значимые отличия.

Тамсулозин

Перекрестное сравнение общего воздействия (AUC) и периода полувыведения тамсулозина гидрохлорида показывает, что фармакокинетика тамсулозина может быть незначительно увеличена у пожилых мужчин, по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с альфа-1-кислым гликопротеином, но с возрастом снижается, что приводит к увеличению общего воздействия (AUC) на 40% у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет, по сравнению с пациентами в возрасте от 20 до 32 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Дутастерид

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Однако, поскольку менее 0.1% от дозы 0.5 мг дутастерида в равновесном состоянии выделяется с мочой, клинически значимое повышение концентрации дутастерида в плазме крови не ожидается (см. раздел 4.2).

Тамсулозин

Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 6 пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней (30 ≤ CLcr < 70 мл/мин / 1.73 м2) или от умеренной до тяжелой (10 ≤ CLcr < 30 мл/мин / 1.73 м2) степени и у 6 пациентов, не имеющих почечной недостаточности (CLcr > 90 мл/мин / 1.73 м2). Несмотря на изменение общей концентрации тамсулозина в плазме в результате изменения связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс, оставались относительно стабильными. Таким образом, пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Однако, пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr < 10 мл/мин/ 1.73 м2) не изучались.

Пациенты с нарушением функции печени

Дутастерид

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел 4.3). Поскольку дутастерид преимущественно выводится за счет метаболизма, предполагают, что у пациентов с печеночной недостаточностью концентрация дутастерида в плазме будет повышена, а период полувыведения будет увеличен (см. разделы 4.2 и 4.4).

Тамсулозин

Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (Класс А и В по шкале Чайлд-Пью) и у 8 лиц с нормальной функцией печени. Несмотря на изменение общей концентрации тамсулозина в плазме в результате изменения связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина, значительно не менялась, имело место только умеренное (32%) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Таким образом, пациентам с умеренным нарушением функции печени не требуется коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида. Тамсулозина гидрохлорид не изучался у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

5.3 Данные доклинической безопасности

Доклинические исследования препарата ПРОСТАДАРТ-ТД не проводились. В испытаниях на животных проводили обширное изучение токсичности отдельно для дутастерида и отдельно для тамсулозина гидрохлорида, результаты соответствовали известным фармакологическим действиям ингибиторов 5-альфа-редуктазы и антагонистов альфа1-адренорецепторов. Представленные ниже данные отражают информацию по отдельным компонентам, а не комбинации.

Дутастерид

В современных исследованиях общей токсичности, генотоксичности и канцерогенности не установлено наличия какого-либо особого риска для человека.

Исследования токсического действия на репродуктивную функцию самцов крыс показали снижение массы предстательной железы и семенных пузырьков, уменьшение секреции придаточных половых желез и снижение показателей фертильности (вследствие фармакологического действия дутастерида). Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Как и в случае других ингибиторов 5-альфа-редуктазы, при введении дутастерида во время беременности крысам и кроликам наблюдалась феминизация плодов мужского пола. Дутастерид был обнаружен в крови самок крыс после спаривания с самцами, получавшими дутастерид. При введении дутастерида приматам во время беременности, не наблюдалось феминизации плодов мужского пола при воздействии через кровь, значительно превышающем концентрации способные проникнуть через сперму человека. Маловероятно, что плод мужского пола пострадает от проникновения дутастерида через сперму.

Тамсулозин

Исследования общей токсичности и генотоксичности не показали какого-либо особого риска для человека, кроме тех, которые вызваны фармакологическими свойствами тамсулозина.

В исследованиях канцерогенности на крысах и мышах тамсулозина гидрохлорид приводил к увеличению случаев пролиферативных изменений тканей молочных желез у самок. Такие результаты, вероятно, обусловленные гиперпролактинемией и возникающие только при приеме высоких доз, считаются клинически не значимыми.

Высокие дозы тамсулозина гидрохлорида привели к обратимому снижению фертильности у самцов крыс, что, возможно, связано с изменением содержания спермы или нарушением эякуляции. Влияние тамсулозина на количество или функцию сперматозоидов не оценивалось.

При введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозе, превышающей терапевтическую, не установлено признаков вредного воздействия на плод.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1 Перечень вспомогательных веществ

Целлюлоза микрокристаллическая

Бутилгидрокситолуол

Пропилгаллат

Кополимер кислоты метакриловой дисперсия (L30D-55) (30 % твердое содержимое)

Триэтилцитрат

Полисорбат 80

Тальк очищенный

Гипромеллоза 5срs

Полиэтиленгликоль (ПЭГ 6000)

Кремния диоксид (Syloid 244 FP)

Повидон (PVPK-30)

Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло

Триглицериды со средней длиной цепи (Kollisolv MCT 70)

2-пропанол

Вода очищенная

состав оболочки капсулы:

Солнечный закат желтый  (Е110)

Железа оксид красный (Е172)

Титана диоксид (Е171)

Вода очищенная

Желатин

6.2 Несовместимость

Не применимо

6.3Срок годности

3 года

Не применять по истечении срока годности.

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

6.5 Форма выпуска и упаковка

По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой (Alu-Alu).

По 3 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

 6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому следует избегать контакта с поврежденными капсулами. В случае контакта с поврежденными капсулами необходимо немедленно промыть соответствующий участок кожи водой с мылом (см. раздел 4.4).

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

6.7 Условия отпуска из аптек

По рецепту