Рунаплакс 20мг тб №28

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ▼ Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу, который способствует быстрому выявлению новых сведений о безопасности. Это позволит в короткий срок выявить новую информацию о безопасности. Обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА РУНАПЛАКС, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ 2.1 Общее описание Ривароксабан 2.2 Качественный и количественный состав Одна таблетка содержит активное вещество: ривароксабан 10 мг вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (Granulac 200) 48.475 мг, солнечный закат желтый FCF 0.081 мг, натрия кроскармеллоза 2.250 мг, натрия лаурилсульфат 0.500 мг Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА Таблетки, покрытые пленочной оболочкой210 мг. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, персикового цвета, с маркировкой «10» на одной стороне. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ 4.1.

Показания к применению

для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава. - для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых. 4.2. Режим дозирования и способ применения Режим дозирования Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава Рекомендуемая доза препарата РУНАПЛАКС составляет: 1 таблетка 10 мг один раз в сутки. Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза. Продолжительность лечения определяется типом большой ортопедической операции и зависит от индивидуального риска развития ВТЭ у пациента. - После планового протезирования тазобедренного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель. - После планового протезирования коленного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели. В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять таблетку препарата РУНАПЛАКС, и на следующий день продолжить прием один раз в сутки, как до пропуска дозы. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых Рекомендованная доза препарата РУНАПЛАКС для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА. Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА. При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии РУНАПЛАКС в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы препарата РУНАПЛАКС 20 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально – после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения. Длительность Режим дозирования Общая суточная доза Лечение и профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА С 1 по 21 дни 15 мг два раза в сутки 30 мг С 22 дня и далее 20 мг один раз в сутки 20 мг Профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА После завершения терапии ТГВ или ТЭЛА длительностью как минимум 6 месяцев 10 мг или 20 мг один раз в сутки 10 мг или 20 мг Прием пропущенных таблеток Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы препарата РУНАПЛАКС 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять его для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата РУНАПЛАКС в дозе 15 мг два раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. В случае пропуска дозы при приеме препарата РУНАПЛАКС один раз в сутки пациенту следует немедленно принять его и на следующий день продолжить лечение приемом один раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы. Переход с антагонистов витамина K (АВК) на препарат РУНАПЛАКС У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤ 2,5 следует начать лечение препаратом РУНАПЛАКС. При переходе пациентов с АВК на препарат РУНАПЛАКС, после приема препарата РУНАПЛАКС значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности РУНАПЛАКС, и поэтому не должно использоваться с этой целью. Переход с препарата РУНАПЛАКС на антагонисты витамина К (АВК) Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата РУНАПЛАКС на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что препарат РУНАПЛАКС может способствовать повышению МНО. При переходе с препарата РУНАПЛАКС на АВК, препарат РУНАПЛАКС следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема препарата РУНАПЛАКС и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы препарата РУНАПЛАКС. После прекращения применения препарата РУНАПЛАКС достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы. Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат РУНАПЛАКС Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, препарат РУНАПЛАКС следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина). Переход с препарата РУНАПЛАКС на парентеральные антикоагулянты Следует отменить прием препарата РУНАПЛАКС и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза препарата РУНАПЛАКС Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов Почечная недостаточность Данные о применении препарата РУНАПЛАКС у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять препарат РУНАПЛАКС в этой группе пациентов. Применение препарата РУНАПЛАКС не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. - Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава не требуется коррекция дозы препарата РУНАПЛАКС у пациентов с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин или умеренной почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин. - Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА не требуется коррекция дозы препарата РУНАПЛАКС у пациентов с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин. При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) пациенты должны принимать препарат РУНАПЛАКС 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии. При рекомендованной ежедневной дозе препарата РУНАПЛАКС 10 мг один раз в сутки не требуется коррекция его дозы. Печеночная недостаточность Применение препарата РУНАПЛАКС противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью. Пожилые пациенты Не требуется коррекции дозы (см. раздел 5.2). Масса тела Не требуется коррекции дозы (см. раздел 5.2). Пол Не требуется коррекции дозы (см. раздел 5.2). Дети и подростки до 18 лет Безопасность и эффективность препарата РУНАПЛАКС у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому препарат РУНАПЛАКС не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Способ применения

Препарат РУНАПЛАКС предназначен для приема внутрь. РУНАПЛАКС не следует делить с целью приема сниженной дозы. Препарат РУНАПЛАКС можно принимать независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку можно раздробить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом и принимать перорально. Раздробленную таблетку можно вводить через желудочный зонд. Перед применением следует подтвердить наличие зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой. 4.3.

Противопоказания

гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата активное клинически значимое кровотечение нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как, имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.п.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или, когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью пациенты с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp - лактазы, мальабсорцией глюкозы-галактозы беременность и период грудного вскармливания дети и подростки до 18 лет 4.4.

Особые указания

и меры предосторожности при применении На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулятной терапии. Риск кровотечения Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема препарата ривароксабана, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется применять ривароксабан с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием ривароксабана должен быть отменен. Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочевыводящих путей, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия отмечались чаще при длительном применении ривароксабана по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому наблюдению, если целесообразно, может иметь значение определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Эти пациенты с начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии. Для пациентов, получающих ривароксабан 10 мг для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава это может обеспечиваться регулярным медицинским осмотром, тщательным наблюдением за отделяемым операционной раны и периодическим определением уровня гемоглобина. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения. Хотя лечение препаратом не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может повлиять на клиническое решение, например, при передозировке и экстренной операции, определение уровня ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста ингибирования Xa фактора может оказаться полезным. Почечная недостаточность У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений. Необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими лекарственными средствами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Взаимодействие

ривароксабана с другими лекарственными средствами Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений. Нет клинических данных о детях, получающих сопутствующее системное лечение сильными ингибиторами как CYP3A4, и гликопротеина Р. Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, можно рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения. Пациенты, получающие лечение ривароксабана в сочетании с АСК или ривароксабана и АСК плюс клопидогрел/ тиклопидин, должны получать длительную терапию НПВС только в случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения. Другие факторы риска развития кровотечения Ривароксабан, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуются для пациентов с повышенным риском кровотечения, таким как: врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс) сосудистая ретинопатия бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе Пациенты со злокачественными новообразованиями Пациенты со злокачественными новообразованиями могут одновременно подвергаться более высокому риску кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу от антитромботической терапии следует сопоставлять с риском кровотечения у пациентов с активным раковым заболеванием в зависимости от локализации новообразования, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Новообразования, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел 4.3). Пациенты с искусственным клапаном сердца Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии препарата у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется применение ривароксабана у таких пациентов. Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС). Пациентам, с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину -1). Хирургические вмешательства при переломах бедренной кости Ривароксабан не изучен у пациентов, которым проводятся хирургические вмешательства при переломах бедренной кости c целью оценки эффективности и безопасности. Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии Ривароксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при данных клинических ситуациях не была установлена. Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич. Риск развития таких явлений еще больше повышается при послеоперационном использовании постоянных эпидуральных катетеров или при одновременном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациентов следует часто контролировать для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция толстого кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, получающих антикоагулянты или пациентов, которым предстоит антикоагулянтная терапия для тромбопрофилактики. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным влиянием ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не следует назначать ранее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера. В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа. Рекомендации по дозированию до и после проведения инвазивных процедур и хирургического вмешательства, кроме планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием ривароксабана следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства, если представляется возможным, и с учетом клинической оценки, проведенной врачом. В случае если процедура не может быть отсрочена, следует провести оценку повышенного риска развития кровотечения с учетом неотложности вмешательства. Прием ривароксабана следует возобновить как можно раньше после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и достижения должного гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом. Пожилые пациенты С увеличением возраста пациента может возрастать риск развития кровотечения. Кожные реакции Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/Токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, наблюдались во время постмаркетингового опыта в ассоциации с применением ривароксабана. По-видимому, самый высокий риск таких реакций у пациентов имеет место в самом начале терапии: в течение первых недель. При появлении первых признаков тяжелой кожной сыпи (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек ривароксабан следует отменить. Информация о вспомогательных веществах Препарат РУНАПЛАКС содержит лактозу моногидрат, натрий и краситель солнечный закат желтый FCF. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, Lapp дефицит лактазы или глюкозо - галактозная мальабсорбция не должны принимать этот лекарственный препарат. Следует с осторожностью назначать лицам, соблюдающим бессолевую диету. Краситель солнечный закат желтый FCF, запрещен к применению в лекарственных препаратах для детей. 4.5.

Взаимодействие

с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия Ингибиторы CYP3A4 и гликопротеина Р Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг один раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней ПКК (площадь под кривой «концентрация – время») ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов ривароксабана, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина Р. Ожидается, что лекарственные средства, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг два раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней ПКК в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза.

Взаимодействие

с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, приводил к увеличению средней ПКК и Сmax ривароксабана в 1,3 раза.

Взаимодействие

с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) приводил к повышению средней ПКК ривароксабана в 1,8 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней ПКК в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина усиливает влияние почечной недостаточности. Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней ПКК ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза.

Взаимодействие

с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. Имеющиеся данные по применению дронедарона ограниченны, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном. Антикоагулянты После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление эффекта против Ха фактора при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана совместно с другими антикоагулянтами. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабана 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или рецепторов к GPIIb/IIIa. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН) Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших или не больших, клинически значимых кровотечений. Варфарин Переход пациентов с антагониста витамина К-варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин сопровождался увеличением протромбинового времени/МНО (реагент Неопластин) более выраженным, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина была аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов только ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать ингибирование активности Ха фактора, PiCT и HepTest®. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C0 ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние. Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий. Индукторы CYP3A4 Совместное применение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней ПКК ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать применения ривароксабана совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза. Другие сопутствующие препараты Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома P450, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось. Лабораторные параметры Ожидается, что ривароксабан не влияет на параметры свертываемости крови (т.е., ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия. 4.6. Фертильность, беременность и лактация Беременность Не установлены безопасность и эффективность ривароксабана у беременных женщин. Вследствие потенциальной репродуктивной токсичности, внутреннего риска кровотечения и данных, свидетельствующих в пользу того, что ривароксабан проникает в плаценту, ривароксабан противопоказан для применения при беременности. Женщинам следует использовать эффективные методы контрацепции в период применения ривароксабана. Период лактации Не установлены безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период лактации. Ривароксабан выделяется с молоком, в связи с этим прием ривароксабана во время кормления грудью противопоказан. При кормлении грудью следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании применения ривароксабана. Фертильность Специфические исследования с применением ривароксабана у людей для оценки его воздействия на фертильность не проводились. 4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами Ривароксабан обладает минимальным влиянием на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами. Сообщалось о случаях головокружения (часто) или обморочного состояния (нечасто). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или использования механизмов. 4.8. Нежелательные реакции Количественные критерии частоты нежелательных реакций и классификация нежелательных реакций в соответствии с системно-органной классификацией и с частотой их возникновения, зарегистрированных при использовании ривароксабан, приведены в таблице 1 (Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) Таблица 1: Все возникшие на фоне лечения нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в ходе клинических исследований III фазы или постмаркетингового применения* Часто Нечасто Редко Очень редко С неизвестной частотой Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели) Тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопения Нарушения со стороны иммунной системы Аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек Анафилак-тические реакции, включая анафилак-тический шок Нарушения со стороны нервной системы Головокружение, головная боль Внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок Нарушения со стороны органа зрения Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Артериальная гипотензия, гематома Тахикардия Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Эпистаксис (носовое кровотечение), кровохаркание Нарушения со стороны пищеварительной системы Кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области ЖКТ, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА. Сухость во рту Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение уровня трансаминаз Нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазыА, гамма-глютамилтранс-феразы (ГГТ)А в крови Желтуха, повышение уровня конъюгирован-ного билирубина (при сопутствующем повышении аланинамино-трансферазы (АЛТ) или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллю-лярное повреждение ) Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния Крапивница Синдром Стивенса-Джонсона/ токсический эпидермаль-ный некролиз, DRESS-синдром Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Боль в конечностяхА Гемартроз Кровоизлияние в мышцы Компартмент- синдром вследствие кровотечения Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагиюВ), почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины) Почечная недостаточность/ острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии Общие реакции Лихорадка (повышение температуры)А, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению) Ухудшение общего самочувствия (включая недомогание) Местный отекА Лабораторные показатели Повышенный уровень ЛДГА, повышенный уровень липазыА, повышенный уровень амилазыА Травмы, отравления и процедурные осложнения Кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раныА Сосудистая псевдоанев-ризмаС А: регистрировались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования коленного или тазобедренного сустава B: регистрировались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин < 55 лет C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств). * Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Учитывая, что частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и никаких новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было, данные из исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в перечень побочных реакций.

Описание

некоторых побочных реакций Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии. Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном применении ривароксабана в сравнении с лечением антагонистами витамина K (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли в груди или стенокардия. При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения, как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК. РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» http://www.ndda.kz 4.9.

Передозировка

Симптомы: были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана в дозах до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием, ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз 50 мг и выше, превышающих терапевтические. Лечение: Андексанет альфа является специфическим антидотом (или препаратом обратного действия), нейтрализующим фармакодинамические эффекты ривароксабана (см. информацию в общей характеристике лекарственного средства на андексанет альфа). В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Тактика при кровотечениях Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следует отложить следующий прием или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы. Если перечисленные выше мероприятия не приводят к остановке кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный фактор VIIa (рФVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация так же основана на ограниченных доклинических данных. Повторное введение рекомбинантного фактора VIIa (рФVIIa) должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от наличия в стране, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога. Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5.1. Фармакодинамические свойства Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код АТХ В01AF01 Механизм действия Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме. Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты Исследования у человека показали наличие дозозависимого ингибирования активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и тесно коррелирует с концентрациями в плазме, если для анализа используется реагент Neoplastin®. При использовании других реагентов результаты могут отличаться.

Показания

прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидизировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым была сделана обширная ортопедическая операция, 5/95-процентили для ПВ (Neoplastin) через 2–4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьировались от 13 до 25 с (базовые значения до операции - 12–15 с). В клиническом фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22), оценивались эффекты однократного введения (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (II, IX и X факторы) и 4-факторного КПК (II, VII, IX и X факторы). Средние значения ПВ, определенные с использованием набора Neoplastin® после введения ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22), снижаются при введении 3-факторного (II, IX и X факторы) концентрата протромбинового комплекса (КПК) приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут и приблизительно на 3,5 секунды на фоне 4-факторного (II, VII, IX и X факторы) КПК. И, наоборот, 3-факторный КПК оказывает более значительное и более быстрое общее воздействие на обращение изменений в эндогенной генерации тромбина, чем 4-факторный КПК. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период применения ривароксабана не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана может быть измерен при помощи калиброванного количественного теста на активность ривароксабана против Ха фактора. 5.2. Фармакокинетические свойства Абсорбция Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Сmax) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки. После приема внутрь всасывание ривароксабана почти полное и абсолютная биодоступность после приема дозы таблеток 10 мг высокая и составляет 80-100%, независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на ПКК (площадь под кривой «концентрация – время») или Сmax (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 10 мг. Ривароксабан в дозе таблетки 10 мг можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетика

ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг один раз в день. При более высоких дозах отмечается ограничение абсорбции ривароксабана со снижением его биодоступности и снижение скорости абсорбции по мере возрастания дозы препарата. Эти изменения более выражены натощак, чем при приеме пищи.

Фармакокинетика

ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной вариабельностью; индивидуальная вариабельность (вариационный коэффициент, %) составляет от 30% до 40%, за исключением дня проведения операции и следующего дня, когда вариабельность воздействия является высокой (70%). Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении ПКК и Cmax на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. В дальнейшем экспозиция уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальном отделе тонкого кишечника либо в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому, следует избегать введения ривароксабана в дистальный отдел желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и как, следствие – снижению экспозиции ривароксабана. Биодоступность (ПКК и Cmax) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблетки. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего, применимо и к более низким дозам ривароксабана. Распределение В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом которой является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, в равновесном состоянии (Vss) он составляет приблизительно 50 л. Метаболизм и элиминация Около 2/3 принятой дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и затем выводится с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится в неизмененном виде посредством прямой почечной экскреции, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляется изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома Р450 механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и амидные мостики, подвергающиеся гидролизу. Ривароксабан является субстратом белков-переносчиков Р-gp (гликопротеина Р) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме; значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме отсутствуют. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. После внутривенного введения ривароксабана в дозе 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение зависит от скорости всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых лиц и от 11 до 13 часов у пожилых лиц. Отдельные популяции Пол У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено. Пожилой возраст У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, средняя ПКК приблизительно в 1,5 раза выше, чем у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего (очевидного) и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется. Различные весовые категории Слишком малый или слишком большой вес (<50 кг или >120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее чем на 25%). Коррекции дозы не требуется. Межэтнические различия Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось. Печеночная недостаточность У пациентов с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением ПКК ривароксабана в среднем в 1,2 раза. Для пациентов циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя ПКК ривароксабана значительно увеличивалась в 2,3 раза; свободная ПКК повысилась в 2,6 раза. У этих пациентов так же отмечается снижение почечной элиминации ривароксабана, сходное с таковым у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев; удлинение протромбинового времени было одинаковым и составляло 2,1 раза. Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана и протромбиновым временем. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по Чайлд-Пью. Почечная недостаточность У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось повышение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, согласно показателям клиренса креатинина. У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (ПКК), соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора крови усиливалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют. Вследствие значительного связывания с белками плазмы выведения ривароксабана с помощью диализа не ожидается. Не рекомендуется применять ривароксабан у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Фармакокинетические данные у пациентов У пациентов, получающих ривароксабан в дозе 10 мг один раз в сутки для профилактики ВТЭ, средняя геометрическая концентрация (интервал прогнозирования 90%) через 2-4 часа и около 24 часов после приема (что приблизительно отражает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составил 101 (7-273) и 14 (4-51) мкг/л, соответственно. Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими параметрами (ингибирование Ха фактора, протромбиновое время (ПВ), АЧТВ, HepTest®) исследовалась после приема ривароксабана в широком диапазоне доз (5 - 30 мг два раза в сутки). Взаимосвязь концентрации ривароксабана в плазме крови и активности Xa фактора наилучшим образом описана на модели Емакс. Данные по ПВ были в целом описаны лучше на линейной модели отрезков. В зависимости от реагента для определения ПВ уклоны кривых значительно различались. При использовании реагента Neoplastin PT исходное ПВ составляло около 13 секунд, а уклон кривой – около 3-4 секунд на 100 мкг/л. На исходный уровень фактора Ха и ПВ у пациентов оказывало влияние хирургическое вмешательство, приводившее к различиям в концентрации ПВ уклона в период между послеоперационным днем и равновесной концентрацией. Детский возраст Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена. 5.3. Данные доклинической безопасности Имеются следующие нежелательные реакции, не обнаруженные в клинических исследованиях, но выявленные у животных при воздействии лекарственного препарата в дозах, схожих с дозами, примененными в клинических исследованиях, что может иметь клиническую значимость Доклинические данные не демонстрируют особую опасность для людей с учетом результатов традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, возможной канцерогенности и репродуктивной токсичности. Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении повторных доз, в основном были обусловлены повышенной фармакодинамической активностью ривароксабана. Наблюдалось увеличение концентрации IgG и IgA в плазме у крыс при клинически значимых уровнях воздействия. Не обнаружено влияния на фертильность у мужских и женских особей крыс. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, обусловленные геморрагическими осложнениями). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдались эмбриональная токсичность (постимплантационная гибель плодов, задержка/ прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета), и увеличение частоты врожденных пороков, а также плацентарные изменения. В исследовании на крысах при наблюдении за ними до и после рождения обнаружено снижение жизнеспособности потомства от самок, получавших токсичные дозы. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 6.1. Перечень вспомогательных веществ Лактозы моногидрат (Granulac® 200) Натрия лаурилсульфат Гипромеллоза (тип замещения 2910) (от 4.0 до 6.0 мПа×с) Натрия кроскармеллоза Магния стеарат Целлюлоза микрокристаллическая Кремния диоксид коллоидный безводный (площадь поверхности 175 – 225 м2/г) состав пленочной оболочки: Гипромеллоза (тип замещения 2910) (15 мПа×с) Титана диоксид (Е 171) Макрогол Тальк Солнечный закат желтый FCF Железа оксид красный (Е 172) Вода очищенная 6.2. Несовместимость Не применимо. 6.3.

Срок годности

2 года Не применять по истечении срока годности. 6.4. Особые меры предосторожности при хранении Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте! 6.5.

Форма выпуска

и упаковка По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/ поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой. По 1 или 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению (Листок-вкладыш) на казахском и русском языках помещают в пачку из картона. 6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним Не применимо. 6.7

Условия отпуска из аптек

По рецепту ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ Гексал АГ, Германия Industriestrasse 25, 83607 Holzkirchen Germany Телефон: + 49 (0) 8024-908-0 Электронная почта: service@hexal.com 7.1. ПРЕДСТАВИТЕЛЬ ДЕРЖАТЕЛЯ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ. Претензии потребителей направлять по адресу: Представительство акционерного общества «Сандоз Фармасьютикалс д.д.» в Республике Казахстан, Республика Казахстан, г. Алматы, 050000, ул. Курмангазы 95. Тел.: +7 (727) 258-24-47 e-mail: drugsafety.cis@novartis.com НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ РК-ЛС-5№024857 ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ) 28.12.2020 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА Общая характеристика лекарственного препарата доступна на официальном сайте http://www.ndda.kz