Энокс 6000 Анти-Ха МЕ/0,6мл №2

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Энокс 4000 анти-Xa МЕ/0,4 мл, раствор для инъекций

Энокс 6000 анти-Xa МЕ/0,6 мл, раствор для инъекций

Энокс 8000 анти-Xa МЕ/0,8 мл, раствор для инъекций

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

2.1 Общее описание

Эноксапарин натрия

2.2 Качественный и количественный состав

Один шприц содержит

активное вещество – эноксапарин  натрия 40 мг (для дозировки 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл), 60 мг (для дозировки 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл), 80 мг (для дозировки 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл).

Эноксапарин натрия получают путем щелочной деполимеризации бензилового эфира гепарина, полученного из слизистой оболочки свиного кишечника.

Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Раствор для инъекций в однодозовых предварительно заполненных шприцах.

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

Энокс применяется у взрослых в следующих случаях:

- профилактика венозных тромбоэмболических состояний при хирургических вмешательствах у пациентов с умеренным или высоким риском, в частности, перенесших ортопедическую или общехирургическую операцию, включая  операцию по поводу онкологического заболевания

- профилактика венозных тромбоэмболических состояний у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, такими как, острая сердечная недостаточность, острая дыхательная недостаточность, тяжелые инфекционные или ревматические заболевания, ограничение подвижности при повышенном риске венозной тромбоэмболии

- профилактика тромбообразования при искусственном кровообращении во время гемодиализа

- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), кроме случаев ТЭЛА, для которой требуется тромболитическая терапия или хирургическое вмешательство

При остром коронарном синдроме:

- лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST в сочетании с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты.

- лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, в том числе у пациентов, которые подлежат медикаментозному лечению или последующему чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ).

4.2 Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Профилактика венозных тромбоэмболических заболеваний при хирургических вмешательствах у пациентов умеренного или высокого риска

- У пациентов с умеренным риском тромбоэмболии рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 2 000 МЕ (20 мг) один раз в сутки подкожно. Доказана эффективность и безопасность дооперационного начала (за 2 часа до хирургического вмешательства) терапии эноксапарином натрия 2 000 МЕ (20 мг) при хирургических вмешательствах умеренного риска.

- У пациентов с умеренным риском лечение эноксапарином натрия следует продолжать в течение минимум 7-10 дней независимо от статуса выздоровления (двигательной функции). Профилактику необходимо продолжать до тех пор, пока у пациента сохраняется значительное  ограничение двигательной активности.

- У пациентов с высоким риском развития тромбоэмболии рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4 000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки подкожно, которую предпочтительно ввести за 12 часов до хирургического вмешательства. В случае необходимости начала дооперационного профилактического лечения эноксапарином натрия раньше, чем за 12 часов до операции (например, пациент с высоким риском, ожидающий отсроченной ортопедической операции), последняя инъекция должна быть введена не позднее, чем за 12 часов до операции и инъекции возобновляются через 12 часов после операции.

- Для пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию, рекомендована продленная тромбопрофилактика до 5 недель.

- Для пациентов с высоким риском развития венозной тромбоэмболии, перенесших операцию на органах брюшной полости или органах таза по поводу злокачественного новообразования, рекомендована продленная профилактика тромбозов до 4 недель.

Профилактика венозных тромбоэмболических заболеваний у терапевтических пациентов

Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4 000 МЕ (40 мг), вводится 1 раз в сутки путем подкожной инъекции.

Лечение эноксапарином натрия применяется не менее 6-14 дней независимо от статуса выздоровления (двигательной функции). На данный момент нет данных о пользе профилактической терапии продолжительностью более 14 дней.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)

Эноксапарин натрия вводится подкожно один раз в сутки в дозе 150 МЕ/кг (1.5 мг/кг) или два раза в сутки в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг).

Режим должен подбирать врач на основании индивидуальной оценки, включая оценку риска тромбоэмболических осложнений и риска кровотечения. Пациентам без осложнений с низким риском рецидива венозной тромбоэмболии следует применять  дозу 150 МЕ/кг (1.5 мг/кг) один раз в сутки. Всем другим пациентам, таким как: пациенты с ожирением, с симптоматической ТЭЛА, злокачественным новообразованием, рецидивирующей венозной тромбоэмболией или проксимальным тромбозом (тромбозом подвздошной вены) следует применять дозу 100 МЕ/кг (1 мг/кг) два раза в сутки.

Продолжительность лечения не должна превышать 10 дней. При необходимости следует начать пероральную антикоагулянтную терапию (см. «Переход от эноксапарина натрия к пероральным антикоагулянтам» в конце раздела 4.2).

Профилактика тромбообразования во время гемодиализа

Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг).

У гемодиализных пациентов с высоким риском развития кровотечения доза должна быть снижена до 50 МЕ/кг (0.5 мг/кг) (двойной сосудистый доступ) либо 75 МЕ/кг (0.75 мг/кг) (однососудистый доступ).

Во время гемодиализа эноксапарин натрия вводят в артериальный участок диализного шунта в начале сеанса диализа. Обычно эта доза эффективна для сеансов гемодиализа длительностью 4 часа. Однако при выявлении фибриновых колец, например, после более продолжительного сеанса, можно ввести дополнительную дозу 50-100 МЕ/кг (0.5-1 мг/кг).

Данные о пациентах, применявших эноксапарин натрия для профилактики или лечения и во время сеансов гемодиализа, отсутствуют.

Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST и лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

Для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST рекомендуемая доза составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг) эноксапарина подкожно два раза в сутки с 12-ти часовым интервалом в комбинации с антитромбоцитарной терапией. Лечение следует поддерживать в течение минимум 2 суток и продолжать до клинической стабилизации. Средняя продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней.

Всем пациентам без противопоказаний рекомендуется начать лечение ацетилсалициловой кислотой в начальной пероральной нагрузочной дозе 150-300 мг (у пациентов, ранее не получавших ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75-325 мг в день долгосрочно, независимо от стратегии лечения.

Для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST рекомендуемая доза эноксапарина натрия представляет собой однократную внутривенную (IV) болюсную дозу 3 000 МЕ (30 мг) в сочетании с подкожной дозой 100 МЕ/кг (1 мг/кг) с последующим введением 100 МЕ/кг (1 мг/кг) подкожно каждые 12 часов (максимум 10 000 МЕ (100 мг) для каждой из первых двух подкожных доз). При отсутствии противопоказаний необходимо одновременно применять надлежащую антитромбоцитарную терапию в виде пероральной ацетилсалициловой кислоты (75 мг-325 мг один раз в сутки). Рекомендуемая продолжительность лечения - 8 дней или до выписки пациента из стационара при госпитализации менее 8 дней. При одновременном применении с тромболитиком (фибриноспецифическим или нефибриноспецифическим) эноксапарин натрия следует вводить между 15 минутами до и 30 минутами после начала фибринолитической терапии.

- Информацию о дозировке препарата у пациентов старше 75 лет см. в разделе «Особые группы пациентов».

- Пациенты с чрескожным коронарным вмешательством:

- если последняя подкожная инъекция эноксапарина была введена менее чем за 8 часов до ангиопластики, дополнительная инъекция не требуется,

- если с момента последней подкожной инъекции до ангиопластики прошло более 8 часов, необходимо внутривенное болюсное введение 30 МЕ/кг (0.3 мг/кг) эноксапарина натрия.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность эноксапарина натрия у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Пациенты пожилого возраста

По всем показаниям, кроме инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, нет

необходимости в уменьшении дозы у пациентов пожилого возраста при условии, что функция почек не нарушена (см. раздел 4.4).

Для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов пожилого возраста старше 75 лет не следует вводить начальную внутривенную болюсную инъекцию. Начальная доза 75 МЕ/кг (0.75 мг/кг) должна вводиться подкожно каждые 12 часов (максимум 7500 МЕ (75 мг) только для первых двух подкожных доз, затем подкожно вводят 75 МЕ/кг (0.75 мг/кг) для оставшихся доз). Рекомендуемую дозировку для пациентов пожилого возраста с нарушенной функцией почек, см. ниже «почечная недостаточность» (см. раздел 4.4).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Имеются ограниченные данные о пациентах с печеночной недостаточностью (см. разделы 5.1 и 5.2), и у данных пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел 4.4).

Пациенты с почечной недостаточностью (см. разделы 4.4 и 5.2)

Тяжелая почечная недостаточность  

Эноксапарин натрия не рекомендуется применять пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин) из-за отсутствия данных в этой популяции, за исключением профилактики тромбообразования при экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Таблица дозирования препарата для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-30 мл/мин):

Рекомендуемый режим дозирования не относится к случаям гемодиализа.

Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) или легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется, но рекомендуется тщательный клинический мониторинг.

Способ применения

Препарат не следует вводить внутримышечно.

Для профилактики венозной тромбоэмболии после хирургической операции, лечения ТГВ и ТЭЛА, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST эноксапарин натрия следует вводить подкожно.

– при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует начать с одной внутривенной болюсной инъекции, после которой сразу выполняют подкожную инъекцию

- для предотвращения тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа препарат вводится через артериальную линию диализного контура.

Предварительно заполненный одноразовый шприц готов для незамедлительного использования.

• Внутривенная (болюсная) инъекция (только для показания при остром инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST):

При остром инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST лечение следует начать с одной внутривенной болюсной инъекции, после которой сразу выполняют подкожную инъекцию. Эноксапарин натрия следует вводить внутривенно. Его не следует смешивать или вводить одновременно с другими лекарственными препаратами. Во избежание возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными препаратами, внутривенный доступ следует промыть достаточным количеством физиологического раствора или раствора декстрозы перед внутривенной болюсной инъекцией эноксапарина натрия и после нее для того, чтобы очистить канал лекарственного препарата. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором (0.9%) или 5% водным раствором декстрозы.

- Начальная болюсная доза 3 000 МЕ (30 мг) 

Для введения начальной болюсной дозы 3 000 МЕ (30 мг) используя 6 000 МЕ (60 мг) градуированный предварительно заполненный шприц с эноксапарином натрия, удалите лишний объем и оставьте в шприце только 3 000 МЕ (30 мг). Теперь 3 000 МЕ (30 мг) дозу можно непосредственно ввести в капельницу.

- Дополнительный болюс при чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ), когда последнее подкожное введение было осуществлено более чем за 8 часов до ангиопластики.

Для пациентов, подвергающихся чрескожному коронарному вмешательству, вводится дополнительный внутривенный болюс 30 МЕ/кг (0.3 мг/кг), если последнее подкожное введение было сделано более чем за 8 часов до ангиопластики.

Для обеспечения точности вводимого небольшого объема рекомендуется развести препарат до концентрации 300 МЕ/мл (3 мг/мл).

Для получения концентрации 300 МЕ/мл (3 мг/мл) раствора, используя 6 000 МЕ (60 мг) предварительно заполненный шприц эноксапарина натрия, рекомендуется использовать инфузионный мешок 50 мл (т.е. с обычным физ. раствором (0.9%) или 5% раствором декстрозы) следующим образом:  

С помощью шприца из инфузионного мешка извлекается и удаляется 30 мл содержимого. Все содержимое 6 000 МЕ (60 мг) предварительно заполненного шприца эноксапарина натрия вводится в оставшиеся в мешке 20 мл оставшегося раствора. Содержимое мешка осторожно перемешивается. С помощью шприца извлекается требуемый объем разведенного раствора для введения в капельницу. После завершения разведения, вводимый объем можно рассчитать, используя следующую формулу: [Объем разведенного раствора (мл) = Вес пациента (кг) x 0.1] или используя нижеприведенную таблицу. Рекомендуется готовить раствор непосредственно перед использованием. Объем, вводимый через капельницу после разведения, имеет конечную концентрацию 300 МЕ (3 мг)/мл.

• Введение в артериальную магистраль:

Для предотвращения тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа эноксапарин натрия вводят через артериальную магистраль диализного контура.

Переход от эноксапарина натрия к пероральным антикоагулянтам и наоборот

- Переход от эноксапарина натрия к антагонистам витамина K (АВК) и наоборот: Клинический мониторинг и лабораторные тесты [протромбиновое время, выраженное как международное нормализованное отношение (МНО)] следует проводить более тщательно для контроля эффекта АВК. Поскольку для достижения АВК своего максимального эффекта проходит какой-то промежуток времени, терапию эноксапарином натрия следует продолжать при постоянной дозе настолько долго, сколько необходимо, для поддержания МНО в пределах нужного терапевтического диапазона в двух последовательных тестах.

Пациентам, получающим на данный момент АВК, следует прекратить прием АВК, и первую дозу эноксапарина натрия дать, когда МНО упадет ниже терапевтического диапазона.

- Переход от эноксапарина натрия к прямым пероральным антикоагулянтам (ППАК) и наоборот:

Пациентам, получающим на данный момент эноксапарин натрия, следует прекратить прием эноксапарина натрия и начать терапию ППАК за 0-2 часа до времени, когда наступит следующее плановое введение эноксапарина натрия согласно инструкции по применению ППАК.

• Введение при спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции

Если врач примет решение о введении антикоагулянтов в рамках эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или люмбальной пункции, рекомендуется тщательный неврологический мониторинг в связи с риском развития нейроаксиальных гематом (см.раздел 4.4).

- Профилактические дозы

Между последним введением профилактической дозы эноксапарина натрия и установкой иглы или катетера должен соблюдаться интервал времени не менее 12 часов.

При непрерывных процедурах извлечение катетера лучше проводить также не ранее чем через 12 часов. У пациентов с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин следует соблюдать удвоение данного интервала времени перед проведением пункции/установки катетера или его извлечением  до 24 часов.  Предоперационное (за 2 часа до начала операции) применение эноксапарина натрия 2000 ME (20 мг) не совместимо с нейроаксиальной анестезией.

- Лечебные дозы

Между последним введением лечебной дозы эноксапарина натрия и установкой иглы или катетера должен соблюдаться интервал времени не менее 24 часа (см. раздел 4.3).

При непрерывных процедурах извлечение катетера лучше проводить также не ранее чем через 24 часа.

У пациентов с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин следует соблюдать  удвоение данного  интервала времени перед проведением пункции/установки катетера или его извлечения  по меньшей мере до 48 часов.

Пациенты, получающие  суточные дозы (т.е. 75 МЕ/кг (0.75 мг/кг) два раза в сутки или 100 МЕ/кг (1 мг/кг) два раза в сутки) должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы перед установкой или извлечением катетера обеспечить достаточный интервал времени.

По прошествии этого времени уровни анти-Xa все еще обнаруживаются, и это не является гарантией исключения нейроаксиальной гематомы.

. Однако, хотя дать четкие рекомендации по времени введения следующей дозы эноксапарина натрия после удаления катетера не представляется возможным, следует избегать применения эноксапарина натрия до истечения как минимум 4-х часового интервала после спинальной/эпидуральной пункции или после того, как катетер был извлечен. Интервал должен быть основан на оценке пользы-риска с учетом, как риска тромбоза, так и риска кровотечения при проведении спинномозговых процедур, а также учитывая факторы риска пациента.

Техника подкожного введения

- Инъекцию препарата желательно выполнять в положении лежа. Эноксапарин натрия следует вводить глубоко подкожно.

В случае использования предварительно наполненных шприцов на 20 или 40 мг не следует выпускать пузырьки воздух из шприца перед инъекцией во избежание потери препарата. Когда количество вводимого препарата требует корректировки исходя из массы тела пациента, необходимо использовать градуированные предварительно наполненные шприцы для достижения требуемого объема, удалив излишек препарата перед введением. Следует иметь в виду, что в некоторых случаях невозможно достичь точной дозы за счет делений на шприце, и в таком случае объем округляется до ближайшего деления.

Инъекции следует проводить  попеременно то в левую, то в правую переднебоковую или заднебоковую части передней брюшной стенки живота пациента. При проведении инъекции всю длину иглы следует ввести перпендикулярно в складку кожи, зажатой между указательным и большим пальцами руки. В течение всей инъекции этот участок кожи должен быть зажат между пальцами. Не следует массировать место инъекции после введения препарата.

Примечание по предварительно заполненным шприцам, оснащенным автоматической защитной системой:  система безопасности активизируется в конце инъекции. В случае самостоятельного введения пациент должен соблюдать инструкции, указанные в инструкции по применению, вложенной в упаковку настоящего лекарственного средства.

4.3 Противопоказания

- гиперчувствительность к эноксапарину, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярных гепаринов (НМГ) или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1

- наличие в анамнезе тяжелой, иммуноопосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител (см. в разделе 4.4)

- активные клинически значимые кровотечения и другие состояния с высоким риском кровотечения, в том числе, недавно перенесенный геморрагический инсульт, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенная хирургическая операция на головном мозге, на позвоночнике или офтальмологическая операция, варикозное расширение вен пищевода (или подозрение на него), артериовенозный врожденный порок, аневризмы сосудов или аномалии крупных внутрипозвоночных или внутримозговых сосудов

- спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия при применении эноксапарина натрия для лечения в течение предыдущих 24 часов (см. в разделе 4.4).

4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении

Общая информация

Эноксапарин натрия запрещается использовать в порядке взаимозаменяемости (единица на единицу) с другими низкомолекулярными гепаринами. Эти лекарственные препараты различаются по процессу производства, молекулярной массе, специфической анти-Ха активности и анти-IIa активности, единицам дозирования, режиму дозирования и клинической эффективности и безопасности. Это ведет к различиям в их фармакокинетике и биологической активности (например, антитромбиновая активность и взаимодействие с тромбоцитами). Поэтому требуется особое внимание и соблюдение инструкций по применению, специфичных для каждого лекарственного препарата.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе (>100 дней)

Применение эноксапарина натрия у пациентов с иммуноопосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией  (ГИТ) в анамнезе в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител противопоказано (см. раздел 4.3). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет.

С особой осторожностью эноксапарин натрия следует применять у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о гепарин-индуцированной тромбоцитопении (>100 дней) без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случае должно приниматься только после тщательной оценки соотношения пользы и риска и после рассмотрения возможности альтернативных негепариновых видов терапии (например, данапароид натрия или лепирудин).

Мониторинг количества тромбоцитов

При введении низкомолекулярных гепаринов также существует риск антитело-

опосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Как правило, тромбоцитопения возникает в период между 5-м и 21-м днями после начала лечения эноксапарином натрия.

Риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении выше у послеоперационных пациентов, преимущественно после операции на сердце и у пациентов со злокачественным новообразованием.

Поэтому, рекомендуется измерять количество тромбоцитов до начала терапии эноксапарином натрия и далее регулярно во время лечения.

При наличии клинических симптомов, указывающих на гепарин-индуцированную тромбоцитопению (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи на месте введения инъекции, любые аллергические или анафилактические реакции на лечение), необходимо измерить количество тромбоцитов. Пациенты должны быть осведомлены о том, что эти симптомы могут возникнуть и, если они возникнут, пациенты должны сообщить об этом своему лечащему врачу.

На практике, если имеет место подтвержденное значительное снижение количества тромбоцитов (30-50 % от первоначального значения), лечение эноксапарином натрия следует немедленно прекратить и перевести пациента на другую альтернативную терапию негепариновыми антикоагулянтами.

Кровотечение

Как и при применении других антикоагулянтов, возможно развитие кровотечений любой локализации. При развитии кровотечения необходимо найти его источник и провести соответствующее лечение. 

Как и при любой антикоагулянтной терапии, эноксапарин натрия следует применять с осторожностью при следующих состояниях с повышенной вероятностью кровотечения:

- нарушение гемостаза

- пептическая язва в анамнезе

- недавно перенесенный ишемический инсульт

- тяжелая артериальная гипертензия

- недавно перенесенная диабетическая ретинопатия

- неврологическая или офтальмологическая операция

- одновременный прием препаратов, влияющих на систему гемостаза (см. раздел 4.5).

Спинальная/Эпидуральная анестезия или люмбальная пункция

У пациентов, перенесших люмбальную пункцию, спинальную или эпидуральную анестезию, между инъекцией низкомолекулярного гепарина и введением / извлечением спинального эпидурального катетера или иглы должно пройти не менее 12 часов для профилактической дозы и 24 часов для лечебной дозы. У пациентов с почечной недостаточностью можно рассмотреть более длительный период времени. Пациентов следует часто контролировать на предмет признаков и симптомов неврологического расстройства. При наличии неврологического риска необходима срочная терапия.

В течение 24 часов после введения терапевтических доз эноксапарина натрия нельзя проводить спинальную/эпидуральную анестезию или люмбальную пункцию (см. раздел 4.3).

Сообщалось о случаях нейроаксиальных гематом при применении эноксапарина натрия во время проведения спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к развитию длительного или необратимого паралича. Риск развития таких явлений снижается применении эноксапарина натрия в дозах 4 000 МЕ (40 мг) один раз в сутки или ниже. При использовании проникающих эпидуральных катетеров после операции, при одновременном применении дополнительных препаратов, оказывающих влияние на гемостаз (к примеру, нестероидных противовоспалительных препаратов), при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции, а также у пациентов, перенесших операцию на позвоночнике или с деформацией позвоночника, риск повышается.

Для снижения возможного риска кровотечения, связанного с применением эноксапарина натрия и одновременным проведением эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или люмбальной пункции, необходимо учитывать фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел 5.2.). Установку или извлечение эпидурального катетера (или люмбальную пункцию) лучше проводить при низком антикоагулянтном эффекте эноксапарина натрия; однако, точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта для каждого пациента неизвестно. Для пациентов с клиренсом креатинина 15-30 мл/минут необходимо принять дополнительные меры, поскольку выведение эноксапарина натрия у них является более длительным (см. раздел 4.2).

Если по назначению врача применяется антикоагулянтная терапия во время проведения эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или люмбальной пункции, необходимо особо тщательное наблюдение за пациентом для выявления любых неврологических признаков и симптомов, таких как: боль в середине спины, нарушение сенсорных и моторных функций (онемение или слабость в нижних конечностях), нарушение функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациента необходимо проинструктировать о необходимости немедленного информирования врача при возникновении любого из вышеописанных признаков и симптомов. При выявлении признаков и симптомов, характерных для гематомы спинного мозга, необходимы срочная диагностика и лечение, включая, при необходимости, декомпрессию спинного мозга, хотя такое лечение может и не предотвратить или купировать неврологические осложнения.

Некроз кожи/кожный васкулит

Сообщалось о случаях некроза кожи и кожного васкулита при применении низкомолекулярных гепаринов. В таком случае лечение необходимо прекратить немедленно.

Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации (ЧКР)

Для уменьшения риска кровотечений после чрескожного коронарного вмешательства при терапии нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST необходимо строго соблюдать рекомендуемые интервалы между дозами эноксапарина натрия. Важно достижение гемостаза в месте пункции после ЧКР. В случае применения закрывающего устройства проводник (интродьюсер) может быть выведен незамедлительно. В случае применения метода ручной компрессии проводник (интродьюсер) должен быть выведен через 6 часов после последней подкожной/внутривенной инъекции эноксапарина натрия. Если терапия эноксапарином натрия будет продолжена, последующая доза должна быть не ранее 6-8 часов после удаления проводника (интродьюсера). Следует оценить наличие признаков кровотечения или формирования гематомы в месте введения.

Острый инфекционный эндокардит

Применение гепарина обычно не рекомендовано пациентам с острым инфекционным эндокардитом в связи с риском кровоизлияния в мозг. Если такое применение считается абсолютно необходимым, решение должно приниматься только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца

Применение эноксапарина натрия для тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия (100 ME/кг (1 мг/кг) дважды в день) для снижения риска тромбоэмболии, у 2 из 8 женщин развился тромбоз, который привел к обструкции клапана с последующей гибелью плода и матери.   Имеются отдельные постмаркетинговые сообщения о тромбозе клапанов сердца у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших лечение эноксапарином натрия для тромбопрофилактики. Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца имеют высокий риск развития тромбоэмболии.

Лабораторные тесты

В дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, эноксапарин натрия существенно не влияет на время кровотечения и общие показатели свертывания крови, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном.

При повышении дозы может удлиняться активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активированное время свертывания крови (АВСК). Увеличение АЧТВ и АВСК не находятся в прямой линейной зависимости от увеличения антитромботической активности эноксапарина натрия, поэтому эти показатели не подходят для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Механические искусственные клапаны сердца

Применение эноксапарина натрия для тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. Зарегистрированы единичные случаи развития тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца на фоне терапии эноксапарином натрия для тромбопрофилактики. Оценка этих сообщений ограничена из-за наличия смешанных факторов, способствующих развитию тромбоза искусственных клапанов сердца, включая основное заболевание, и  недостаток клинических данных. Некоторые из этих случаев были описаны у беременных женщин, у которых тромбоз приводил к смерти матери и плода.

Кровотечение у пациентов пожилого возраста

При применении препарата в профилактических дозах у пациентов пожилого возраста повышенного риска развития кровотечений не наблюдается.. При применении препарата в терапевтических дозах у пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте 80 лет и старше) существует повышенный риск развития кровотечений. Рекомендуется проведение тщательного наблюдения и возможность снижения дозы у пациентов старше 75 лет, получающих лечение при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST (см. разделы 4.2 и 5.2).

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек существует риск развития кровотечения в результате увеличения системной экспозиции эноксапарина натрия. У таких пациентов рекомендуется проведение тщательного контроля и рассмотреть биологический мониторинг путем измерения анти-Ха активности (см. разделы 4.2 и 5.2).

Эноксапарин натрия не рекомендован пациентам с терминальной стадией болезни почек (клиренс креатинина <15 мл/мин) в связи с отсутствием данных о популяции, помимо профилактики тромбообразования в экстракорпоральном круге кровообращения при проведении гемодиализа.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-30 мл/мин) рекомендуется проводить коррекцию дозы, как при профилактическом, так и терапевтическом применении препарата, поскольку экспозиция эноксапарина натрия существенно увеличена.

У пациентов с умеренным (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, в связи с повышенной вероятностью кровотечения. Коррекция дозы на основании мониторинга уровней анти-Xa активности является ненадежной у пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел 5.2).

Низкая масса тела

Увеличение экспозиции эноксапарина натрия в профилактических дозах (не скорректированных с учетом массы тела) у женщин с низкой массой тела (менее 45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (менее 57 кг) может приводить к повышенному риску развития кровотечений. Рекомендуется тщательный контроль за состоянием таких пациентов (см. раздел 5.2).

Пациенты с ожирением

Пациенты с ожирением находятся в группе повышенного риска развития тромбоэмболии. Безопасность и эффективность применения эноксапарина в профилактических дозах у пациентов с ожирением (ИМТ более 30 кг/м²) до конца не определена и нет общего мнения по вопросу коррекции дозы. Этих пациентов следует внимательно наблюдать на предмет развития симптомов и признаков тромбоэмболии. 

Гиперкалиемия

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона корой надпочечников, что ведет к гиперкалиемии (см. раздел 4.8), в частности у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, существовавшим ранее метаболическим ацидозом, которые принимают лекарственные препараты, увеличивающие уровень калия (см. раздел 4.5). Необходимо регулярно проверять уровень калия в плазме, особенно у пациентов, находящихся в группе риска.

Прослеживаемость

Низкомолекулярные гепарины – это биологические лекарственные препараты. Для улучшения прослеживаемости низкомолекулярных гепаринов медработникам рекомендуется записывать в карту пациента торговое название и номер партии введенного препарата.

Натрий

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в разовой дозе, т.е. считается препаратом свободным от натрия.

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Одновременное применение не рекомендовано

- Лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (см. раздел 4.4)

Рекомендуется прекращение приема некоторых препаратов, влияющих на гемостаз, до начала лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда их применение является строго показанным. Если показаны комбинации эноксапарина натрия с этими препаратами, то эноксапарин натрия следует применять с тщательным клиническим наблюдением и мониторингом соответствующих лабораторных показателей. 

К таким веществам относятся следующие препараты:

- системные салицилаты, ацетилсалициловая кислота (противовоспалительная доза) и нестероидные противовоспалительные препараты, включая кеторолак;

- другие тромболитики (например, альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел 4.2).

Одновременное применение с осторожностью

Следующие препараты можно применять с осторожностью одновременно с эноксапарином натрия:

Другие препараты, влияющие на гемостаз:

- ингибиторы агрегации тромбоцитов, в том числе ацетилсалициловая кислота в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрел, тиклопидин, антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме в связи риском кровотечения,

- декстран 40,

- системные глюкокортикоиды.

Препараты, повышающие уровень калия:

- препараты, увеличивающие уровень калия в сыворотке, можно применять одновременно с эноксапарином натрия под тщательным клиническим наблюдением и контролем лабораторных показателей (см. разделы 4.4 и 4.8).

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция

Экспериментальные исследования не выявили фетотоксичности или тератогенности.

Беременность

Доказательных данных о том, что эноксапарин натрия проникает через плацентарный барьер во время второго и третьего триместра беременности у человека, нет. Соответствующая информация относительно первого триместра беременности отсутствует. Доклинические исследования не показали доказательств фетотоксичности и тератогенности (см. раздел 5.3), а также данные указывают на то, что эноксапарин проникает через плаценту минимально. 

Эноксапарин натрия во время беременности следует применять только в тех случаях, когда имеется острая необходимость его применения, установленная врачом. 

Беременные женщины, получающие эноксапарин натрия, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков кровотечения или чрезмерной антикоагуляции и должны быть информированы о геморрагическом риске. В общей сложности, данные свидетельствуют об отсутствии доказательств повышенного риска кровотечения, тромбоцитопении или остеопороза по сравнению с риском, наблюдаемым у небеременных женщин, за исключением случаев, наблюдаемых у беременных с протезами сердечных клапанов (см. раздел 4.4).

При планировании эпидуральной анестезии рекомендуется отменить лечение эноксапарином натрия до процедуры (см. раздел 4.4).

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли неизмененный эноксапарин натрия в грудное молоко женщины. У кормящих крыс всасывание эноксапарина или его метаболитов с молоком очень низкое. Пероральное всасывание эноксапарина натрия маловероятно. Энокс можно применять во время грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические и доклинические (см. раздел 5.3) данные по эноксапарину натрия в отношении фертильности отсутствуют.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Эноксапарин натрия не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.

4.8 Нежелательные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Эноксапарин натрия был оценен у более чем 15 000 пациентов, получавших эноксапарин натрия в клинических исследованиях. Они включали 1776 случаев   профилактики тромбоза глубоких вен после ортопедической или абдоминальной операции у пациентов с риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев  профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов с острым заболеванием и  значительно ограниченной подвижностью, 559 случаев для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, 1578 случаев для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и 10 176 случаев для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Режим применения эноксапарина натрия во время этих клинических исследований

варьируется в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия составляла 4 000 МЕ (40 мг) подкожно один раз в сутки для профилактики тромбоза глубоких вен после операции или у пациентов с острым заболеванием и сильно ограниченной подвижностью. При лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее пациенты, получали эноксапарин натрия либо подкожную дозу 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, либо подкожную дозу 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки. В клинических исследованиях по лечению нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q дозы составляли 100 МЕ/кг (1 мг/кг) подкожно каждые 12 часов, а в клиническом исследовании для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST эноксапарин натрия вводили внутривенно болюсно 3 000 МЕ (30 мг) с последующим подкожным введением 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов.

В клинических исследованиях наиболее частыми реакциями были кровотечения, тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. раздел 4.4) и ниже «Описание отдельных  нежелательных реакций»).

Другие нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях и зарегистрированные в период пострегистрационного периода применения (* означает реакции из пострегистрационного периода применения) приведены ниже.

(Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до  < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто

- кровотечение, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз

Редко

- эозинофилия*, случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых случаях тромбоз осложнялся инфарктом внутренних органов или ишемией конечностей (см. раздел 4.4)

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто

- аллергическая реакция

Редко

- анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок*

Нарушения со стороны нервной системы

Часто

- головная боль*

Нарушения со стороны сосудов

Редко

- спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома), что может привести к развитию неврологических нарушений различной степени тяжести, включая длительный или необратимый паралич (см. раздел 4.4)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто

- увеличение количества энзимов печени (главным образом, трансаминаз в 3 раза выше верхней границы нормы)

Нечасто

Редко

- холестатическое поражение печени*

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

- крапивница, зуд, эритема

Нечасто

- буллезный дерматит 

Редко

- алопеция*, кожный васкулит*, некроз кожи*, обычно возникающий в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествовали пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрованные и болезненные), узелки в месте инъекций препарата* (воспалительные узелки, не являющиеся кистовидной капсуляцией эноксапарина), которые исчезают через несколько дней и не являются основанием для отмены препарата

Нарушения со стороны скелетно мышечной и соединительной ткани

Редко

- остеопороз* после длительной терапии (более 3 месяцев)

Часто

- гематомы в месте инъекции, боль в месте инъекции, другие реакции в месте инъекции (отек, кровотечения, повышенная чувствительность, воспаление, объемное образование, боль или реакция в месте инъекции)

Нечасто

- местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции

Лабораторные данные

Редко

- гиперкалиемия* (см. разделы 4.4 и 4.5)

Описание отдельных нежелательных реакций

Кровотечение

Наиболее часто встречавшимся побочным явлением были кровотечения. Они включали обширные кровотечения, отмеченные у 4,2% пациентов (хирургические пациенты). Некоторые из этих случаев были фатальными. У хирургических пациентов кровотечения считались обширными:

- если кровотечение вызвало значимое клиническое состояние

- если сопровождалось снижением уровня гемоглобина на ≥ 2 г/мл или переливание 2 или более единиц препаратов крови

- забрюшинное или внутричерепное кровотечения

Тромбоцитопения и тромбоцитоз

^б: (количество тромбоцитов > 400 г/л)

Дети

Безопасность и эффективность эноксапарина натрия у детей не установлена.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК.

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

4.9 Передозировка

Симптомы: случайная передозировка эноксапарином натрия при внутривенном, экстракорпоральном или подкожном введении может привести к кровотечениям. При приеме внутрь даже больших доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно.

Лечение: антикоагулянтный эффект можно существенно нейтрализовать посредством медленного внутривенного введения протамина.

Требуемая доза протамина зависит от введенной дозы эноксапарина натрия:

- 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, при условии, что эноксапарин натрия был введен в течение предыдущих 8 часов

- инфузия 0.5 мг протамина на 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия может быть введена, если эноксапарин натрия был введен более 8 часов назад до введения протамина или если было установлено, что требуется вторая доза протамина

- через 12 часов после инъекции эноксапарина натрия введение протамина может не потребоваться.

Однако, даже при высоких дозах протамина, анти-Xa активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется полностью (максимум около 60%) (см. информацию о назначении солей протамина).

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1  Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические препараты. Гепарина группа. Эноксапарин.

Код АТХ B01AB05

Фармакодинамические эффекты

Эноксапарин - это низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой около 4500 дальтон, у которого антитромботическое и антикоагулянтное действия стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество – натриевая соль. В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия обладает высокой анти-Xa активностью (около 100 ME/мг), и низкой анти-IIa или антитромбиновая активности (примерно 28 МЕ/мл) в соотношении 3,6. Эта антикоагулянтная активность действует через антитромбин III (АТ-III), обеспечивая антикоагулянтную активность у людей.

Кроме анти-Ха/IIа активности, также выявлены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства эноксапарина натрия как у здоровых субъектов и пациентов, так и на экспериментальных животных.

Это включает АТ-III-зависимое ингибирование других факторов свертывания как фактор VIIа, активацию высвобождения эндогенного ингибитора пути тканевого фактора (ИПТФ), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда из эндотелия сосудов в кровоток. Эти факторы обеспечивают антикоагулянтный эффект эноксапарину натрия в целом.

В профилактических дозах эноксапарин натрия не оказывает существенного воздействия на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). В лечебных дозах АЧТВ может быть увеличено в 1,5-2,2 раза от контрольного времени на пике активности.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозных тромбоэмболических заболеваний, связанных с хирургическим вмешательством

Продленная профилактика венозной тромбоэмболии после ортопедических операций

В двойном слепом исследовании продленной профилактики у пациентов, перенесших операцию эндопротезирования тазобедренного сустава, 179 пациентов без венозной тромбоэмболии, первоначально получавших во время госпитализации эноксапарин натрия 4 000 МЕ (40 мг) подкожно, были рандомизированы на режим после выписки либо эноксапарина натрия 4 000 МЕ (40 мг) подкожно (n=90) один раз в день подкожно, либо на плацебо (n=89) в течение 3 недель. Частота тромбоза глубоких вен во время длительной профилактики была достоверно ниже для эноксапарина натрия по сравнению с плацебо, о тромбоэмболии легочной артерии не сообщалось. Серьезных кровотечений не было.

Данные об эффективности приведены в таблице ниже.

Во втором двойном слепом исследовании 262 пациента без венозной тромбоэмболии и перенесших операцию эндопротезирования тазобедренного сустава, первоначально получавших во время госпитализации эноксапарин натрия 4 000 МЕ (40 мг) подкожно, были рандомизированы на режим после выписки либо эноксапарина натрия 4 000 МЕ (40 мг) подкожно (n=131) один раз в день, либо на плацебо (n=131) в течение 3 недель. Как и в первом исследовании, частота венозной тромбоэмболии во время длительной профилактики была достоверно ниже для эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как для общей венозной тромбоэмболии (эноксапарин натрия: 21 [16%] против плацебо: 45 [34,4%]; р=0,001), так и для тромбоза проксимальных глубоких вен (эноксапарин натрия: 8 [6,1%] против плацебо: 28 [21,4%]; р=<0,001). Между группой эноксапарина натрия и группой плацебо не было обнаружено различий в больших кровотечениях.

Продленная профилактика тромбоза глубоких вен после онкологических операций

Двойное слепое многоцентровое исследование сравнило четырехнедельный и недельный режим профилактики эноксапарином натрия с точки зрения безопасности и эффективности у 332 пациентов, перенесших плановую операцию по поводу рака брюшной полости или малого таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4 000 МЕ (40 мг) подкожно) ежедневно в течение 6-10 дней, а затем случайным образом назначались либо эноксапарин натрия, либо плацебо в течение еще 21 дня. Двусторонняя венография проводилась между 25-м и 31-м днями или раньше, если возникали симптомы венозной тромбоэмболии. Пациенты находились под наблюдением в течение трех месяцев. Профилактика эноксапарином натрия в течение четырех недель после операции по поводу рака брюшной полости или малого таза достоверно снижала частоту венографически выявленных тромбозов по сравнению с профилактикой эноксапарином натрия в течение одной недели. Частота венозных тромбоэмболий в конце двойной слепой фазы составила 12,0 % (n=20) в группе плацебо и 4,8% (n=8) в группе эноксапарина натрия; р=0,02. Эта разница сохранялась в течение трех месяцев [13,8% против 5,5% (n=23 против 9), р=0,01]. Не было каких-либо различий в частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода или периода наблюдения.

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов с острым заболеванием, которое, как ожидается, вызовет ограничение подвижности

В двойном слепом многоцентровом параллельном групповом исследовании

эноксапарин натрия 2 000 МЕ (20 мг) или 4 000 МЕ (40 мг) один раз в день подкожно сравнивали с плацебо в профилактике тромбоза глубоких вен у терапевтических пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания (определяемого как ходьба на расстоянии <10 метров в течение ≤3 дней). В это исследование были включены пациенты с сердечной недостаточностью (III или IV класс по NYHA), острой дыхательной недостаточностью или осложненной хронической дыхательной недостаточностью, а также острой инфекцией или острым ревматизмом; при наличии хотя бы одного фактора риска венозной тромбоэмболии (возраст ≥75 лет, рак, предшествующая венозная тромбоэмболия, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

В общей сложности в исследование было включено 1102 пациента, и 1073 пациента получили лечение. Лечение продолжалось от 6 до 14 дней (средняя продолжительность 7 дней). При введении в дозе 4 000 МЕ (40 мг) один раз в сутки подкожно эноксапарин натрия достоверно снижал частоту венозных тромбоэмболий по сравнению с плацебо. Данные об эффективности приведены в таблице ниже.

Примерно через 3 месяца после включения пациентов частота венозных тромбоэмболий оставалась достоверно ниже в группе лечения эноксапарином натрия 4 000 МЕ (40 мг) по сравнению с группой лечения плацебо.

Частота общего и крупного кровотечения составила соответственно 8,6% и 1,1% в группе плацебо, 11,7% и 0,3% в группе эноксапарина натрия 2 000 МЕ (20 мг) и 12,6% и 1,7% в группе эноксапарина натрия 4 000 МЕ (40 мг).

Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) или без нее

В многоцентровом параллельном групповом исследовании 900 пациентов с острым тромбозом глубоких вен нижних конечностей с тромбоэмболией легочной артерии или без нее были рандомизированы на стационарное (стационарное) лечение либо (i) эноксапарином натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в день подкожно, (ii) эноксапарином натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов подкожно, либо (iii) гепарином внутривенно болюсно (5 000 МЕ) с последующей непрерывной инфузией (вводилось для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). В общей сложности 900 пациентов были рандомизированы в исследовании, и все пациенты были пролечены. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с протромбиновым временем для достижения Международного нормализованного соотношения 2,0 к 3,0), начиная в течение 72 часов после начала эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжая в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная гепариновая терапия назначались в течение минимум 5 дней и до достижения целевого международного нормализованного соотношения варфарина натрия. Оба режима эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином в снижении риска рецидива венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии). Данные об эффективности приведены в таблице ниже.

Большие кровотечения составили соответственно 1,7% в группе эноксапарина натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в день, 1,3% в группе эноксапарина натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) два раза в день и 2,1% в группе гепарина.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST

В крупном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включенных во время острой фазы нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без зубца Q, были рандомизированы для приема ацетилсалициловой кислоты (от 100 до 325 мг один раз в день) вместе сэноксапарином натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов или с внутривенным нефракционированным гепарином с поправкой на АЧТВ. Пациенты должны были лечиться в стационаре минимум 2 дня и максимум 8 дней, до клинической стабилизации, процедур реваскуляризации или выписки из больницы. Пациенты должны были находиться под наблюдением до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия достоверно снижал комбинированную частоту развития стенокардии, инфаркта миокарда и смерти со снижением с 19,8 до16,6% (относительное снижение риска на 16,2%) на 14-е сутки. Это снижение комбинированной частоты сохранялось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8%; относительное снижение риска на 15%).

Достоверных различий по большим кровотечениям не было, хотя кровотечение в месте подкожной инъекции было более частым.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

В крупном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, подходящих для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия в однократном болюсном введении 3 000 МЕ (30 мг) внутривенно плюс подкожная доза 100 МЕ/кг (1 мг/кг) с последующей подкожной инъекцией 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов или внутривенного нефракционированного гепарина, скорректированного на основе АЧТВ в течение 48 часов. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение как минимум 30 дней. Стратегия дозирования эноксапарина натрия была скорректирована для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и пожилых людей в возрасте не менее 75 лет. Подкожные инъекции эноксапарина натрия вводили до выписки из больницы или максимум в течение восьми дней (в зависимости от того, что наступило раньше).

4716 пациентам было проведено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), получавшие антитромботическую поддержку с помощью слепого исследуемого препарата. Таким образом, для пациентов, получавших эноксапарин натрия, чрескожное коронарное вмешательство должно было быть выполнено на эноксапарине натрия (без переключения) по схеме, установленной в предыдущих исследованиях, т. е. нет дополнительной дозировки, если последнее подкожное введение было менее чем за 8 часов до надувания баллона, внутривенное болюсное введение 30 МЕ/ кг (0,3 мг/кг) эноксапарина натрия, если последнее подкожное введение было более чем за 8 часов до надувания баллона.

Эноксапарин натрия по сравнению с нефракционированным гепарином достоверно снижал частоту первичной конечной точки - сочетания смерти от любой причины или повторного инфаркта миокарда в первые 30 дней после рандомизации [9,9% в группе эноксапарина натрия по сравнению с 12,0% в группе нефракционированного гепарина] с 17% снижением относительного риска (р < 0,001).

Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для ряда исходов эффективности, проявились через 48 часов, когда наблюдалось снижение относительного риска повторного инфаркта миокарда на 35% по сравнению с лечением нефракционированным гепарином (р < 0,001).

Благоприятный эффект эноксапарина натрия на первичную конечную точку было сопоставимым во всех ключевых подгруппах, включая возраст, пол, локализацию инфаркта, анамнез диабета, анамнез предшествующего инфаркта миокарда, тип введенного фибринолитика и время лечения исследуемым препаратом.

Было отмечено значительное преимущество эноксапарина натрия в лечении по сравнению с нефракционированным гепарином у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство в течение 30 дней после рандомизации (23-процентное снижение относительного риска) или получавших медикаментозное лечение (15- процентное снижение относительного риска, р=0,27 для взаимодействия).

Частота 30-дневной комбинированной конечной точки - смерти, повторного инфаркта миокарда или внутричерепного кровоизлияния (показатель чистой клинической пользы) была достоверно ниже (р < 0,0001) в группе эноксапарина натрия (10,1%) по сравнению с группой гепарина (12,2%), что представляет собой 17% - ное относительное снижение риска в пользу лечения эноксапарином натрия.

Частота крупных кровотечений через 30 дней была достоверно выше (р < 0,0001) в группе эноксапарина натрия (2,1%) по сравнению с группой гепарина (1,4%). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина натрия (0,5%) по сравнению с группой гепарина (0,1%), в то время как частота внутричерепных кровотечений была одинаковой в обеих группах (0,8% с эноксапарином натрия против 0,7% с гепарином).

Благоприятный эффектэноксапарина натрия на первичную конечную точку,

наблюдавшееся в течение первых 30 дней, сохранялось в течение 12 месяцев наблюдения.

Печеночная недостаточность

На основании литературных данных применение эноксапарина натрия 4 000 МЕ (40 мг) у пациентов с циррозом печени (класс В-С по Чайлд-Пью) представляется безопасным и эффективным в профилактике тромбоза воротной вены. Следует отметить, что литературные исследования могут иметь ограничения. Следует соблюдать осторожность у пациентов с печеночной недостаточностью, так как эти пациенты имеют повышенный потенциал развития кровотечения (см. раздел 4.4), и каких-либо официальных исследований по определению дозы у пациентов с циррозом печени (класс А, В и С по Чайлд-Пью) не проводилось.

5.2 Фармакокинетические свойства

Общая информация

Фармакокинетические параметры эноксапарина оценивались на основании временной динамики анти-X и анти-IIa активности в плазме при рекомендуемых дозах после однократных и повторных подкожных введений препарата, и после однократной внутривенной инъекции. Количественное определение анти-Xa и анти-IIa фармакокинетической активности проводилось валидированными амидолитическими методами.

Абсорбция

После подкожного введения эноксапарина натрия, биодоступность основанная на анти-Xa активности составляет около 100%. Могут применяться разные дозы и лекарственные формы, и разные схемы лечения. Средний максимальный уровень анти-Ха активности в плазме наблюдается через 3-5 часов после подкожного введения и достигает приблизительно 0.2, 0.4, 1.0 и 1.3 анти-Xa МЕ/мл после однократного подкожного введения 2 000 МЕ, 4 000 МЕ, 100 МЕ/кг и 150 МЕ/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1.5 мг/кг) доз, соответственно.

3 000 МЕ (30 мг) внутривенное болюсное введение, после которого сразу был введено 100 МЕ/кг (1 мг/кг) подкожно каждые 12 часов, давал начальный максимальный уровень анти-Ха активности 1.16 МЕ/мл (n=16) и среднюю экспозицию, соответствующую 88% уровню в равновесном состоянии. Равновесное состояние достигается на второй день лечения.

После повторного подкожного введения эноксапарина натрия в дозе 4 000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки и 150 МЕ/кг (1.5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев состояние равновесия достигается ко 2 дню, при этом коэффициент экспозиции в среднем на 15% выше, чем после однократного введения.

После повторного подкожного введения 100 МЕ/кг (1 мг/кг) два раза в сутки равновесное состояние достигается через 3-4 дня со средней экспозицией, примерно, на 65% выше, чем после однократного введения, а средние значения максимальной и минимальной концентрации составляют примерно 1,2 и 0,52 МЕ/мл, соответственно.

Вводимый объем и концентрация дозы свыше диапазона 100-200 мг/мл не влияли на фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика эноксапарина натрия в указанных режимах дозирования носит линейный характер.

Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая. После повторных подкожных введений препарат не накапливается.

Анти-IIa активность в плазме крови после подкожного введения примерно в 10 раз ниже, чем анти-Xa активность. Средний максимальный уровень анти-IIa активности наблюдается приблизительно через 3-4 часа после подкожного введения и достигает 0,13 МЕ/мл и 0.19 МЕ/мл при повторном введении дозы 100 МЕ/кг (1 мг/кг) два раза в сутки и 150 МЕ/кг (1.5 мг/кг) один раз в сутки, соответственно.

Распределение

Объем распределения анти-Xa активности эноксапарина натрия составляет примерно 4,3 литра и приближается к объему крови.

Биотрансформация

Эноксапарин натрия метаболизируется, преимущественно, в печени (десульфатирование и/или деполимеризация с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью).

Элиминация

Эноксапарин натрия является препаратом с низким клиренсом. После внутривенного введения в течение 6 часов в дозе 150 МЕ /кг (1.5 мг/кг) среднее значение клиренса анти-Ха в плазме составляет 0,74 л/час. 

Для эноксапарина характерно монофазное выведение с периодом полувыведения около 5 часов после однократной подкожной дозы и около 7 часов после многократного дозирования препарата. Эноксапарин и его метаболиты выводятся через почки (ненасыщаемый механизм) и с желчью. Почечный клиренс активных фрагментов составляет около 10% от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных компонентов составляет 40% от введенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, кинетический профиль эноксапарина натрия не отличается у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами при нормальной функции почек.

Однако, поскольку известно, что функция почек снижается с возрастом, у пожилых пациентов может наблюдаться снижение выведения эноксапарина натрия (см. раздел 4.2).

Печеночная недостаточность

В исследовании, проведенном у пациентов с прогрессирующим циррозом печени, получавших эноксапарин натрия 4 000 МЕ (40 мг) один раз в день, снижение максимальной анти-Ха-активности было связано с увеличением тяжести печеночной недостаточности (оцениваемой по категориям Чайлд-Пью). Это снижение было в основном связано со снижением уровня ATIII, вторичным по отношению к снижению синтеза ATIII у пациентов с печеночной недостаточностью.

Нарушение функции почек

Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Ха в плазме крови и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что указывает на снижение клиренса эноксапарина натрия у пациентов со сниженной функцией почек. Воздействие анти-Ха, представленное площадью под фармакокинетической кривой, в стационарном состоянии незначительно увеличивается при легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) почечной недостаточности после повторных подкожных доз 4 000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) площадь под фармакокинетической кривой в стабильном состоянии значительно повышается в среднем на 65% после повторных подкожных доз  4 000 МЕ (40 мг) один раз в сутки (см. разделы 4.2 и 4.4).

Масса тела

После повторной подкожной дозы 150 МЕ/кг (1.5 мг/кг) один раз в сутки, средняя площадь под фармакокинетической кривой анти-Xa активности незначительно выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с избыточной массой тела (ИМТ 30-48 кг/м²) в сравнении с контрольными субъектами без с избыточной массы тела, в то время как максимальный уровень анти-Ха активности в плазме не увеличен. У субъектов с избыточной массой тела при подкожном введении препарата клиренс (скорректированный с учётом массы тела) несколько меньше.

Когда вводили дозу без корректировки веса, было выявлено, что после однократного

подкожного введения 4 000 МЕ (40 мг) эноксапарина натрия анти-Ха активность будет на 52% выше у женщин с низкой массой тела (менее 45 кг) и на 27% выше у мужчин с низкой массой тела (менее 57 кг) по сравнению с контрольными субъектами с нормальной массой тела (см. раздел 4.4).

Гемодиализ

Фармакокинетика эноксапарина натрия оказалась схожей с показателями контрольной популяции после однократного внутривенного введения 25, 50 или 100 МЕ/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако площадь под фармакокинетической кривой была в два раза выше, чем в контрольной группе.

Фармакокинетическое взаимодействие-

Между эноксапарином натрия и тромболитиками не выявлено фармакокинетических взаимодействий при их сочетанном применении.

5.3  Данные доклинической безопасности

Эноксапарин натрия не показал мутагенной активности на основании тестов in vitro, включая тест Эймса, тест прямой мутации клеток лимфомы мыши, не показал кластогенную активность на основе теста хромосомной аберрации лимфоцитов человека in vitro и теста хромосомной аберрации костного мозга крысы in vivo.

Исследования, проведенные на беременных крысах и кроликах при введении подкожных доз эноксапарина натрия до 30 мг/кг/сут, не выявили каких-либо доказательств тератогенных эффектов или фетотоксичности. Было обнаружено, что Эноксапарин натрия не оказывает влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс в подкожных дозах до 20 мг/кг/сут.

Помимо антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не было каких-либо доказательств побочных эффектов при 15 мг/кг/сут в 13-недельных исследованиях подкожной токсичности как у крыс, так и у собак, и при 10 мг/кг/сут в 26-недельных исследованиях подкожной и внутривенной токсичности как у крыс, так и у обезьян.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1  Перечень вспомогательных веществ

Вода для инъекций

6.2  Несовместимость

Подкожная инъекция:

Не смешивать с другими препаратами.

Внутривенная (болюсная) инъекция (только для показания при остром инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST):

Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором натрия (0.9%) или 5% раствором декстрозы в воде (см. раздел 4.2).

6.3  Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности!

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25ºС.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

Предварительно заправленный шприц предназначен для однократного применения. Неиспользованный препарат следует утилизировать.

6.5 Форма выпуска и упаковка

Раствор для инъекций 4000 анти-Ха МЕ, 6000 анти-Ха МЕ, 8000 анти-Ха МЕ.

По 0.4 мл, 0.6 мл, 0.8 мл препарата в шприцы из бесцветного стекла тип I.

По одному шприцу помещают в пластиковый контейнер.

По 2 или 10 (для дозировки 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл) контейнера вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в картонную пачку.

6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним.

Особые требования отсутствуют.

Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с действующим законодательством.

6.7 Условия отпуска из аптек

По рецепту