Вилглад-М таблетки 50 мг/850мг №30

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ВИЛГЛАД-М, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

2.1 Общее описание

Вилдаглиптин

Метформина гидрохлорид

2.2 Качественный и количественный состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: вилдаглиптин 50 мг, метформина гидрохлорид 850 мг или 1000 мг,

вспомогательные вещества: этанол безводный – 46.708 мг (для дозировки 50 мг/850 мг) и 54.950 мг (для дозировки 50 мг/1000 мг).

Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Для дозировки 50 мг/850 мг:

Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, со скошенным краем, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, с гравировкой «V16» на одной стороне и «Н» на другой стороне таблетки.

Для дозировки 50 мг/1000 мг:

Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, со скошенным краем, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой «V17» на одной стороне и «Н» на другой стороне таблетки.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

Лекарственный препарат ВИЛГЛАД-М показан к применению в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

• у пациентов с недостаточной эффективностью монотерапии метформина гидрохлоридом;
• у пациентов, которые уже получают комбинацию вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в виде отдельных таблеток;
• в комбинации с другими гипогликемическими средствами, включая инсулин, при недостаточной эффективности контроля гликемии.

4.2 Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ≥ 90 мл/мин)

При использовании препарата при сахарном диабете 2 типа в качестве антигипергликемического средства его дозу подбирают индивидуально, с учетом эффективности и переносимости. При назначении препарата ВИЛГЛАД-М не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг). Назначение препарата ВИЛГЛАД-М может быть начато с дозировки 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг дважды в день, одна таблетка принимается утром, а следующая вечером.     

Рекомендуемая начальная доза препарата ВИЛГЛАД-М должна быть основана на состоянии пациента и/или соответствующей дозе вилдаглиптина и/или метформина гидрохлорида, которую пациент в настоящее время принимает.

В случае если доза препарата ВИЛГЛАД-М была пропущена, то ее необходимо принять, как только пациент вспомнит об этом. Двойная доза не должна приниматься в один и тот же день.

- Для пациентов, у которых состояние не контролируется надлежащим образом при монотерапии метформином, начальная доза препарата ВИЛГЛАД-М должна обеспечивать применение 50 мг вилдаглиптина два раза в день (суточная доза 100 мг) и дозу метформина, принимаемую пациентом ранее. 

- Для пациентов, которые переходят с комбинированного лечения вилдаглиптином и метформином в виде отдельных препаратов, препарат ВИЛГЛАД-М должен приниматься, основываясь на дозе вилдаглиптина или метформина, которые уже принимаются пациентом.

- Для пациентов, у которых состояние не контролируется надлежащим образом на двойной комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, доза препарата ВИЛГЛАД-М должна обеспечивать применение 50 мг вилдаглиптина два раза в день (суточная доза 100 мг) и дозу метформина, принимаемую пациентом ранее. Если препарат ВИЛГЛАД-М принимается в комбинации с сульфонилмочевиной, следует рассмотреть возможность назначения более низких доз сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии.

- Для пациентов, у которых состояние не контролируется надлежащим образом на двойной комбинации с инсулином и максимальной переносимой дозой метформина, доза препарата ВИЛГЛАД-М должна обеспечивать применение 50 мг вилдаглиптина два раза в день (суточная доза 100 мг) и дозу метформина, принимаемую пациентом ранее.

Безопасность и эффективность вилдаглиптина и метформина в составе трехкомпонентной комбинированной терапии с тиазолидиндионом не установлена.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата ВИЛГЛАД-М у детей и подростков не установлены. Поэтому не рекомендуется назначать препарат ВИЛГЛАД-М пациентам младше 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку метформин экскретируется почками, а в пожилом возрасте имеется тенденция к снижению их функции, необходимо регулярно контролировать функциональное состояние почек во время лечения препаратом ВИЛГЛАД-М пациентов этой возрастной категории. Дозировка препарата ВИЛГЛАД-М для пожилых пациентов ≥ 65 лет должна быть скорректирована, основываясь на функции почек (см. разделы «Особые указания» и «Противопоказания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не рекомендуется назначать препарат ВИЛГЛАД-М пациентам с клиническими или лабораторными проявлениями печеночной недостаточности, в том числе в случаях, когда перед началом лечения активность АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) должна оцениваться до начала лечения препаратами, содержащими метформин и ежегодно после этого. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования нарушения функции почек и у пожилых пациентов, функция почек должна оцениваться более часто, например, каждые 3-6 месяцев.

Максимальная суточная доза метформина должна быть разделена на 2-3 приема. Факторы, которые могут увеличить риск развития лактоацидоза должны быть пересмотрены до рассмотрения вопроса о начале приема метформина у пациентов с СКФ < 60 мл/мин.

Если нет адекватной дозировки препарата ВИЛГЛАД-М, индивидуальные монокомпоненты должны использоваться вместо фиксированной комбинации.

Способ применения

Пероральное применение.

Препарат следует принимать во время еды или сразу после еды во избежание эффектов на желудочно-кишечный тракт, связанных с метформином.

4.3 Противопоказания

- гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;

- любой тип острого метаболического ацидоза (включая лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);

- диабетическая прекома;

- тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин) (см. раздел 4.4);

- острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек, такие как: дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутривенное введение йодированных контрастных веществ (см. раздел 4.4);

- острые или хронические заболевания, способные вызвать гипоксию тканей, такие как: сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;

- печеночная недостаточность (см. разделы 4.2, 4.4 и 4.8);

- острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;

- период кормления грудью (см. раздел 4.6).

4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении

Препарат ВИЛГЛАД-М не заменяет инсулин при состояниях, требующих лечения инсулином. Препарат ВИЛГЛАД-М не следует назначать пациентам с сахарным диабетом 1 типа.

Лактоацидоз

Лактоацидоз является очень редким, но серьезным метаболическим осложнением, чаще всего встречается при остром ухудшении функции почек либо сердечно-сосудистых или респираторных заболеваниях, или сепсисе. Накопление метформина возникает при остром ухудшении функции почек, что повышает риск развития лактоацидоза.

В случае дегидратации (тяжелая диарея или рвота, лихорадка или снижение потребления жидкости), прием метформина должен быть временно прекращен и рекомендуется обратиться к врачу.

Прием лекарственных средств, которые могут ухудшать функцию почек (такие как, гипотензивные средства, диуретики и НПВС), следует начинать с осторожностью у пациентов, получающих метформин. Другими факторами риска развития лактоацидоза являются злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут вызывать лактоацидоз (см. также разделы 4.3 и 4.5).

Пациенты должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. 

Лактоацидоз характеризуется наличием ацидотического дыхания, болей в животе, мышечными судорогами, слабостью и гипотермии с последующим развитием комы. При лабораторном обследовании определяются снижение pH крови (<7.35), повышение уровня лактата свыше 5 ммоль/л, увеличение анионной разницы и соотношения лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз препарат должен быть отменен, а пациенту следует немедленно обратиться к врачу.

Применение йодированных контрастных веществ

При внутривенном введении йодированных контрастных препаратов возможно развитие вызываемой контрастом нефропатии, приводящей к накоплению метформина, что увеличивает риск развития лактоацидоза. Перед процедурой визуализации или во время нее следует отменить метформин и не начинать его прием до истечения как минимум 48 часов при условии проведения повторного исследования функции почек, показавшего, что функция почек стабильна (см. разделы 4.2 и 4.5).

Нарушение функции почек

СКФ должна оцениваться до начала применения и затем регулярно (см. раздел 4.2). Метформин противопоказан у пациентов с СКФ <30 мл/мин, и его прием должен быть временно прекращен при наличии условий, которые влияют на функцию почек (см. раздел 4.3).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью, включая тех, кто предварительно принимал АЛТ или АСТ, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, не должны принимать препарат ВИЛГЛАД-М (см. разделы 4.2, 4.3 и 4.8).

Контроль активности ферментов печени

Сообщалось о редких случаях нарушения функции печени (в том числе развития гепатита) во время лечения вилдаглиптином. Это осложнение, как правило, протекало бессимптомно и без остаточных явлений, функциональные пробы печени после отмены препарата возвращались к норме. До начала лечения препаратом ВИЛГЛАД-М следует оценить функциональное состояние печени пациента.

На протяжении первого года лечения препаратом ВИЛГЛАД-М следует контролировать функциональные пробы печени каждые 3 месяца и далее периодически. При выявлении повышенной активности трансаминаз пациенту должно быть выполнено повторное исследование для подтверждения полученного результата, впоследствии необходим частый контроль функциональных проб печени до их нормализации. В случае если возобновляется повышение активности АЛТ или АСТ, превышающее верхнюю границу нормы в 3 раза или более, лечение препаратом ВИЛГЛАД-М рекомендуется прекратить. При возникновении желтухи или других признаков нарушения функции печени пациент должен прекратить прием препарата ВИЛГЛАД-М и немедленно обратиться к врачу. В случае, если препарат ВИЛГЛАД-М был отменен по причине развития побочных эффектов со стороны печени, не следует возобновлять лечение этим препаратом после нормализации функциональных проб печени.

Воспаления кожи

Повреждения кожи, включающие образование пузырей и язв, были замечены на конечностях обезьян, принимающих вилдаглиптин, в результате доклинических токсикологических исследований (см. раздел 5.3). Хотя повреждения кожи не были замечены при клинических исследованиях увеличившейся частоты возникновения заболевания, все же они наблюдались у пациентов с диабетическими кожными осложнениями. К этому можно добавить пострегистрационные сообщения о буллезных и эксфолиативных повреждениях кожи. Вследствие этого согласно регулярному уходу за пациентами диабетом рекомендуется контролировать воспаления кожи, такие как образование пузырей и язв.

Острый панкреатит

Употребление вилдаглиптина ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать про характерные симптомы острого панкреатита.

В случае подозрения на развитие панкреатита прием вилдаглиптина должен быть прерван; при подтверждении острого панкреатита употребление вилдаглиптина не следует возобновлять. Пациенты, переболевшие острым панкреатитом, должны быть осторожны.

Гипогликемия

Известно, что сульфонилмочевина приводит к развитию гипогликемии. Пациенты, употребляющие вилдаглиптин в сочетании с сульфонилмочевиной, могут быть подвергнуты риску развития гипогликемии. Вследствие этого низкая доза сульфонилмочевины может снизить риск развития гипогликемии.

Оперативное вмешательство

Прием метформина должен быть прекращен во время хирургического вмешательства с общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапия может быть возобновлена не ранее 48 часов после хирургического вмешательства и восстановления перорального питания при условии, что в ходе повторного исследования функции почек будет установлено, что эта функция стабильна.

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Исследования взаимодействия препарата ВИЛГЛАД-М не проводились.

Следующие данные отражают доступную информацию об индивидуальных активных фармацевтических веществах.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин имеет низкую способность взаимодействия с совместно вводимыми препаратами. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом фермента цитохрома Р-450 и не ингибирует или не индуцирует ферменты CYP 450, он вряд ли может взаимодействовать с активными фармацевтическими веществами, которые являются субстратами, ингибиторами или стимуляторами данных ферментов.

Результаты клинических исследований, проведенных с применением пероральных антидиабетических средств – пиоглитазона, метформина и глибенкламида в сочетании с вилдаглиптином, показали клинически незначимые фармакокинетические взаимодействия у обследуемых пациентов.

Исследования воздействия препарата при его приеме в комбинации с дигоксином (P-гликопротеиновый субстрат) и варфарином (субстрат CYP2C9) на здоровых людях не показали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий после взаимодействия с вилдаглиптином.

Исследования воздействия препарата с участием здоровых субъектов были проведены при приеме препарата в комбинации с амлодипином, рамиприлом, валсартаном и симвастатином. В данных исследованиях клинически значимые фармакокинетические воздействия после взаимодействия с вилдаглиптином выявлены не были. Однако отсутствие взаимодействия не было установлено в целевой популяции.

Комбинация с ингибиторами АПФ

Присутствует повышенный риск появления отека Квинке у пациентов, продолжающих принимать ингибиторы АПФ (см. раздел 4.8.).

Так как с другими пероральными противодиабетическими лекарственными средствами гипогликемический эффект вилдаглиптина может быть снижен посредством определенных фармацевтических веществ, включая тиазиды, кортикостероиды, тиреоидиновые препараты и симпатомиметики.

Метформин

Нерекомендуемые комбинации

Этанол

Присутствует повышенный риск развития лактоацидоза при алкогольной интоксикации (особенно в случае голодания, недоедания или печеночной недостаточности).

Применение йодированных контрастных веществ

Прием метформина следует прекратить до или во время проведения испытания и не возобновлять в течение 48 часов после его проведения. Прием возобновляется только после повторной оценки и подтверждения стабильной функции почек (см. разделы 4.2 и 4.4).

Катионоактивные вещества

Катионоактивные фармацевтические вещества, которые выделяются посредством ренальной канальцевой секреции (например, циметидин), могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общие ренальные тубулярные транспортные системы, и, следовательно, замедлять выведение метформина, что может повысить риск развития лактоцидоза. Исследование на здоровых добровольцах показало, что прием циметидина по 400 мг дважды в день повышал системное воздействие (AUC) метформина до 50 %. Вследствие этого тщательный гликемический контроль, коррекция дозы в пределах рекомендуемой дозировки и изменения в лечении диабета следует рассмотреть при совместном приеме катионоактивных лекарственных средств, выводимых посредством ренальной канальцевой секреции (см. раздел 4.4).

Комбинации лекарственных средств, требующие меры предосторожности при использовании

Некоторые лекарственные препараты могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличивать риск развития лактоацидоза. К ним относятся НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале применения или при применении таких препаратов в комбинации с метформином необходим тщательный мониторинг почечной функции.

Глюкокортикоиды, бета-2-агонисты и диуретики имеют внутреннюю гипергликемическую активность. Пациента следует информировать и более часто контролировать у него уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозировка препарата ВИЛГЛАД-М может меняться в ходе сопутствующей терапии и при ее прекращении.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (AПФ) могут снижать уровень глюкозы в крови. При необходимости дозировка антигипергликемического лекарственного средства будет изменена в ходе терапии другими лекарственными средствами и при ее прекращении.

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Точные данные об употреблении препарата ВИЛГЛАД-М беременными женщинами отсутствуют. Исследования на животных, получавших вилдаглиптин, показали репродуктивную токсичность при высоких дозах. Исследования на животных, получавших метформин, не показали репродуктивную токсичность. Исследования на животных, получавших вилдаглиптин и метформин, не подтвердили тератогенность, но имели фетотоксическое действие в токсичных для беременных дозах (см. раздел 5.3). Потенциальный риск для людей неизвестен. Не следует принимать препарат ВИЛГЛАД-М во время беременности.

Кормление грудью

Исследования на животных показали экскрецию метформина и вилдаглиптина через молоко. Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин с материнским молоком, но метформин выделяется с материнским молоком в малых количествах. Поскольку присутствует потенциальный риск развития гипогликемии у новорожденного, связанный с употреблением метформина и вследствие недостатка клинических данных об вилдаглиптине, препарат ВИЛГЛАД-М не следует принимать во время кормления грудью (см. раздел 4.3).

Фертильность

Ни одно из исследований по изучению воздействия на репродуктивную функцию человека не было связано с употреблением препарата ВИЛГЛАД-М (см. раздел 5.3).

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Исследования на способность управлять транспортными средствами и использовать различные механизмы не проводились. Пациентам, испытывающим головокружение в качестве нежелательной реакции, следует избегать вождения транспорта или работы с потенциально опасными механизмами.

4.8 Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Данные по безопасности были получены на основе данных 6197 пациентов, принимавших вилдаглиптин/метформин в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Из этих пациентов 3698 пациентов получали вилдаглиптин/метформин и 2499 пациентов получали плацебо/метформин.

Терапевтические клинические исследования препарата ВИЛГЛАД-М не проводились. Тем не менее, была продемонстрирована биоэквивалентность препарата ВИЛГЛАД-М с совместным применением вилдаглиптина и метформина (см. раздел 5.2).

Большинство нежелательных реакций были легкими и преходящими, не требующими прекращения лечения. Связи между нежелательными реакциями и возрастом, этнической принадлежностью, продолжительностью воздействия или суточной дозой не наблюдалось.

Применение вилдаглиптина связано с риском развития панкреатита. Сообщалось о развитии лактоацидоза после применения метформина, особенно у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью (см. раздел 4.4).

Резюме в форме таблицы нежелательных реакций

Побочные реакции у пациентов, получавших вилдаглиптин в двойных слепых исследованиях в качестве монотерапии и дополнительной терапии, перечислены ниже в соответствии с системно-органным классом и абсолютной частотой. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы, определяющей частотность, побочные реакции представлены в порядке снижения их серьезности.

Таблица 1. Побочные реакции у пациентов, получавших вилдаглиптин и метформин (в виде монокомпонентов или в виде фиксированной комбинации) или в комбинации с другими противодиабетическими препаратами, в клинических исследованиях и в пострегистрационный период.

Описание отдельных нежелательных реакций

Вилдаглиптин

Печеночная недостаточность

Редкие случаи печеночной дисфункции (включая гепатит) были отмечены у пациентов, принимающих вилдаглиптин. В этих случаях у пациентов, как правило, не обнаруживалось симптомов заболевания, не было клинических последствий, и функция печени возвращалась к норме после прекращения лечения. В данных, полученных из контролируемых испытаний монотерапии и дополнительной терапии продолжительностью до 24 недель, частота появления повышений уровня АЛТ или АСТ ≥3x ВГН (классифицируется как имеющее место по крайней мере при 2 последовательных измерениях или при последнем визите во время лечения) составила 0,2%, 0,3% и 0,2% для вилдаглиптина 50 мг один раз в день, вилдаглиптина 50 мг два раза в день и всех препаратов сравнения соответственно. Эти повышения трансаминаз, как правило, протекают бессимптомно, имеют непрогрессирующий характер и не связаны с холестазом или желтухой.

Ангионевротический отек

Были зарегистрированы редкие случаи проявления ангионевротического отека   при приеме вилдаглиптина с одинаковой частотой с контрольной группой. Большая часть случаев была отмечена при введении вилдаглиптина в сочетании с ингибитором АКФ. Большинство случаев были легкой степени тяжести и устранялись путем продолжительного лечения вилдаглиптином.

Гипогликемия

Гипогликемия наблюдалась нечасто при применении вилдаглиптина (0,4%) в качестве монотерапии в сравнительных контролируемых исследованиях монотерапии с активным препаратом сравнения или плацебо (0,2%). О тяжелых или серьезных случаях гипогликемии не сообщалось. При использовании в качестве дополнения к метформину гипогликемия возникала у 1% пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 0,4% пациентов, получавших плацебо. При добавлении пиоглитазона гипогликемия возникала у 0,6% пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9% пациентов, получавших плацебо. При добавлении сульфонилмочевины гипогликемия развилась у 1,2% пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо. При добавлении производных сульфонилмочевины и метформина гипогликемия возникала у 5,1% пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9% пациентов, получавших плацебо. У пациентов, принимавших вилдаглиптин в комбинации с инсулином, частота гипогликемии составила 14% для вилдаглиптина и 16% для плацебо.

Метформин

Снижение всасывания витамина B12

Снижение всасывания витамина B12 со снижением его уровня в сыворотке очень редко наблюдалось у пациентов, длительно получавших метформин. Рассмотрение такой этиологии рекомендуется, если у пациента имеется мегалобластная анемия.

Функция печени

Сообщалось об отдельных случаях отклонений функциональных проб печени или развития гепатита, проходящих после прекращения приема метформина.

Желудочно-кишечные расстройства

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще всего возникают в начале терапии и в большинстве случаев проходят спонтанно. Для их предотвращения рекомендуется принимать метформин 2 раза в день во время или после еды. Медленное увеличение дозы также может улучшить переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта.

4.9 Передозировка

В отношении передозировки препаратом ВИЛГЛАД-М доступные данные отсутствуют.

Вилдаглиптин

Информация о передозировке вилдаглиптином ограничена.

Симптомы

Информация о вероятных симптомах передозировки вилдаглиптином была взята из исследования переносимости увеличения дозы у здоровых испытуемых, принимавших вилдаглиптин в течение 10 дней. При дозе 400 мг было замечено три случая болей в мышцах, а также были отдельные случаи легкой и преходящей парестезии, лихорадка, отек и транзиторное повышение уровня липазы. При дозе 600 мг один субъект отметил отек ног и рук, а также повышение уровней креатинфосфокиназы (КФК), АСТ, С-реактивного белка (СРБ) и миоглобина.

Три других субъекта отметили отек ног с парестезией в двух случаях. Все симптомы и лабораторные отклонения устранялись без лечения после прекращения приема исследуемого лекарственного средства.

Метформин

Большая передозировка метформином (или сосуществующий риск лактоацидоза) может привести к лактоацидозу, который представляет опасность для жизни, требует срочной медицинской помощи, и должен лечиться в больнице.

Лечение

Наиболее эффективным методом удаления метформина является гемодиализ. Тем не менее вилдаглиптин нельзя удалить с помощью гемодиализа, хотя в большинстве случаев можно удалить с помощью метаболита гидролиза (LAY 151). Рекомендуется поддерживающее лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Лекарственные препараты, применяемые при диабете. Препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, исключая инсулины. Комбинация пероральных препаратов для снижения уровня глюкозы в крови. Метформин и Вилдаглиптин.

Код АТХ А10ВD08

Механизм действия

Препарат ВИЛГЛАД-М объединяет два гипогликемических вещества с подходящим механизмами действия для улучшения контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: вилдаглиптин, относится к лекарственным средствам, стимулирующих синтез инсулина островковыми клетками поджелудочной железы, и метформина гидрохлорид, относится к классу бигуанидов.

Вилдаглиптин, относится к классу лекарственных средств, стимулирующих синтез инсулина островковыми клетками поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Метформин действует в первую очередь за счет снижения эндогенной продукции глюкозы в печени.

Фармакодинамические эффекты

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин действует главным образом путем ингибирования ДПП-4, фермента, ответственного за распад инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида–1) и ЖИП (желудочно-ингибиторного пептида).

Применение вилдаглиптина ведет к быстрому и полному ингибированию активных веществ ДПП-4, что приводит к увеличению эндогенных уровней инкретиновых гормонов ГПП-1 и ЖИП натощак и после приема пищи.

Увеличивая эндогенные уровни этих инкретиновых гормонов, вилдаглиптин повышает чувствительность бета-клеток к глюкозе, что приводит к повышению глюкозозависимой секреции инсулина. Лечение вилдаглиптином с суточной дозировкой 50-100 мг значительно улучшило маркеры функции бета-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, включая HOMA-b (гомеостатическую модель оценки b), соотношение проинсулина к инсулину и показатели восприимчивости бета-клеток из часто отобранного теста толерантности к пище. У лиц, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным гликемическим уровнем), вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина или снижение уровня глюкозы.

За счет увеличения уровней эндогенного ГПП-1 вилдаглиптин также усиливает чувствительность альфа-клеток к глюкозе, что приводит к повышению секреции глюкагона, необходимого для глюкозы.

Улучшенное увеличение соотношения инсулин/глюкагон во время гипергликемии за счет увеличения уровней инкретиновых гормонов приводит к снижению выработки глюкозы в печени натощак и после приема пищи, что приводит к снижению гликемии.

Известный эффект повышения уровня ГПП-1, задерживающий опорожнение желудка, не наблюдается при лечении вилдаглиптином.

Метформин

Метформин является бигуанидом с гипогликемическим воздействием, снижающим как базальную, так и постпрандиальную глюкозу плазмы. Он не стимулирует секрецию инсулина и, следовательно, не приводит к гипогликемии или увеличению веса.

Метформин может оказывать глюкозопонижающее воздействие с помощью трех механизмов.

-           Сокращение выработки глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза.

-           В мышцах, путем умеренного повышения чувствительности к инсулину, улучшая поглощение и утилизацию глюкозы периферическими тканями.

-           Задерживая всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликоген-синтазу и увеличивает транспортную способность специфических типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

В организме человека, независимо от его реакции на гликемию, метформин оказывает благоприятное воздействие на липидный обмен. При лечебных дозах в контролируемых, среднесрочных или длительных клинических исследованиях было показано: метформин снижает уровни общего холестерина в сыворотке крови, холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Проспективное рандомизированное исследование UKPDS (Британское проспективное исследование сахарного диабета) установило долгосрочную пользу интенсивного контроля глюкозы в крови при диабете 2-го типа. Анализ результатов для пациентов с избыточным весом, получавших метформин после отказа от диеты, показал:

-           значительное снижение абсолютного риска любого осложнения, связанного с диабетом в группе метформина (29,8 случая/1000 пациенто-лет) по сравнению с группой пациентов, придерживающихся только одной диеты (43,3 случая/1000 пациенто-лет) (р=0,0023), и по сравнению с группами монотерапии и сочетанием сульфонилмочевины и инсулина (40,1 случая/1000 пациенто-лет) (р=0,0034);

-           значительное снижение абсолютного риска смертности, связанной с диабетом: метформин – 7,5 случая/1000 пациенто-лет, только одна диета 12,7 случая/1000 пациенто-лет (р=0,017);

-           значительное снижение абсолютного риска общей смертности: метформин - 13,5 случая/1000 пациенто-лет по сравнению с одной диетой 20,6 случая/1000 пациенто-лет (р=0,011) и по сравнению с группами монотерапии и сочетанием сульфонилмочевины и инсулина 18,9 случая/1000 пациенто-лет (р=0,021);

-           значительное снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформин – 11 случаев/1000 пациенто-лет, одна диета 18 случаев/1000 пациенто-лет (р=0,01).

Клиническая эффективность и безопасность

Вилдаглиптин назначается дополнительно пациентам, чей контроль уровня глюкозы в крови не является удовлетворительным, несмотря на монотерапию метформином, обеспечивающую по истечении 6-месячного лечения дополнительные статистически значимое среднее снижение уровня гликированного гемоглобина по сравнению с плацебо (при групповых различиях от -0,7 до -1,1% для вилдаглиптина 50 и 100 мг соответственно). Соотношение пациентов, которые достигли снижения уровня гликированного гемоглобина на ≥0,7% от исходного уровня, было статистически значительно выше в обеих группах, применявших вилдаглиптин и метформин (46 и 60% соответственно), по сравнению с группой, применявшей метформин и плацебо (20%).

В течение 24-недельного исследования вилдаглиптин (50 мг два раза в день) сравнивали с пиоглитазоном (30 мг один раз в день) у пациентов, чей контроль при применении метформина не является удовлетворительным (средняя суточная доза: 2020 мг). Среднее снижение от исходного уровня гликированного гемоглобина 8,4% составило -0,9% при применении вилдаглиптина, назначенного в дополнение к метформину, и -1,0 % при применении пиоглитазона, назначенного в дополнение к метформину. Среднее увеличение массы тела на +1,9 кг наблюдалось у пациентов, получавших пиоглитазон, назначенный в дополнение к метформину, по сравнению с увеличением массы на +0,3 кг у пациентов, получавших вилдаглиптин, назначенный в дополнение к метформину.

В клиническом испытании, продлившемся 2 года, вилдаглиптин (50 мг два раза в сутки) сравнивали с глимепиридом (до 6 мг/сут — средняя доза в течение 2 лет: 4,6 мг) при лечении пациентов метформином (средняя суточная доза: 1894 мг). Через 1 год среднее снижение от исходного уровня гликированного гемоглобина 7,3% составило -0,4% при применении вилдаглиптина, назначенного в дополнение к метформину, и –0,5 % при применении глимепирида, назначенного в дополнение к метформину. Изменение массы тела при применении вилдаглиптина составило -0,2 кг по сравнению с +1,6 кг при применении глимепирида. Число новых случаев гипогликемии было значительно ниже в группе пациентов, принимавших вилдаглиптин (1,7%), чем в группе пациентов, принимавших глимепирид (16,2%).

В конечной точке исследования (2 года) значение гликированного гемоглобина было подобным исходным значениям в обеих экспериментальных группах, при этом изменения массы тела и различия в гипогликемии сохранялись.

В ходе 52-х недельного исследования осуществлялось сравнение вилдаглиптина (50 мг два раза в сутки) с гликлазидом (средняя суточная доза: 229,5 мг) на примере пациентов, контроль состояния которых с помощью метформина не являлся удовлетворительным (исходная доза метформина составляла 1928 мг/сут). Через 1 год среднее снижение уровня гликированного гемоглобина составило -0,81% при применении вилдаглиптина, назначенного в дополнение к метформину (при среднем исходном уровне гликированного гемоглобина 8,4%), и -0,85% при применении гликлазида, назначенного в дополнение к метформину (при среднем исходном уровне гликированного гемоглобина 8,5%); при этом была достигнута статистически не меньшая результативность (95% ДИ –0,11-0,20).

Изменение массы тела при применении вилдаглиптина составило +0,1 кг по сравнению с увеличением массы тела на +1,4 кг при применении гликлазида.

При 24-недельном исследовании эффективность фиксированной комбинации доз вилдаглиптина и метформина (постепенно титрованных до дозы 50/500 мг два раза в сутки или 50/1000 мг два раза в сутки) оценивалась в качестве начального лечения пациентов, не принимавших ранее данное лекарственное средство. При применении комбинации 50/1000 мг вилдаглиптина/метформина два раза в сутки уровень гликированного гемоглобина снижался на -1,82%, при применении комбинации 50/500 мг вилдаглиптина/метформина два раза в сутки - на -1,61%, 1000 мг метформина два раза в сутки – на -1,36% и 50 мг вилдаглиптина два раза в сутки – на -1,09% от исходного уровня гликированного гемоглобина 8,6%. Большее снижение наблюдалось при лечении пациентов с исходным уровнем гликированного гемоглобина ≥10,0%.

24-недельное рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено в группе, состоящей из 318 пациентов, с целью оценки эффективности и безопасности вилдаглиптина (50 мг два раза в сутки) в комбинации с метформином (≥1500 мг в сутки) и глимепиридом (≥4 мг в сутки). Вилдаглиптин в комбинации с метформином и глимепиридом значительно снижал уровень гликированного гемоглобина по сравнению с плацебо. Плацебо-скорректированное среднее снижение исходного уровня гликированного гемоглобина 8,8% составило -0,76%.

24-недельное рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено в группе, состоящей из 449 пациентов, с целью оценки эффективности и безопасности вилдаглиптина (50 мг два раза в сутки) в комбинации со стабильной дозой базального или комбинированного инсулина (средняя суточная доза – 41 единица), при сочетанном применении метформина (N=276) или без сочетанного применения метформина (N=173). Вилдаглиптин в комбинации с инсулином значительно снижал уровень гликированного гемоглобина по сравнению с плацебо. Для всех пациентов в общем плацебо-скорректированное среднее снижение исходного уровня гликированного гемоглобина 8,8% составило -0,72%. В подгруппах, получавших инсулин при одновременном применении или без одновременного применения метформина, плацебо-скорректированное среднее снижение уровня гликированного гемоглобина составило -0,63% и -0,84% соответственно. Число новых случаев гипогликемии для всех пациентов в общем составило 8,4 и 7,2% в группах, где применялись вилдаглиптин и плацебо соответственно. У пациентов, получавших вилдаглиптин, не наблюдалось увеличение массы тела (+0,2 кг), в то время, как у пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение массы тела (-0,7 кг).

В другом 24-недельном исследовании в группе пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в прогрессирующей стадии, чей контроль с помощью инсулина (короткого и более длительного действия, средняя доза инсулина – 80 мЕд/сут) не являлся удовлетворительным, среднее снижение уровня гликированного гемоглобина при назначении вилдаглиптина (50 мг два раза в сутки) в дополнение к инсулину было статистически значительно больше, чем при применении плацебо и инсулина (0,5% в сравнении с 0,2 %). Число новых случаев гипогликемии было ниже в группе пациентов, принимавших вилдаглиптин, чем в группе пациентов, принимавших плацебо (22,9% в сравнении с 29,6%).

Риск сердечно-сосудистых заболеваний

Был выполнен мета-анализ независимых друг от друга и установленных с учетом перспективы случаев возникновения сердечно-сосудистых заболеваний на основе 37 клинических исследований III и IV фазы продолжительностью более 2 лет с применением монотерапии и комбинированной терапии (средняя экспозиция составила 50 недель для вилдаглиптина и 49 недель для препаратов сравнения), который показал, что лечение вилдаглиптином не было связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с лечением сравнительными лекарственными средствами. Комбинированная конечная точка установленных основных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (MACE), включая острый инфаркт миокарда, инсульт или острый коронарный синдром (ОКС), преходящее нарушение мозгового кровообращения (с визуализацией признаков инфаркта), инсульт или смерть по причине сердечно-сосудистой патологии были схожими для вилдаглиптина по сравнению с комбинированными активными сравнительными и плацебо лекарственными средствами [коэффициент риска Мантеля-Хенцеля – 0,82 (доверительный интервал 95% - 0,61-1,11)]. Развитие MACE отмечалось в 83 случаях из 9 599 (0,86%) у пациентов, получавших вилдаглиптин, и в 85 случаях из 7 102 (1,20%) у пациентов, получавших препараты сравнения. В ходе оценки каждого отдельного компонента MACE повышенного риска не выявлено (что соответствует коэффициенту риска Мантеля-Хенцеля). Сообщалось о подтвержденном случае сердечной недостаточности (СН), описанном как СН и требующим госпитализации, либо о новом эпизоде СН у 41 (0,43%) пациента, получавшего вилдаглиптин, и у 32 (0,45%) пациентов, получавших препараты сравнения, при этом коэффициент риска Мантеля-Хенцеля составлял 1,08 (доверительный интервал 95% - 0,68-1,70).

5.2 Фармакокинетические свойства

Абсорбция

Была продемонстрирована биоэквивалентность между препаратом ВИЛГЛАД-М  в трех дозировках (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) по сравнению с произвольными комбинациями таблеток вилдаглиптина и метформина гидрохлорид в соответствующих дозах.

Пища не влияет на степень и скорость абсорбции вилдаглиптина из препарата ВИЛГЛАД-М. Степень и скорость всасывания метформина из препарата ВИЛГЛАД-М дозировкой 50/1000 мг снижались при приеме с пищей, что отразилось в снижении средней максимальной концентрации на 26%, площади под фармакокинетической кривой на 7% и времени задержки достижения максимальной концентрации лекарственного средства (от 2,0 до 4,0 ч).

Следующие данные отражают фармакокинетические свойства отдельных активных веществ препарата ВИЛГЛАД-М.

Вилдаглиптин

Абсорбция

Вилдаглиптин быстро всасывается при пероральном введении натощак, при этом достижение пиковых концентраций в плазме наблюдается через 1,7 часа. Пища ненадолго задерживает время достижения пиковой концентрации в плазме до 2,5 часа, но не влияет на общее количество вещества (площадь под фармакокинетической кривой). Применение вилдаглиптина с пищей привело к снижению средней максимальной концентрации (19%) по сравнению с применением препарата натощак. Тем не менее величина изменения не является клинически значимой, поэтому вилдаглиптин можно принимать с пищей или без пищи. Абсолютная биодоступность составляет 85%.

Распределение

Связывание вилдаглиптина с белками плазмы является низким (9,3%), и вилдаглиптин распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Средний объем распределения вилдаглиптина в устойчивом состоянии после внутривенного введения (объем распределения в равновесном состоянии) составляет 71 литр, предполагается экстраваскулярное распределение.

Биотрансформация

Метаболизм представляет собой основной путь выведения вилдаглиптина из организма человека, что составляет 69% от дозы. Основной метаболит (LAY 151) является фармакологически неактивным и представляет собой продукт гидролиза фрагмента цианомолекулы, что составляет 57% от дозы, за которым следует продукт гидролиза амида (4% дозы). ДПП-4 частично способствует гидролизу вилдаглиптина на основе исследования в естественных условиях при использовании крыс с дефицитом ДПП-4. Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохромы CYP 450 до любой степени определяемого количества, и, следовательно, на метаболический клиренс вилдаглиптина не должны влиять сопутствующие лекарственные средства, которые являются ингибиторами и/или стимуляторами цитохромы CYP 450. Исследования в искусственных условиях показали, что вилдаглиптин не ингибирует/стимулирует ферменты цитохромы CYP 450. Таким образом, вилдаглиптин может повлиять на метаболический клиренс сопутствующих лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 или CYP 3A4/5.

Элиминация

После перорального введения [14C] вилдаглиптина приблизительно 85% дозы выводится с мочой и 15% дозы выводится с калом. Почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23% дозы после перорального приема. После внутривенного введения здоровым испытуемым общий клиренс вилдаглиптина в плазме и почках составляет 41 и 13 л/ч соответственно. Средний период полувыведения после внутривенного введения составляет около 2 часов. Период полувыведения после перорального введения составляет около 3 часов.

Линейность/нелинейность

Средняя максимальная концентрация вилдаглиптина и площадь концентрации в плазме под фармакокинетической кривой по сравнению с кривыми времени (площадь концентрации) увеличились на приблизительно пропорциональной основе за диапазон лечебных доз.

Характеристики пациентов

Пол

В фармакокинетике вилдаглиптина не наблюдались клинически значимые различия между здоровыми испытуемыми мужчинами и женщинами в широком диапазоне индекса возраста и индекса массы тела (ИМТ). Ингибирование DPP-4 вилдаглиптином не зависит от пола.

Возраст

У здоровых испытуемых пожилого возраста (≥ 70 лет) общее воздействие вилдаглиптина (100 мг один раз в сутки) было увеличено на 32% при увеличении пиковой концентрации в плазме на 18% по сравнению со здоровыми испытуемыми (18-40 лет). Тем не менее эти изменения не считаются клинически значимыми. Ингибирование DPP-4 вилдаглиптином не зависит от возраста.

Печеночная недостаточность

У испытуемых с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (баллы A–C тяжести печеночной недостаточности согласно классификации Чайлда-Пью) не наблюдалось клинически значимых изменений (максимум~30%) в количестве вилдаглиптина системном кровотоке.

Почечная недостаточность

У испытуемых с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности количество вилдаглиптина в системном кровотоке было увеличено (средняя максимальная концентрация - 8-66%; площадь под фармакокинетической кривой - 32-134%), а общий клиренс был снижен по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией почек.

Этническая группа

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что на фармакокинетику вилдаглиптина значительного влияния раса не оказывает.

Метформин

Абсорбция

После перорального приема метформина максимальная концентрация препарата в плазме (C_max) достигается примерно через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность таблеток 500 мг метформина составляет около 50-60% у здоровых испытуемых. После перорального введения часть, не подвергшаяся абсорбции и выводимая с калом, составляла 20-30%.

При пероральном применении абсорбция метформина является насыщаемой и неполной. Принято считать фармакокинетику всасывания метформина нелинейной. При обычных дозах и режимах дозирования метформина концентрации в плазме устойчивого состояния достигаются в течение 24-48 часов и, как правило, составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических испытаниях максимальные уровни метформина в плазме (средняя максимальная концентрация) не превышали 4 мкг/мл, даже при максимальных дозах.

Пища немного задерживает и снижает степень поглощения метформина. После введения дозы 850 мг пиковая концентрация в плазме была на 40% ниже, площадь под фармакокинетической кривой была снижена на 25%, а время до пиковой концентрации в плазме было продлено на 35 минут. Клиническая значимость этого снижения неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы пренебрежимо мало. Метформин распределяется в эритроцитах. Средний объем распределения (V_d) колеблется в пределах 63-276 литров.

Биотрансформация

Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Промежуточные продукты обмена веществ не были выявлены в организме человека.

Элиминация

Метформин выводится путем почечной экскреции. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального введения препарата предполагаемый конечный период полувыведения составляет около 6,5 ч. Когда функция почек нарушена, почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, и таким образом, период полувыведения удлиняется, что приводит к повышению уровня метформина в плазме. 

5.3. Данные доклинической безопасности

Исследования на животных длительностью до 13 недель проводились с комбинированными веществами препарата ВИЛГЛАД-М. Не было выявлено каких-либо новых данных о токсичности, связанных с комбинацией. Следующие данные представляют собой результаты исследований, проведенных с вилдаглиптином или метформином по отдельности.

Вилдаглиптин

Замедление проводимости внутрисердечного импульса наблюдалось у собак при максимальной недействующей дозе – 15 мг/кг (7-кратное количество для человека на основе средней максимальной концентрации).

Накопление пенистых альвеолярных макрофагов в легких наблюдалось у крыс и мышей. Максимальной недействующей дозой для крыс была доза 25 мг/кг (5-кратная доза для человека на основе площади под фармакокинетической кривой), а для мышей - 750 мг/кг (142-кратная доза для человека).

Желудочно-кишечные симптомы, особенно мягкий кал, мукоидный кал, диарея, а при более высоких дозах - кровь в кале - наблюдались у собак. Уровень, не оказывающий влияния, установлен не был.

Вилдаглиптин не проявлял себя мутагеном генотоксичности в ходе обычных исследований в искусственных условиях и в естественных условиях.

Исследование детородной функции и раннего эмбрионального развития у крыс не выявило никаких признаков нарушения детородной функции, репродуктивного потенциала или раннего эмбрионального развития в связи с применением вилдаглиптина. Эмбриофетальная токсичность оценивалась у крыс и кроликов. Увеличение числа случаев волнистых ребер наблюдалось у крыс в сочетании с сокращением показателей массы тела матери при максимальной недействующей дозе в 75 мг/кг (10-кратное количество для человека).

У кроликов снижение массы плода и скелетные изменения, указывающие на задержку в развитии, были отмечены только при наличии тяжелой токсичности у матери при максимальной недействующей дозе в 50 мг/кг (9-кратное количество для человека). Пред- и послеродовое исследование развития проводили на крысах. Изменения наблюдались только в сочетании с токсичностью у матери при ≥150 мг/кг и включали временное снижение массы тела и снижение двигательной активности в поколении F1.

В течение двух лет проводилось исследование канцерогенности у крыс при введении пероральных доз до 900 мг/кг (приблизительно 200-кратное количество для человека при максимальной рекомендованной дозе). Число новых случаев опухоли не увеличилось в связи с применением вилдаглиптина. Также в течение двух лет проводилось другое исследование канцерогенности у мышей при введении пероральных доз до 1000 мг/кг. Наблюдалось повышенное число новых случаев аденокарциномы молочной железы и гемангиосаркомы при максимальной недействующей дозе 500 мг/кг (59-кратное количество для человека) и 100 мг/кг (16-кратное количество для человека) соответственно. Повышенное число новых случаев опухолей у мышей не представляет собой значительного риска для человека на основании отсутствия генотоксичности вилдаглиптина и его основного метаболита, возникновения опухолей только у одного вида, а также высоких коэффициентах количеств в системном кровотоке, при которых наблюдались опухоли.

В течении 13-недель проводилось токсикологическое исследование с регистрацией кожных повреждений у макак-крабоедов при дозах ≥5 мг/кг/сут. Они были единообразно расположены на конечностях (передние конечности, задние конечности, уши и хвост).

При дозе 5 мг/кг/сут (приблизительно эквивалентной количеству 100 мг для человека на основе площади под фармакокинетической кривой) наблюдались только волдыри. Они имели потенциально обратимый характер, несмотря на продолжительное лечение, и не были связаны с гистологическими аномалиями. Отслаивание, шелушение кожи, струпья и ранки на хвосте с соответствующими гистопатологическими изменениями были отмечены при дозах ≥20 мг/кг/сут (приблизительно в 3 раза превышающих количество 100 мг для человека на основе площади под фармакокинетической кривой). Некротические повреждения хвоста наблюдались при дозе ≥80 мг/кг/сут. Повреждения кожи не имели потенциально обратимого характера у обезьян, получавших дозу 160 мг/кг/сут в течение 4-недельного периода восстановления.

Метформин

Доклинические данные о метформине не передают какой-либо особой опасности для человека на основе традиционных фармакологических исследований безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и воздействия на репродуктивную функцию.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Целлюлоза микрокристаллическая (Ависел РН-112)

Гидроксипропилцеллюлоза

Магния стеарат

Этанол безводный

Состав пленочной оболочки:

Опадрай II Розовый 85F540352 (Спирт поливиниловый гидролизованный, титана диоксид (Е171), тальк, макрогол/полиэтиленгликоль, железа оксид красный (E172))

Опадрай II Белый 85F18422 (Спирт поливиниловый гидролизованный, титана диоксид (Е171), тальк, макрогол/полиэтиленгликоль)

Вода очищенная

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

При температуре не выше 25°C.

Хранить в недоступном для детей месте!

6.5 Форма выпуска и упаковка

По 30 таблеток помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой. По 3 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.

6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Отсутствуют

6.7 Условия отпуска из аптек

По рецепту

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ТОО "CAMBER PHARMA (КАМБЕР ФАРМА)"

Республика Казахстан, 050059, г. Алматы,

Бостандыкский район, пр. Аль-Фараби – 5

Тел: +7 (727) 3115362, +7(727) 3115352

e-mail: regulatory-pvg.kz@camberglobal.com  

PV.kazakhstan@hetero.com

7.1.ПРЕДСТАВИТЕЛЬ ДЕРЖАТЕЛЯ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Претензии потребителей направлять по адресу:

ТОО "CAMBER PHARMA (КАМБЕР ФАРМА)"

Республика Казахстан, 050059, г. Алматы,

Бостандыкский район, пр. Аль-Фараби – 5

Тел: +7 (727) 3115362, +7(727) 3115352

e-mail: regulatory-pvg.kz@camberglobal.com  

PV.kazakhstan@hetero.com

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первой регистрации:

Дата последнего подтверждения регистрации (перерегистрации):

10. Дата пересмотра текста

Общая характеристика лекарственного препарата доступна на официальном сайте http://www.ndda.kz