Эквамер 5мг/10мг/10мг капс №30

1.НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Эквамер, 10 мг/5 мг/10мг, 10 мг/5 мг/20 мг, 20 мг/10 мг/10 мг,

20 мг/10 мг/20 мг, капсулы

**

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

2.1 Общее описание

Лизиноприл, амлодипин, розувастатин

**

2.2 Качественный и количественный состав

Одна капсула содержит:

Дозировка 10 мг/5 мг/10 мг

активные вещества: лизиноприл – 10,00 мг (в виде лизиноприла дигидрата 10,88 мг), амлодипин – 5,00 мг (в виде амлодипина бесилата 6,94 мг), розувастатин – 10,00 мг (в виде розувастатина кальция 10,40 мг).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат 48,10 мг, азорубин (Е 122) – 0,0368 %, желтый «солнечный закат» (Е 110) – 0,0204 %

Дозировка 10 мг/5 мг/20 мг

активные вещества: лизиноприл – 10,00 мг (в виде лизиноприла дигидрата 10,88 мг), амлодипин – 5,00 мг (в виде амлодипина бесилата 6,94 мг), розувастатин – 20,00 мг (в виде розувастатина кальция 20,80 мг).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат 96,20 мг, азорубин (Е 122) – 0,1600 %

Дозировка 20 мг/10 мг/10 мг

активные вещества: лизиноприл – 20,00 мг (в виде лизиноприла дигидрата 21,76 мг), амлодипин – 10,00 мг (в виде амлодипина бесилата 13,88 мг), розувастатин – 10,00 мг (в виде розувастатина кальция 10,40 мг).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат 48,10 мг, азорубин (Е 122) – 0,0882 %, индигокармин (Е 132) – 0,0284 %

Дозировка 20 мг/10 мг/20 мг

активные вещества: лизиноприл – 20,00 мг (в виде лизиноприла дигидрата 21,76 мг), амлодипин – 10,00 мг (в виде амлодипина бесилата 13,88 мг), розувастатин – 20,00 мг (в виде розувастатина кальция 20,80 мг).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат 96,20 мг, азорубин (Е 122) – 0,3067 %, желтый «солнечный закат» (Е 110) – 0,0236 %

**

Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

**

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Капсулы

Дозировка 10 мг/5 мг/10 мг

Твердые желатиновые капсулы светло-розового цвета, размер №1. Содержимое капсул – 1 круглая, двояковыпуклая таблетка белого цвета (содержит лизиноприл и амлодипин) и 1 круглая, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, желтого цвета (содержит розувастатин).

Дозировка 10 мг/5 мг/20 мг

Твердые желатиновые капсулы розового цвета, размер №1. Содержимое капсул – 1 круглая, двояковыпуклая таблетка белого цвета (содержит лизиноприл и амлодипин) и 2 круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета (содержат розувастатин).

Дозировка 20 мг/10 мг/10 мг

Твердые желатиновые капсулы фиолетового цвета, размер №1. Содержимое капсул – 2 круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета (содержат лизиноприл и амлодипин) и 1 круглая, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, желтого цвета (содержит розувастатин).

Дозировка 20 мг/10 мг/20 мг

Твердые желатиновые капсулы темно-фиолетового цвета, размер №0. Содержимое капсул – 2 круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета (содержат лизиноприл и амлодипин) и 2 круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета (содержат розувастатин).

**

4. клинические ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

Препарат Эквамер показан в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, состояние которых уже адекватно контролируется приемом амлодипина, лизиноприла и розувастатина в тех же дозах, что и в препарате Эквамер, при лечении артериальной гипертензии и сопутствующей дислипидемии:

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIa по классификации Фредриксона, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb по классификации Фредриксона), когда диета и другие немедикаментозные методы (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диетотерапии и другим методам липидснижающей терапии или когда диета или другая липидснижающая терапия (например, ЛПНП-аферез) недостаточно эффективна;
• первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов высокого риска, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

**

4.2 Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Как правило, комбинированный препарат с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии.

Препарат Эквамер применяют в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, которые уже получают амлодипин, лизиноприл и розувастатин в тех же дозах, что и в данном препарате, и у которых титрованные оптимальные поддерживающие дозы составляют:

Титрованные оптимальные поддерживающие дозы

Препарат Эквамер, капсулы

амлодипин – 5 мг,

лизиноприл – 10 мг и

розувастатин – 10 мг

капсулы дозировкой 10 мг/5 мг/10 мг

амлодипин – 5 мг,

лизиноприл – 10 мг и

розувастатин – 20 мг

капсулы дозировкой 10 мг/5 мг/20 мг

амлодипин – 10 мг,

лизиноприл – 20 мг и

розувастатин – 10 мг

капсулы дозировкой 20 мг/10 мг/10 мг

амлодипин – 10 мг,

лизиноприл – 20 мг и

розувастатин – 20 мг

капсулы дозировкой 20 мг/10 мг/20 мг

Рекомендуемая доза препарата Эквамер – 1 капсула в сутки. Максимальная суточная доза – 1 капсула. При пропуске времени приема препарата Эквамер, следующую капсулу следует принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенный прием препарата.

В случае если необходима коррекция дозы препарата, титрование доз следует проводить, применяя отдельно амлодипин, лизиноприл и розувастатин.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Во время терапии препаратом Эквамер следует контролировать функцию почек, содержание калия и натрия в плазме крови. В случае ухудшения функции почек препарат Эквамер следует отменить. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных активных компонентов. Применение препарата Эквамер у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью противопоказано во всех дозах (см. раздел 4.3).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Эквамер противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе и пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел 4.3).

Рекомендованные дозы для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не установлены. Подбор дозы следует проводить с осторожностью, лечение следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы.

Дети и подростки (до18 лет)

Безопасность и эффективность препарата Эквамер у детей и подростков не установлена.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

У пожилых пациентов препарат Эквамер следует применять с осторожностью.

В клинических исследованиях не получено данных об изменении профиля эффективности или безопасности амлодипина и лизиноприла в зависимости от возраста. При лечении пациентов старше 70 лет рекомендованная начальная доза розувастатина составляет 5 мг.

Расовая принадлежность

У пациентов монголоидной расы была выявлена повышенная системная экспозиция (см. разделы 4.3, 4.4). При лечении пациентов монголоидной расы рекомендованная начальная доза розувастатина составляет 5 мг.

Генетический полиморфизм

Известно, что определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к увеличению экспозиции розувастатина (см. раздел 5.2). Для пациентов-носителей таких типов полиморфизма рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

При лечении пациентов с предрасположенностью к миопатии рекомендованная начальная доза розувастатина составляет 5 мг (см. раздел 4.4).

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для различных белков-переносчиков (например, OATP1B1 и BCRP). При совместном применении розувастатина с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы 4.4 и 4.5). Рекомендуется ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с розувастатином. В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема розувастатина. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел 4.5).

Способ применения

Для приема внутрь.

Препарат Эквамер можно принимать независимо от времени приема пищи.

**

4.3 Противопоказания

• Повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина.
• Повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ).
• Повышенная чувствительность к розувастатину.
• Повышенная чувствительность к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Ангионевротический отек в анамнезе, в том числе и от применения ингибиторов АКФ.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 90 мм рт. ст.).
• Шок (включая кардиогенный шок).
• Обструкция выводного тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
• Одновременное применение препарата Эквамер с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы 4.5 и 5.1).
• Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека (см. также разделы 4.4 и 4.5).
• Заболевание печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови, а также любое повышение активности трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы).
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин).
• Миопатия.
• Одновременный прием циклоспорина.
• Одновременное применение с комбинацией софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел 4.5).
• Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений.
• У женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует (см. раздел 5.2).

**

4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении

При госпитализации в стационар необходимо сообщить врачу о приеме препарата Эквамер.

При пропуске времени приема препарата Эквамер, следующую капсулу следует принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенный прием препарата.

При применении препарата Эквамер следует учитывать рекомендации по применению отдельных компонентов препарата, подробно описанные ниже.

Связанные с амлодипином

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Сердечная недостаточность

Лечение амлодипином пациентов с сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью. В ходе проведения длительных, плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) было установлено, что в группе, получавшей амлодипин, по сравнению с группой плацебо, увеличилось количество случаев отека легких. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью для лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью, так как они могут повысить риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертность у этой группы пациентов.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина и значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются, рекомендованные дозы для таких пациентов не установлены. Лечение амлодипином следует начинать с минимальных доз. В начале лечения и при повышении дозы следует соблюдать осторожность. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью титрование дозы должно проводиться медленно и при тщательном наблюдении врача.

Пациенты пожилого возраста

Повышение дозы у пожилых пациентов следует проводить с осторожностью (см. разделы 4.2 и 5.2).

Почечная недостаточность

У данной группы пациентов амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа.

Связанные с лизиноприлом

Симптоматическая артериальная гипотензия

Симптоматическая гипотензия редко возникает у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. Чаще всего выраженное снижение АД возникает при снижении ОЦК, вызванном терапией диуретиками, уменьшением поваренной соли в пище, диализом, диареей и рвотой (см. разделы 4.5 и 4.8) или у пациентов с тяжелой ренинзависимой гипертензией. У пациентов с ХСН, как при наличии сопутствующей почечной недостаточности, так и при ее отсутствии, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Она чаще выявлялась у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью как следствие применения больших доз «петлевых» диуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов терапию следует начинать под строгим контролем врача (с осторожностью проводить подбор дозы лизиноприла и диуретиков). Подобных правил необходимо придерживаться при назначении лизиноприла пациентам с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При возникновении артериальной гипотензии следует придать пациенту горизонтальное положение, при необходимости, рекомендовано внутривенное вливание 0,9% раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия, как правило, не является противопоказанием для дальнейшего лечения препаратом; дальнейшее лечение обычно проходит без осложнений после восстановления артериального давления в результате коррекции гиповолемии.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или сниженным артериальным давлением возможно дополнительное снижение системного артериального давления при применении лизиноприла. Данный эффект ожидаем и не является поводом для прекращения лечения. Если гипотензия приводит к клиническим проявлениям, то может быть показано снижение дозы или прекращение приема лизиноприла.

Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда

Терапию лизиноприлом не следует начинать у пациентов с острым инфарктом миокарда, у которых есть риск дальнейшего серьезного гемодинамического ухудшения после применения вазодилататоров (пациенты с систолическим АД 100 мм рт. ст. или ниже, пациенты с кардиогенным шоком). В течение первых 3 дней после инфаркта миокарда доза лизиноприла должна быть уменьшена, если систолическое АД – 120 мм рт. ст. или ниже. Поддерживающие дозы лизиноприла должны быть уменьшены до 5 мг или временно до 2,5 мг, если систолическое АД – 100 мм рт. ст. или ниже. Если артериальная гипотензия сохраняется (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. в течение более 1 часа), не следует продолжать применять лизиноприл.

Стеноз аортального и митрального клапана/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и в случае других ингибиторов АКФ, лизиноприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выводного тракта левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия).

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек (КК <80 мл/мин), начальная доза лизиноприла должна подбираться в зависимости от КК, а затем от клинического ответа пациента на терапию. Рутинный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови являются частью стандартной медицинской практики ведения таких пациентов.

У пациентов с сердечной недостаточностью, артериальная гипотензия после назначения ингибиторов АКФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности, обычно обратимой, в такой ситуации.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АКФ, отмечено повышение мочевины крови и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после отмены терапии. Такой эффект с большей вероятностью наблюдается у пациентов с почечной недостаточностью. При наличии сопутствующей реноваскулярной гипертензии повышается риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У таких пациентов лечение следует начинать под тщательным медицинским наблюдением, используя низкие дозы, и осторожно титруя дозу. Так как диуретики могут усугублять данное состояние, в течение первых недель терапии лизиноприлом их следует отменить и контролировать функцию почек.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, у которых отсутствуют какие-либо сопутствующие сосудистые заболевания почек, отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и кратковременное, особенно при одновременном применении лизиноприла и диуретика. Такой эффект с большей вероятностью наблюдается у пациентов с почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или лизиноприла.

Не следует начинать лечение лизиноприлом при остром инфаркте миокарда у пациентов с нарушением функции почек, определяемым как концентрация креатинина в сыворотке более 177 мкмоль/л и/или протеинурия превышает 500 мг/24 ч. В случае возникшего во время лечения нарушения функции почек (концентрация креатинина в сыворотке выше 265 мкмоль/л или вдвое выше по сравнению с первоначальным уровнем), врач должен рассмотреть возможность отмены лизиноприла.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

В редких случаях при применении ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента, включая лизиноприл, сообщалось о развитии ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Отек может развиться в любой момент лечения. В таком случае необходимо немедленно отменить лизиноприл, пациент должен получать соответствующее лечение и находиться под медицинским наблюдением в стационаре до полного разрешения симптоматики. Даже в случае появления отека только в области языка, без сопутствующего нарушения дыхательных функций, пациенту может потребоваться длительное наблюдение, так как лечения антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточно.

В очень редких случаях сообщалось о летальном исходе в связи с развитием ангионевротического отека гортани или языка. У пациентов с вовлечением языка, голосовой щели или гортани риск обструкции дыхательных путей выше, особенно при наличии хирургического вмешательства в области дыхательных путей в анамнезе. В таких случаях показана неотложная терапия, которая может включать введение адреналина и/или поддержание проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под строгим медицинским наблюдением до полного и устойчивого разрешения симптомов.

Ингибиторы АКФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов, принадлежащих к негроидной расе, чем у пациентов других рас.

Пациенты, у которых ранее отмечался ангионевротический отек, не связанный с лечением ингибиторами АКФ, могут быть подвержены большему риску развития ангионевротического отека при приеме ингибитора АКФ (см. раздел 4.3).

Одновременный прием ингибиторов АКФ с препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), противопоказан в связи с увеличением риска развития ангионевротического отека. Прием первой дозы препарата, содержащего сакубитрил (ингибитор неприлизина), должен быть не ранее 36 часов после последней дозы лизиноприла. Лечение лизиноприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы препарата, содержащего сакубитрил (см. разделы 4.3 и 4.5).

Одновременный прием ингибиторов АКФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), а также с вилдаглиптином может увеличивать риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с дыхательной недостаточностью или без нее) (см. раздел 4.5). У пациентов, принимающих ингибиторы АКФ, начинать лечение рацекадотрилом, ингибиторами mTOR, а также вилдаглиптином следует с осторожностью.

Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе

Сообщается об анафилактоидных реакциях у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69) и одновременно получающих ингибитор АКФ. У таких пациентов следует обратить внимание на использование другого вида диализной мембраны или гипотензивного препарата другого класса.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

В редких случаях возможно развитие опасных для жизни анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АКФ, во время афереза ЛПНП с применением декстрана сульфата. Подобных реакций удавалось избежать, если перед каждым проведением афереза временно прекратить прием ингибитора АКФ.

Десенсибилизация

При десенсибилизации (например, яд насекомых), у пациентов, получающих ингибиторы АКФ, наблюдаются устойчивые анафилактоидные реакции. У тех же пациентов удалось избежать появления таких реакций при временной приостановке терапии ингибиторами АКФ, однако они появились повторно при случайном приеме этих препаратов.

Печеночная недостаточность

В очень редких случаях на фоне терапии ингибиторами АКФ развивался синдром, который начинался с холестатической желтухи и прогрессировал до фульминантного некроза и (иногда) приводил к летальному исходу. Механизм развития данного синдрома не изучен. При появлении признаков желтухи или при значительном повышении активности «печеночных» ферментов следует прекратить лечение лизиноприлом, пациенты должны находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз

У пациентов, получающих ингибиторы АКФ, сообщалось о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек без других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз исчезали после прекращения лечения ингибиторами АКФ. Лизиноприл следует применять с крайней осторожностью у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, а также у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, аллопуринол или прокаинамид или имеющих сочетание этих осложняющих факторов, особенно если также имеется нарушение функции почек. У некоторых таких пациентов развивались серьезные инфекции, которые в некоторых случаях не отвечали на интенсивную антибиотикотерапию. Если лизиноприл используется у таких пациентов, то рекомендован периодический контроль количества лейкоцитов; кроме того, пациентам следует объяснить необходимость сообщать о любых признаках инфекции.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Получены данные, что сопутствующее применение ингибиторов АКФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Двойная блокада РААС за счет комбинированного применения ингибиторов АКФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена по этой причине не рекомендована (см. разделы 4.5 и 5.1).

Если двойная блокада абсолютно необходима, то такое лечение следует проводить под врачебным наблюдением при частом тщательном контроле функции почек, содержания электролитов и артериального давления. У пациентов с диабетической нефропатией не следует применять комбинированную терапию ингибиторами АКФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Раса

У пациентов негроидной расы ингибиторы АКФ чаще вызывают ангионевротический отек, чем у пациентов другой расовой принадлежности.

Как и в случае с другими ингибиторами АКФ, у пациентов негроидной расы лизиноприл может быть менее эффективен в отношении снижения артериального давления, чем у пациентов другой расовой принадлежности, что, вероятно, обусловлено более высокой частотой состояний с низким уровнем ренина у пациентов негроидной расы, страдающих артериальной гипертензией.

Кашель

Сообщается о возникновении кашля в период лечения ингибиторами АКФ. Кашель, как правило, сухой, устойчивый, и прекращался после отмены препарата. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать возможность кашля, индуцированного ингибиторами АКФ.

Хирургическое вмешательство/анестезия

У пациентов, которым проводится обширное оперативное вмешательство или во время общей анестезии препаратами, приводящими к артериальной гипотензии, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного выброса ренина. Если развивается артериальная гипотензия, вероятно в результате приведенного выше механизма, можно провести коррекцию увеличением объёма циркулирующей крови.

Гиперкалиемия

Ингибиторы АКФ могут вызывать повышение содержания калия в сыворотке крови, поскольку они блокируют высвобождение альдостерона. Как правило, данный эффект клинически незначим у пациентов с нормальной функцией почек. Тем не менее, у пациентов с нарушениями функции почек, сахарным диабетом 2 типа или пациентов, принимающих калийсодержащие пищевые добавки (в том числе калийсодержащие заменители соли), калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), а также у пациентов, принимающих другие препараты, которые способны вызывать повышение содержания калия в сыворотке крови (например, гепарин, триметоприм или комбинированный препарат триметоприм/сульфаметоксазол, также известный под названием ко-тримоксазол, и, в особенности, антагонисты альдостерона или блокаторы ангиотензиновых рецепторов), может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина должны применяться с осторожностью у пациентов, принимающих ингибиторы АКФ. В случае необходимости одновременного применения указанных выше препаратов следует проводить регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови и функции почек (см. раздел 4.5).

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические препараты внутрь или получающих инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АКФ следует осуществлять тщательный контроль гликемии (см. раздел 4.5).

Препараты лития

Как правило, не рекомендован одновременный прием препаратов лития и лизиноприла (см. раздел 4.5).

Беременность

Не следует начинать лечение ингибиторами АКФ во время беременности. Если продолжение лечения ингибитором АКФ не признано необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с известным профилем безопасности применения во время беременности. При подтверждении беременности следует немедленно прекратить лечение ингибиторами АКФ и, при необходимости, назначить альтернативное лечение (см. разделы 4.3 и 4.6).

Связанные с розувастатином

Тяжелые нежелательные реакции со стороны кожи

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых нежелательных реакциях со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и лекарственные реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), которые могут быть опасными или летальными для жизни пациента. При назначении препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых кожных нежелательных реакций и находиться под тщательным наблюдением. При появлении признаков и симптомов, указывающих на подобную реакцию, следует немедленно прекратить прием препарата и рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Если у пациента при применении розувастатина развилась тяжелая кожная нежелательная реакция, такая как синдром Стивенса-Джонсона или DRESS-синдром, возобновлять в дальнейшем лечение розувастатином нельзя.

Влияние на почки

У пациентов, получавших розувастатин в высоких дозах, особенно в дозе 40 мг, наблюдалась протеинурия преимущественно канальцевого происхождения, как правило, транзиторная или кратковременная, выявленная с помощью иммунохроматографических тест-полосок. Протеинурия не являлась прогностическим фактором острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел 4.8). Частота сообщений о развитии серьезных нежелательных реакций со стороны почек при постмаркетинговом применении препарата была выше при применении дозы 40 мг. Следует рассмотреть возможность оценки функции почек во время стандартного обследования пациентов, получавших препарат в дозе 30–40 мг.

Влияние на опорно-двигательный аппарат

У пациентов, получавших розувастатин в любых дозах, особенно в дозах >20 мг, наблюдалось влияние на скелетные мышцы, например, миалгия, миопатия и в редких случаях рабдомиолиз. В очень редких случаях при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы имел место рабдомиолиз. Нельзя исключать фармакодинамические взаимодействия (см. раздел 4.5), и следует соблюдать осторожность при комбинированном применении этих препаратов.

Как и в случае применения других ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, частота случаев рабдомиолиза, связанного с лечением розувастатином, при пострегистрационном применении была выше при приеме дозы 40 мг.

Влияние на нервно-мышечное проведение

Сообщалось о нескольких случаях возникновения или ухудшении течения миастении гравис (gravis) или глазной формы миастении при приеме статинов (см. раздел 4.8). В случае усугубления симптомов следует прекратить прием препарата. Сообщалось о рецидивах при приеме (возобновлении приема) одного и того же или другого статина.

Определение активности креатинфосфокиназы

Не рекомендуется измерять активность креатинфосфокиназы (КФК) после интенсивных физических нагрузок или при наличии другой вероятной причины повышения активности КФК, так как это может привести к искажению интерпретации результатов. Если активность КФК значительно превышает исходный показатель (>5 по отношению к верхней границе диапазона нормальных значений), необходимо повторить исследование в течение 5-7 дней. Если при повторном исследовании активность КФК по-прежнему превышает верхнюю границу диапазона нормальных значений более чем в 5 раз, начинать лечение не рекомендуется.

До начала лечения

Как и в случае применения других ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, следует соблюдать осторожность при назначении розувастатина пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. Эти факторы включают:

– почечную недостаточность;

– гипотиреоз;

– наследственные мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе;

– мышечную токсичность при применении другого ингибитора HMG-CoA-редуктазы или фибратов в анамнезе;

– злоупотребление алкоголем;

– возраст старше 70 лет;

– ситуации, когда может увеличиваться концентрация препарата в плазме крови (см. разделы 4.2, 4.5 и 5.2);

– одновременное применение фибратов.

При лечении этих пациентов необходимо взвешивать риски, связанные с лечением, по отношению к возможной пользе, а также рекомендовано клиническое наблюдение. Не рекомендуется начинать лечение, если исходная активность КФК значительно повышена (>5 раз по отношению к верхней границе диапазона нормальных значений).

Во время лечения

Пациентов следует просить немедленно сообщать о мышечных болях необъяснимого происхождения, слабости или судорогах, особенно если эти симптомы сопровождаются чувством дискомфорта или повышением температуры тела. При лечении этих пациентов необходимо следить за активностью КФК. При значительном повышении активности КФК (>5 раз по отношению к верхней границе диапазона нормальных значений) или в случае, если мышечные симптомы сильно выражены и причиняют дискомфорт в течение дня (даже если активность КФК ≤5 раз по отношению к верхней границе диапазона нормальных значений), следует прекратить лечение. Если симптомы исчезнут и активность КФК вернется к нормальной, рекомендуется рассмотреть повторное назначение розувастатина или альтернативного ингибитора HMG-CoA-редуктазы в минимальной дозе на фоне тщательного мониторинга. Стандартный мониторинг активности КФК у пациентов, не имеющих симптомов, не требуется.

Крайне редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (IMNM) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. Клинически IMNM характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением креатинкиназы сыворотки крови, которое сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами.

В клинических исследованиях не было получено доказательств увеличения влияния на скелетные мышцы у небольшой группы пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующее лечение. Однако у пациентов, получавших лечение другими ингибиторами HMG-CoA-редуктазы одновременно с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные фунгициды, ингибиторы протеазы и макролиды, наблюдалось увеличение частоты миозитов и миопатий. Применение гемфиброзила на фоне лечения некоторыми ингибиторами HMG-CoA-редуктазы увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, не рекомендуется применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом. Необходимо тщательно взвешивать преимущества дальнейшего изменения концентрации липидов посредством комбинированного лечения розувастатином и фибратами или никотиновой кислотой и потенциальные риски применения таких комбинаций. При лечении в комбинации с фибратами применение дозы 30-40 мг противопоказано (см. разделы 4.5 и 4.8).

Розувастатин нельзя применять совместно с системными препаратами фузидиевой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, у которых системная терапия фузидиевой кислотой считается незаменимой, терапию статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидиевой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая несколько фатальных исходов) у пациентов, получавших фузидиевую кислоту и статины в комбинации (см. раздел 4.5). Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если они испытывают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненную чувствительность.

Терапию статинами можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидиевой кислоты.

В исключительных случаях, когда требуется длительный системный прием фузидиевой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под строгим медицинским наблюдением.

Розувастатин не следует применять для лечения пациентов с острыми, серьезными заболеваниями, предполагающими наличие миопатии или предрасполагающими к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширное оперативное вмешательство, травма, серьезное метаболическое, эндокринное нарушение или нарушение баланса электролитов; либо неконтролируемые судорожные припадки).

Влияние на печень

Как и в случае применения других ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, следует соблюдать осторожность при назначении розувастатина пациентам, злоупотребляющим алкоголем, и/или пациентам с заболеванием печени в анамнезе.

Рекомендуется исследовать функцию печени до и через 3 месяца после начала лечения. Если активность трансаминаз печени превышает верхний предел нормального диапазона значений более чем в 3 раза, то необходимо отменить лечение розувастатином или снизить дозу. В постмаркетинговом опыте применения препарата частота серьезных осложнений со стороны печени (в основном включавших повышение активности трансаминаз печени) была выше у пациентов, получавших дозу 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, необходимо провести лечение основного заболевания до начала применения розувастатина.

Расовая принадлежность

Фармакокинетические исследования показывают увеличение экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. разделы 4.2, 4.3 и 5.2).

Ингибиторы протеазы

Увеличение системной экспозиции розувастатина наблюдалось у пациентов, получавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в комбинации с ритонавиром. Следует учитывать как преимущества снижения уровня липидов при использовании розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме при начале лечения и повышении дозы розувастатина у пациентов, принимавших ингибиторы протеазы. Не рекомендуется одновременный прием с некоторыми ингибиторами протеазы, если доза розувастатина не была откорректирована (см. разделы 4.2 и 4.5).

Интерстициальное заболевание легких

В исключительно редких случаях имели место сообщения о развитии интерстициального заболевания легких на фоне лечения некоторыми статинами, особенно при длительной терапии (см. раздел 4.8). Связанные с этим симптомы могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и нарушение общего состояния здоровья (слабость, потеря веса и повышение температуры тела). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких необходимо прекратить лечение статинами.

Сахарный диабет

Имеются доказательства того, что статины как класс вызывают повышение концентрации глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем и могут спровоцировать такой уровень гипергликемии, при котором показано стандартное лечение диабета. Однако этот риск перевешивается снижением риска развития сосудистых осложнений, обеспечиваемых статинами, поэтому причин прекращать лечение статинами нет. Следует осуществлять мониторинг клинических и биохимических показателей у пациентов, находящихся в группе риска (концентрация глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия), в соответствии с национальными рекомендациями.

Связанные с препаратом Эквамер

Вспомогательные вещества

Лактоза

Препарат Эквамер дозировкой 10 мг/5 мг/10 мг и дозировкой 20 мг/10 мг/10 мг содержит 48,10 мг лактозы моногидрата в каждой капсуле. Препарат Эквамер дозировкой 10 мг/5 мг/20 мг и дозировкой 20 мг/10 мг/20 мг содержит 96,20 мг лактозы моногидрата в каждой капсуле.

Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать препарат Эквамер.

Краситель азорубин

Препарат Эквамер содержит пищевой краситель азорубин.

Азорубин может вызвать развитие аллергических реакций.

Краситель солнечный закат желтый

Препарат Эквамер дозировкой 10 мг/5 мг/10 мг и 20 мг/10 мг/20 мг содержит пищевой краситель солнечный закат желтый.

Пищевой краситель солнечный закат желтый может вызвать развитие аллергических реакций.

**

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Амлодипин

Влияние других лекарственных препаратов на амлодипин

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты азольной группы, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина и соответственно риска развития артериальной гипотензии. Клинические проявления указанных фармакокинетических изменений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с этим может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

Кларитромицин – ингибитор изофермента CYP3A4. Применение кларитромицина у пациентов, получающих амлодипин, увеличивает риск развития артериальной гипотензии. Пациенты, принимающие кларитромицин одновременно с амлодипином, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении известных индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина в крови может изменяться. По этой причине следует как контролировать артериальное давление, так и корректировать дозу препарата во время и после одновременного применения, особенно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, препаратами Зверобоя продырявленного).

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может повышаться биодоступность и, вследствие этого, усиливаться гипотензивный эффект.

Дантролен (внутривенное введение)

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и внутривенного введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием блокаторов «медленных» кальциевых каналов, в том числе амлодипина, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные препараты

Амлодипин усиливает гипотензивное действие других препаратов, обладающих антигипертензивным действием и применяемых для снижения АД.

Такролимус

При одновременном применении такролимуса и амлодипина концентрация такролимуса в плазме крови увеличивается, однако механизм данного фармакокинетического взаимодействия полностью неизвестен. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, эверолимус, темсиролимус, являются субстратами изофермента CYP3A4. Амлодипин – слабый ингибитор изофермента CYP3A4. Амлодипин при одновременном приеме с ингибиторами mTOR может увеличивать концентрацию ингибиторов mTOR в крови.

Циклоспорин

Клинических исследований взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или иных групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки (где наблюдалось увеличение остаточной концентрации циклоспорина в среднем от 0% до 40%), не проводилось. Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга концентрации циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, принимающих амлодипин, а в случае необходимости – снизить дозу циклоспорина.

Симвастатин

Многократный прием амлодипина в дозе 10 мг в комбинации с симвастатином в дозе 80 мг приводил к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Таким образом, пациентам, получающим амлодипин, следует принимать симвастатин в суточной дозе не выше 20 мг.

Розувастатин

При одновременном многократном применении амлодипина в дозе 10 мг и розувастатина в дозе 20 мг наблюдалось повышение примерно на 28% AUC и на 31% Cmax розувастатина. Точный механизм взаимодействия неизвестен. Ожидается, что данный эффект не будет иметь клинического значения при ежедневном применении препарата Эквамер, поскольку он показан только тем пациентам, которые уже получают лизиноприл, амлодипин и розувастатин в тех же дозах, что и в данной комбинации.

В клинических исследованиях взаимодействия амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетические параметры аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Лизиноприл

Гипотензивные препараты

При применении лизиноприла совместно с другими гипотензивными препаратами (например, нитроглицерином и другими нитратами или другими сосудорасширяющими средствами) возможно резкое снижение артериального давления (аддитивный эффект).

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при совместном применении с ингибиторами АКФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискиреном связана с повышенным риском таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), в сравнении с использованием только одного препарата, блокирующего РААС (см. разделы 4.3, 4.4 и 5.1).

Препараты, повышающие риск развития ангионевротического отека

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АКФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы) (см. раздел 4.4).

При одновременном применении ингибиторов АКФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АКФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил.

Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АКФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АКФ (см. разделы 4.3 и 4.4).

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АКФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Одновременный прием ингибиторов АКФ с ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус), или вилдаглиптином может привести к увеличению риска развития ангионевротического отека (см. раздел 4.4).

Диуретики

Одновременный прием диуретических средств с лизиноприлом, как правило, оказывает дополнительное гипотензивное действие.

При назначении лизиноприла пациентам, которые уже принимают диуретики и особенно которым недавно назначены диуретики, возможно чрезмерное снижение артериального давления. Риск развития симптоматической гипотензии может быть снижен при прекращении приема диуретиков до начала лечения лизиноприлом (см. раздел 4.4 и раздел 4.2).

Калийсодержащие пищевые добавки, калийсберегающие диуретики, калийсодержащие заменители соли и другие препараты, которые могут увеличивать содержание калия в сыворотке крови

Несмотря на то, что содержание калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормальных значений, у некоторых пациентов, получающих лизиноприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, триамтерен или амилорид), калийсодержащих пищевых добавок или калийсодержащих заменителей соли может приводить к значимому увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. При одновременном приеме лизиноприла с другими препаратами, увеличивающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), следует соблюдать осторожность (поскольку известно, что триметоприм действует подобно калийсберегающему диуретику амилориду). Таким образом, одновременный прием лизиноприла с перечисленными выше препаратами не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения препараты следует применять с осторожностью и с периодическим мониторингом содержания калия в сыворотке крови (см. раздел 4.4).

Циклоспорин

Одновременное применение ингибиторов АКФ и циклоспорина может привести к гиперкалиемии. Рекомендуется мониторинг содержания калия в сыворотке крови.

Гепарин

Одновременное применение ингибиторов АКФ и гепарина может привести к гиперкалиемии. Рекомендуется мониторинг содержания калия в сыворотке крови.

Если лизиноприл применяется одновременно с калийнесберегающим диуретиком, гипокалиемия, обусловленная приемом диуретика, может уменьшиться.

Препараты лития

При одновременном применении ингибиторов АКФ и препаратов лития сообщалось об обратимом повышении концентраций лития в сыворотке крови и появлении токсических эффектов. Одновременный прием тиазидных диуретиков может увеличивать риск развития токсических эффектов лития и усиливать уже повышенный риск токсичности лития на фоне применения ингибиторов АКФ. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется, но в случае доказанной необходимости применения данной комбинации, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел 4.4).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥3 г/сут

При одновременном применении ингибиторов АКФ и нестероидных противовоспалительных препаратов (например, ацетилсалициловая кислота в качестве противовоспалительного препарата, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременный прием ингибиторов АКФ и НПВП может повышать риск нарушения функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, и повышать содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек. Данные эффекты обычно обратимы. Эта комбинация должна назначаться с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Пациенты должны получать достаточный объем жидкости. Кроме того, следует рассмотреть необходимость контроля функции почек после назначения комбинированной терапии и проводить его периодически в дальнейшем.

Препараты золота

Нитритоидные реакции (симптомы вазодилатации, включая гиперемию, тошноту, головокружение и артериальную гипотензию, которая может быть очень выраженной) после введения инъекционного препарата, содержащего золото (например, натрия ауротиомалата), регистрировались чаще у пациентов, получающих лечение ингибиторами АКФ.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии

Одновременное применение некоторых средств для общей анестезии, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АКФ может приводить в дальнейшем к снижению артериального давления (см. раздел 4.4).

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АКФ.

Гипогликемические препараты

Эпидемиологические исследования показали, что одновременный прием ингибиторов АКФ и гипогликемических препаратов (инсулины, гипогликемические препараты для приема внутрь) может усиливать гипогликемический эффект с риском развития гипогликемии. Развитие данного явления наиболее вероятно в течение первых недель лечения комбинацией препаратов, а также у пациентов с почечной недостаточностью.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, бета-адреноблокаторы, нитраты

Лизиноприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками, бета-адреноблокаторами и/или нитратами.

Розувастатин

Влияние других лекарственных препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая переносчик печеночного захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортный белок BCRP. Одновременный прием розувастатина с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и повышенному риску развития миопатии (см. разделы 4.2, 4.4 и 4.5, таблица 1).

Циклоспорин

Во время комбинированного лечения розувастатином и циклоспорином значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, получающим сопутствующее лечение циклоспорином (см. раздел 4.3). Одновременное применение этих препаратов не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное использование ингибитора протеазы может серьезно увеличить экспозицию розувастатина (см. таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики было показано, что одновременное введение 10 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) здоровым добровольцам приводило почти к трехкратному и семикратному увеличению AUC и Cmax, соответственно. Одновременный прием розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы может быть рассмотрен после тщательной коррекции дозы розувастатина на основе ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. разделы 4.2, 4.4 и 4.5, таблица 1).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к двукратному увеличению Cmax и AUC розувастатина (см. раздел 4.4).

На основании данных, полученных в исследованиях специфических взаимодействий, фармакокинетически значимых взаимодействий с фенофибратом не ожидается, однако могут иметь место фармакодинамические взаимодействия. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы (≥1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, возможно, по причине того, что они могут вызывать миопатию сами по себе. Доза 30–40 мг противопоказана при одновременном лечении фенофибратом (см. разделы 4.3 и 4.4). При лечении этих пациентов начальная доза также должна составлять 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением в 1,2 раза AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 1). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом (см. раздел 4.4).

Антациды

Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия или магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC(0-t) розувастатина на 20% и Сmax розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Изоферменты системы цитохрома Р450

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Таким образом, лекарственных взаимодействий в системе метаболизма, опосредованного цитохромом Р450, не прогнозируется. Клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4) выявлено не было.

Тикагрелор

Tикагрелор может оказывать влияние на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его кумуляции. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению активности КФК и рабдомиолизу.

Взаимодействия с лекарственными средствами, требующие коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 1)

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию к розувастатину. Рекомендуется ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с розувастатином. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы ожидаемая экспозиция к розувастатину не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром – 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, нет необходимости снижать начальную дозу, но следует соблюдать осторожность при повышении дозы розувастатина выше 20 мг.

**

Таблица 1. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC; данные приведены в порядке убывания) – результаты опубликованных клинических исследований

**

Увеличение AUC розувастатина в 2 и более раз

Режим сопутствующей терапии

Режим дозирования розувастатина

*Изменение AUC розувастатина

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг‒100 мг‒100 мг) + воксилапревир (100 мг) 1 раз в сутки, 15дней

10 мг однократно

Увеличение в 7,4 раза

Циклоспорин 75-200 мг, 2 раза в сутки, 6 месяцев

10 мг 1 раз в сутки, 10 дней

Увеличение в 7,1 раза

Даролутамид 600 мг 2 раза в сутки, 5 дней

5 мг однократно

Увеличение в 5,2 раза

Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней

5 мг однократно

Увеличение в 3,8 раза

Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней

10 мг однократно

Увеличение в 3,1 раза

Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки

10 мг однократно

Увеличение в 2,7 раза

Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки/дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней

5 мг однократно

Увеличение в 2,6 раза

Терифлуномид

Нет данных

Увеличение в 2,5 раза

Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней

10 мг однократно

Увеличение в 2,3 раза

Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней

5 мг 1 раз в сутки, 7 дней

Увеличение в 2,2 раза

Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней

20 мг 1 раз в сутки, 7 дней

Увеличение в 2,1 раза

Капматиниб 400 мг 2 раза в сутки

10 мг однократно

Увеличение в 2,1 раза

Клопидогрел 300 мг – нагрузочная доза, с последующим переходом на 75 мг через 24 часа

20 мг однократно

Увеличение в 2 раза

Фостаматиниб 100 мг 2 раза в сутки

20 мг однократно

Увеличение в 2 раза

Фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки

10 мг однократно

Увеличение в 1,9 раза

Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней

80 мг однократно

Увеличение в 1,9 раза

Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза

Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней

10 мг однократно

Увеличение в 1,6 раза

Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней

10 мг 1 раз в сутки, 7 дней

Увеличение в 1,5 раза

Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней

10 мг однократно

Увеличение в 1,4 раза

Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки

Нет данных

Увеличение в 1,4 раза

Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней

10 мг однократно

Увеличение в 1,4 раза

Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней

10 мг 1 раз в сутки, 14 дней

Увеличение в 1,2 раза

Снижение AUC розувастатина

Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней

80 мг однократно

Снижение на 20 %

Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней

20 мг однократно

Снижение на 47 %

Отсутствие клинически значимого влияния на AUC розувастатина

Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней

10 мг однократно

Без изменений

Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней

40 мг, 7 дней

Без изменений

Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней

10 мг однократно

Без изменений

Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней

10 мг, 7 дней

Без изменений

Рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней

20 однократно мг

Без изменений

Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней

80 мг однократно

Без изменений

Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней

80 мг однократно

Без изменений

** Данные, представленные в виде кратного изменения, представляют простое соотношение между совместным введением и приемом только розувастатина. Данные, представленные как % изменения, представляют собой % разницы в отношении только розувастатина.*

*** Было проведено несколько исследований по изучению взаимодействия с разными дозами розувастатина, в таблице указано наиболее значимое изменение.*

Влияние розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К

Как и в случае с другими ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы розувастатина у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Отмена или снижение дозы розувастатина может вызвать уменьшение МНО. В таких случаях следует проводить мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ЗГТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют. Нельзя исключить аналогичный эффект при одновременном применении розувастатина и гормонозаместительной терапии. Однако подобная комбинация широко использовалась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные препараты

Дигоксин

На основании данных, полученных в исследованиях специфических взаимодействий, клинически значимых взаимодействий с дигоксином не ожидается.

Фузидиевая кислота

Исследований взаимодействия с розувастатином и фузидиевой кислотой не проводилось. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при совместном применении препаратов фузидиевой кислоты для системного применения со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический и/или фармакокинетический) не известен. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, применявших данную комбинацию.

При необходимости системной терапии фузидиевой кислотой терапию розувастатином следует прекратить. Также см. Раздел 4.4.

Применение у детей

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия в детской популяции неизвестна.

**

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Прием препарата Эквамер противопоказан во время беременности.

Адекватных строго контролируемых клинических исследований по изучению действия препарата Эквамер в период беременности не проводилось.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

При планировании беременности необходимо перейти на альтернативную терапию с доказанным профилем безопасности применения во время беременности.

Лизиноприл

Применение ингибиторов АКФ не рекомендуется в первом триместре беременности (см. раздел 4.4).

Применение ингибиторов АКФ противопоказано во втором и третьем триместрах беременности (см. разделы 4.3 и 4.4).

Эпидемиологические данные о риске тератогенности, связанном с приемом ингибиторов АКФ во время первого триместра беременности, не являются убедительными, однако, небольшое увеличение риска не может быть исключено. Если продолжение лечения ингибитором АКФ не признано необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с известным профилем безопасности применения в период беременности. При подтверждении беременности следует немедленно прекратить лечение ингибитором АКФ, и, при необходимости, начать альтернативное лечение.

Известно, что применение у женщин ингибиторов АКФ во время второго и третьего триместров беременности индуцирует фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел 5.3). Если ингибитор АКФ применялся со второго триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа. За новорожденными, матери которых принимали ингибиторы АКФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления артериальной гипотензии (см. разделы 4.3 и 4.4).

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена.

В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность при применении высоких доз (см. раздел 5.3).

Применение при беременности рекомендуется только при отсутствии более безопасного альтернативного лечения, а также в тех случаях, когда само заболевание связано с большим риском для матери и плода.

Розувастатин

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования HMG-CoA-редуктазы превышает пользу от применения розувастатина во время беременности.

В случае наступления беременности в процессе терапии прием препарата должен быть немедленно прекращен.

**

Кормление грудью

Применение препарата Эквамер противопоказано в период грудного вскармливания.

Информация о применении лизиноприла в период грудного вскармливания отсутствует. Амлодипин выделяется в грудное молоко. Количество амлодипина, полученного ребенком с молоком матери, оценивается с межквартильным размахом в 3–7 %, с максимумом в 15 %. Влияние амлодипина на ребенка не оценивалось.

Розувастатин проникает в молоко беременных крыс. Данные о том, проникает ли препарат в грудное молоко человека, отсутствуют (см. раздел 4.3).

**

Фертильность

Данные адекватно контролируемых клинических исследований о влиянии лизиноприла, амлодипина и розувастатина на фертильность отсутствуют.

Амлодипин

Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов. Клинических данных о возможном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на крысах было выявлено нежелательное влияние на репродуктивную функцию у самцов (см. раздел 5.3).

Розувастатин

В исследованиях на животных были получены ограниченные доказательства репродуктивной токсичности розувастатина (см. раздел 5.3).

**

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Данные о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами отсутствуют. В связи с возможным чрезмерным снижением АД, возникновением головокружения, сонливости и подобных побочных явлений следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление автомобилем и другими транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора и т. п.).

**

2. Нежелательные реакции

Количественные критерии частоты нежелательных реакций и классификация нежелательных реакций в соответствии с системно-органной классификацией и с частотой их возникновения (Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

Сообщалось о следующих нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) во время лечения отдельно лизиноприлом, амлодипином и розувастатином:

НЛР для лизиноприла

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

редко: снижение гемоглобина, снижение гематокрита;

очень редко: угнетение костномозгового кроветворения, агранулоцитоз (см. раздел 4.4), лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, анемия, лимфаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы

очень редко: аутоиммунные нарушения;

частота неизвестна: анафилактическая/анафилактоидная реакция.

Эндокринные нарушения

редко:синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ).

Нарушения метаболизма и питания

очень редко: гипогликемия.

Нарушения психики

нечасто: изменения настроения, нарушения сна, галлюцинации;

редко: спутанность сознания;

частота неизвестна: симптомы депрессии.

Нарушения со стороны нервной системы

часто: головокружение, головная боль;

нечасто: вертиго, парестезия, дисгевзия;

редко: нарушение обоняния;

частота неизвестна: обморок.

Нарушения со стороны сердца

нечасто: инфаркт миокарда, вероятно, на фоне чрезмерного снижения артериального давления у пациентов из группы высокого риска (см. раздел 4.4), тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов

часто: ортостатические явления (в том числе артериальная гипотензия);

нечасто: острое нарушение мозгового кровообращения, вероятно, на фоне чрезмерного снижения артериального давления у пациентов из группы высокого риска (см. раздел 4.4), синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

часто: кашель;

нечасто: ринит;

очень редко: бронхоспазм, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония, синусит.

Желудочно-кишечные нарушения

часто: диарея, рвота;

нечасто: боль в животе, тошнота, нарушение пищеварения;

редко: сухость слизистой оболочки полости рта;

очень редко: панкреатит, ангионевротический отек кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень редко: гепатит – печеночно-клеточный или холестатический, желтуха и печеночная недостаточность (см. раздел 4.4).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

нечасто: кожная сыпь, кожный зуд;

редко: псориаз, крапивница, алопеция, повышенная чувствительность/ангионевротический отек: ангионевротический отек лица, рук и ног, губ, языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел 4.4);

очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, вульгарная пузырчатка, повышенное потоотделение, доброкачественный лимфаденоз кожи.*

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: нарушение функции почек;

редко: острая почечная недостаточность, уремия;

очень редко: олигурия/анурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

нечасто: импотенция;

редко: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

нечасто: общая утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные

нечасто: повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, гиперкалиемия, повышение активности «печеночных» ферментов;

редко: гипербилирубинемия, гипонатриемия.

**

** Сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.*

Данные о безопасности, полученные в клинических исследованиях, свидетельствуют, что лизиноприл, как правило, хорошо переносится пациентами детского возраста с артериальной гипертензией и что профиль безопасности лизиноприла у данной возрастной группы пациентов сопоставим с профилем безопасности лизиноприла у взрослых пациентов.

**

НЛР для амлодипина

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

очень редко: тромбоцитопения, лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

очень редко: аллергические реакции.

Нарушения метаболизма и питания

очень редко: гипергликемия.

Нарушения психики

нечасто: бессонница, колебания настроения (в том числе беспокойство), депрессия;

редко: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

часто: сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения);

нечасто: обморок, тремор, дисгевзия, гипестезия, парестезия;

очень редко: гипертонус, периферическая нейропатия;

частота неизвестна: экстрапирамидные нарушения.

Нарушения со стороны органа зрения

часто: нарушения зрения (в том числе диплопия).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

нечасто: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

часто: ощущение сердцебиения;

нечасто: аритмии (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий;

очень редко: инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов

часто: «приливы» крови в коже лица;

нечасто: артериальная гипотензия;

очень редко: васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

часто: одышка;

нечасто: кашель, ринит.

Желудочно-кишечные нарушения

часто: боль в животе, тошнота, диспепсия, изменение ритма дефекации (диарея и запор);

нечасто: рвота, сухость слизистой оболочки полости рта;

очень редко: панкреатит, гастрит, гиперплазия десен.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень редко: гепатит, желтуха, повышение активности «печеночных» ферментов*.*

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

нечасто: алопеция, кожная сыпь, экзантема, пурпура, изменение цвета кожи, гипергидроз, кожный зуд, крапивница;

очень редко: многоформная эритема, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фотосенсибилизация.

частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетной, мышечной и соединительной ткани

часто: отек лодыжек, мышечные судороги;

нечасто: артралгия, миалгия, боль в спине.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

нечасто: расстройство мочеиспускания, никтурия, увеличение частоты мочеиспускания.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

нечасто: импотенция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: отеки;

часто: повышенная утомляемость, астения;

нечасто: боль в грудной клетке, боль, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные

нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела.

**

*** Чаще всего соответствует холестазу.*

**

НЛР для розувастатина

Нарушения со стороны иммунной системы

редко: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Эндокринные нарушения

часто: сахарный диабет 2-го типа1.

Нарушения психики

частота неизвестна: депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы

часто: головная боль, головокружение;

очень редко: полинейропатия, потеря памяти;

частота неизвестна: периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и «кошмарные» сновидения), миастения гравис (gravis).

Нарушения со стороны органа зрения

частота неизвестна: глазная форма миастении.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

частота неизвестна: кашель, одышка.

Желудочно-кишечные нарушения

часто: запор, тошнота, боль в животе;

редко: панкреатит;

частота неизвестна: диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

редко: повышение активности «печеночных» ферментов;

очень редко: желтуха, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

нечасто: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница;

частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Нарушения со стороны скелетной, мышечной и соединительной ткани

часто: миалгия;

редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, разрыв мышцы, волчаночноподобный синдром;

очень редко: артралгия;

частота неизвестна: повреждение сухожилия, иногда осложненное его разрывом, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

очень редко: гематурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто: астения;

частота неизвестна: отек.

**

1Частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

**

Как и при лечении другими ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, частота нежелательных реакций при лечении розувастатином носит, в основном, дозозависимый характер.

Влияние на почки

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалась протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, выявленная с помощью иммунохроматографических тест-полосок. Изменения содержания белка в моче (от отсутствия или наличия следовых количеств до уровня ++ и выше) были обнаружены менее чем у 1% пациентов, принимавших 10 и 20 мг розувастатина, и примерно у 3% пациентов, принимавших препарат в дозе 40 мг. У пациентов, получавших дозу 20 мг, наблюдалось минимальное изменение количества белка в моче – от полного отсутствия или следовых концентраций до уровня +. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно на фоне продолжения лечения. При анализе данных, полученных в клинических исследованиях и постмаркетинговом периоде, не было выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

У пациентов, получавших розувастатин, также наблюдалась гематурия, частота которой, по данным клинических исследований, была низкой.

Влияние на скелетные мышцы

У пациентов, получавших розувастатин в любых дозах, особенно в дозах >20 мг, наблюдалось влияние на скелетные мышцы, например, миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, сопровождавшийся и не сопровождавшийся почечной недостаточностью.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение активности креатинкиназы; в большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и транзиторным. Если активность креатинкиназы повышена (>5 от верхней границы диапазона нормальных значений), лечение следует отменить (см. раздел 4.4).

Влияние на печень

Как и при лечении другими ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, у некоторых пациентов, получавших лечение розувастатином, наблюдалось дозозависимое повышение активности трансаминаз печени; в большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и транзиторным.

При применении некоторых ингибиторов HMG-CoA-редуктазы сообщалось о следующих побочных эффектах:

• сексуальная дисфункция;
• в исключительно редких случаях интерстициальное заболевание легких, особенно при длительной терапии (см. раздел 4.4).

Частота случаев рабдомиолиза, тяжелой почечной и печеночной недостаточности (в основном повышение активности трансаминаз печени) была выше у пациентов, получавших дозу 40 мг.

Применение у детей

Повышение КФК в 10 раз относительно верхней границы диапазона нормальных значений и мышечная симптоматика после повышенных физических нагрузок наблюдались чаще в 52недельном клиническом исследовании детей и подростков по сравнению со взрослыми пациентами (см. раздел 4.4). В остальном профиль безопасности розувастатина был аналогичным при лечении детей, подростков и взрослых пациентов.

**

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата (ЛП) с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП напрямую через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК.

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

https://www.ndda.kz

**

4.9 Передозировка

Нет данных о передозировке при применении препарата Эквамер у человека.

Амлодипин

Данные о преднамеренной передозировке у человека ограничены. Редко сообщалось о развитии некардиогенного отека легких как следствие передозировки амлодипина, который может проявляться с отсроченным началом (через 24–48 часов после приема) и требовать искусственной вентиляции легких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отека легких, могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса.

Симптомы

По имеющимся данным, передозировка может привести к избыточной периферической вазодилатации с возможной рефлекторной тахикардией. Также сообщалось о выраженной и, вероятно, длительной артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода.

Лечение

При клинически значимой артериальной гипотензии необходимо проводить активные мероприятия по поддержанию функции сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль показателей сердечно-сосудистой и дыхательной систем, обеспечить возвышенное положение нижних конечностей и контролировать объем циркулирующей крови и диуреза.

Может потребоваться введение вазопрессоров для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления, при условии отсутствия противопоказаний к их применению. Внутривенное введение кальция глюконата может оказать положительное влияние на обратное развитие эффектов, вызванных блокадой кальциевых каналов.

В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием активированного угля в интервале до 2 часов после приема 10 мг амлодипина снижал скорость всасывания амлодипина.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, диализ неэффективен.

Лизиноприл

Данные о передозировке у человека ограничены. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АКФ, могут включать артериальную гипотензию, циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, ощущение сердцебиения, брадикардию, головокружение, тревогу и кашель.

При передозировке рекомендуется внутривенное введение физиологического раствора. В случае развития артериальной гипотензии следует уложить пациента на спину с возвышенным положение ног. При наличии соответствующей возможности можно также рассмотреть целесообразность инфузионного введения ангиотензина II и/или внутривенного введения катехоламинов.

В случае если прием препарата произошел недавно, необходимо провести меры для выведения лизиноприла (например, вызвать рвоту, промыть желудок, ввести сорбенты и натрия сульфат). Лизиноприл можно удалить из системного кровотока путем проведения гемодиализа (см. раздел 4.4). При развитии брадикардии, устойчивой к медикаментозной терапии, показана постановка искусственного водителя ритма. Необходим постоянный контроль основных показателей жизнедеятельности, содержания электролитов и концентрации креатинина в сыворотке крови.

Розувастатин

Специфического лечения при передозировке розувастатина нет. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и активности КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

**

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, комбинации. Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, другие комбинации. Розувастатин, амлодипин и лизиноприл.

Код АТХ: C10BX07

**

Эквамер – комбинированный гипотензивный и гиполипидемический препарат. В состав препарата Эквамер входят три действующих вещества – амлодипин, лизиноприл и розувастатин. Механизм действия препарата Эквамер основан на фармакологических свойствах действующих веществ.

Амлодипин

Амлодипин – ингибитор входящего тока ионов кальция из группы дигидропиридина (блокатор «медленных» кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), блокирует трансмембранный переход ионов кальция в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, благодаря которому амлодипин облегчает проявления стенокардии, неизвестен, однако амлодипин снижает общую ишемическую нагрузку посредством двух механизмов:

- амлодипин расширяет периферические артериолы, уменьшая таким образом общее периферическое сопротивление (постнагрузку). Так как частота сердечных сокращений остается стабильной, это приводит к снижению потребления энергии миокардом и его потребности в кислороде.

- механизм действия амлодипина также, вероятно, включает расширение основных коронарных артерий и артериол, как в участках с нормальным кровообращением, так и в зонах ишемии. Это приводит к увеличению поступления кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Прием амлодипина один раз в сутки приводит к клинически значимому снижению артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией на протяжении 24 ч (в положении пациента «лежа» и «стоя»). Вследствие медленного начала действия быстрого снижения артериального давления не наблюдается.

Прием амлодипина один раз в сутки у пациентов со стенокардией увеличивает время выполнения физической нагрузки, задерживает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм), снижает частоту приступов стенокардии и потребление нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ или концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при лечении пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Сердечная недостаточность

Результаты исследований гемодинамики и контролируемых клинических исследований с физической нагрузкой у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA показали, что амлодипин не приводит к клиническому ухудшению, о чем свидетельствуют результаты измерения переносимости физической нагрузки, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматики.

Результаты плацебо-контролируемого исследования (PRAISE) оценки воздействия препарата на пациентов с сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA, получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АКФ, показали, что амлодипин не приводит к увеличению риска смертности или комбинированной конечной точки: смертности и заболеваемости сердечной недостаточностью. Результаты долгосрочного, плацебо-контролируемого исследования (PRAISE-2) по изучению воздействия амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью III и IV ФК по классификации NYHA без клинических симптомов или объективных признаков, указывающих на наличие исходной ишемической болезни сердца, получающих стабильные дозы ингибиторов АКФ, препаратов наперстянки и диуретиков, указывают на то, что амлодипин не влияет на общие показатели смертности, обусловленные сердечно-сосудистыми заболеваниями. У данной группы пациентов чаще регистрировались случаи отека легких.

Исследование влияния гипотензивных и гиполипидемических препаратов на частоту сердечных приступов (ALLHAT)

С целью сравнения новых схем терапии: амлодипина 2,5-10 мг/сут (блокатора кальциевых каналов) или лизиноприла 10-40 мг/сут (ингибитора АКФ), в качестве терапии первой линии, и тиазидного диуретика хлорталидона 12,5-25 мг/сут при легкой и умеренной артериальной гипертензии было проведено рандомизированное, двойное слепое исследование заболеваемости и смертности под названием «Исследование влияния гипотензивных и гиполипидемических препаратов на частоту сердечных приступов» (ALLHAT).

В общей сложности 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем 4,9 года. У пациентов отмечался, как минимум, один дополнительный фактор риска ИБС (ишемической болезни сердца), включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (>6 месяцев до включения в исследование) или документально подтвержденное другое ССЗ (сердечно-сосудистое заболевание) атеросклеротического генеза (всего 51,5%), сахарный диабет 2 типа (36,1%), ХС-ЛПВП <35 мг/дл (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная на основании электрокардиографии или эхокардиографии (20,9%), курение на момент включения в исследование (21,9%).

Первичной конечной точкой являлся комплекс фатальной ИБС или нефатального инфаркта миокарда. Значимых различий в первичной конечной точке между лечением амлодипином и хлорталидоном не отмечалось: относительный риск (ОР) 0,98; 95% ДИ [0,90-1,07], p=0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (компонент комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значимо выше в группе, получавшей амлодипин, по сравнению с группой, получавшей хлорталидон (10,2 % по сравнению с 7,7 %, ОР 1,38, 95% ДИ [1,25–1,52], p <0,001). При этом не было значимых различий в общей смертности между лечением амлодипином и лечением хлорталидоном: ОР 0,96, 95% ДИ [0,89-1,02], p=0,20.

Пациенты детского возраста (6 лет и старше)

В исследовании с участием 268 детей в возрасте 6-17 лет, преимущественно с вторичной артериальной гипертензией, сравнение 2,5 мг и 5,0 мг амлодипина с плацебо показало, что обе дозы амлодипина снижали систолическое артериальное давление в значительно большей степени, чем плацебо. Различие между двумя дозами амлодипина не являлось статистически значимым.

Исследования долгосрочного влияния амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не проводились. Долгосрочная эффективность применения амлодипина у детей с целью снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых причин во взрослом возрасте также не установлена.

Лизиноприл

Механизм действия

Лизиноприл представляет собой ингибитор фермента пептидилдипептидазы. Он ингибирует АКФ, который катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающий пептид, ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АКФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II, в результате чего снижается сосудосуживающая активность и уменьшается секреция альдостерона. Последнее может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Фармакодинамика

Поскольку считается, что в основе механизма, посредством которого лизиноприл снижает артериальное давление, лежит, прежде всего, угнетение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лизиноприл снижает артериальное давление даже у пациентов с артериальной гипертензией с низким содержанием ренина. АКФ идентичен кининазе II, ферменту, который разрушает брадикинин. Играют ли повышенные концентрации брадикинина, мощного сосудорасширяющего пептида, роль в терапевтических эффектах лизиноприла, еще предстоит выяснить.

Клиническая эффективность и безопасность

Влияние лизиноприла на заболеваемость и смертность при сердечной недостаточности было изучено путем сравнения высокой дозы лизиноприла (32,5 мг или 35 мг один раз в день) с низкой дозой (2,5 мг или 5 мг один раз в день). В исследовании принимали участие 3164 пациентов со средним периодом последующего наблюдения, равным 46 месяцам (для выживших пациентов). Высокая доза лизиноприла обеспечивала 12% снижение риска по комбинированной конечной точке: смертность от всех причин и госпитализация по всем причинам (p = 0,002) и 8% снижение риска смерти от всех причин и госпитализации по поводу сердечно-сосудистого заболевания (p = 0,036) по сравнению с низкой дозой. Наблюдалось снижение риска смерти от всех причин (8%; p = 0,128) и смерти от сердечно-сосудистых причин (10%; p = 0,073). В ретроспективном анализе, количество госпитализаций по причине сердечной недостаточности снизилось на 24% (p = 0,002) у пациентов, получавших высокие дозы лизиноприла по сравнению с пациентами, получавшими низкие дозы. Симптоматическое улучшение, отмечаемое у пациентов, получавших высокие и низкие дозы лизиноприла, были одинаковыми.

Результаты исследования показали, что общие профили нежелательных явлений у пациентов, получавших высокие или низкие дозы лизиноприла, являются схожими как по характеру, так и по количественным параметрам. Прогнозируемые нежелательные явления, возникавшие в результате ингибирования АКФ, такие как артериальная гипотензия или нарушение функции почек, хорошо поддавались коррекции и редко приводили к отмене лечения. Кашель реже встречался у пациентов, получавших высокие дозы лизиноприла, чем у пациентов, получавших низкие дозы.

В исследовании GISSI-3 использовался 2x2 факториальный дизайн для сравнения эффектов лизиноприла и глицерилтринитрата (нитроглицерина), которые применялись отдельно или в комбинации в течение 6 недель, относительно контрольной группы. В исследовании, в котором участвовали 19394 пациентов, получавших лечение в течение 24 часов после острого инфаркта миокарда, лизиноприл обеспечивал статистически значимое снижение риска смерти, составлявшее 11%, по сравнению с контролем (2p=0,03). Снижение риска при приеме нитроглицерина не являлось статистически значимым, однако комбинация лизиноприла и нитроглицерина приводила к статистически значимому снижению риска смерти, составлявшему 17%, по сравнению с контролем (2p=0,02). В подгруппах пожилых людей (возраст >70 лет) и женщин, заранее определенных как пациенты, подверженные высокому риску смерти, значительное преимущество наблюдалось в отношении комбинированной конечной точки: смертности и функции сердца. Комбинированная конечная точка для всех пациентов, а также подгрупп, подверженных высокому риску, через 6 месяцев также значительно улучшалась у пациентов, получавших лизиноприл или лизиноприл плюс нитроглицерин в течение 6 недель, что указывало на профилактическое действие лизиноприла. Как при применении любой вазодилатирующей терапии, при лечении лизиноприлом отмечалась повышенная частота развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек, однако данные явления не сопровождались пропорциональным увеличением смертности.

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании (N = 335), в котором сравнивали лизиноприл с блокатором кальциевых каналов у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с начальной нефропатией с микроальбуминурией, прием 10-20 мг лизиноприла один раз в сутки в течение 12 месяцев, снижал систолическое/диастолическое артериальное давление на 13/10 мм рт.ст., а экскрецию альбумина с мочой на 40%. По сравнению с блокатором кальциевых каналов, который вызывал такое же снижение артериального давления, у пациентов, получавших лизиноприл, было выявлено значительно большее снижение экскреции альбумина с мочой, что свидетельствует о том, что АКФ-ингибирующее действие лизиноприла, в дополнение к антигипертензивному эффекту, также уменьшало микроальбуминурию прямым воздействием на почки.

Лечение лизиноприлом не влияет на контроль гликемии, что подтверждается отсутствием значимого влияния на уровни гликированного гемоглобина (HbA1c).

Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему

В двух крупных рандомизированных, контролируемых исследованиях (ONTARGET [исследование до достижения конечной точки при применении телмисартана в монотерапии и совместно с рамиприлом] и VA NEPHRON-D [исследование при диабетической нефропатии, проводимое Министерством по делам ветеранов]) изучалось совместное применение ингибитора АКФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания, или сахарный диабет 2 типа с признаками повреждения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили существенного благоприятного воздействия на функцию почек и/или сердечно-сосудистую систему и смертность, в то же время был отмечен повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией.

С учетом аналогичных фармакодинамических характеристик эти результаты также актуальны для других ингибиторов АКФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

В связи с этим не рекомендуется совместное применение ингибиторов АКФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Кроме того, было проведено исследование ALTITUDE (изучение действия алискирена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, где в качестве конечных точек оценивалось влияние на сердечно-сосудистую систему и функцию почек), в котором проверялись преимущества добавления алискирена к стандартной терапии (ингибитора АКФ или антагониста рецепторов ангиотензина II) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или обоими заболеваниями. Исследование было преждевременно завершено из-за повышенного риска нежелательных исходов. Смерть от сердечно-сосудистых причин и инсульт гораздо чаще отмечались в группе с добавлением алискирена, чем в группе плацебо, кроме того, нежелательные явления и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек) чаще отмечались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Дети и подростки

В клиническом исследовании 115 детей с артериальной гипертензией в возрасте 6-16 лет с весом менее 50 кг получали 0,625 мг, 2,5 мг или 20 мг лизиноприла один раз в день, а пациенты с весом 50 кг и более получали 1,25 мг; 5 мг или 40 мг лизиноприла один раз в день. Через 2 недели лизиноприл, принимавшийся один раз в день, снижал артериальное давление в дозозависимой манере с устойчивой антигипертензивной эффективностью, которая проявлялась в дозах выше 1,25 мг.

Данный эффект был подтвержден в фазе отмены, когда диастолическое артериальное давление поднялось примерно на 9 мм рт. ст. больше у пациентов, которые были рандомизированы в группу плацебо, чем у пациентов, которые были рандомизированы в группы средних и высоких доз лизиноприла. Дозозависимый антигипертензивный эффект лизиноприла в нескольких демографических подгруппах был одинаковым: возраст, стадии по шкале Таннера, пол и раса.

Розувастатин

Механизм действия

Розувастатин представляет собой селективный и конкурентный ингибитор HMG-CoA-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент A в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения концентрации холестерина (ХС).

Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, тем самым увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и ингибирует синтез ЛПОНП в печени, снижая, таким образом, общее количество ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенную концентрацию ХС-ЛПНП, общего ХС и триглицеридов (ТГ) и увеличивает концентрацию ХС-ЛПВП. Он также снижает концентрации Aпo B (аполипопротеин В), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает концентрацию Aпo A I (см. таблицу 2). Розувастатин также снижает соотоношенияХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и Апо В/Апо А-I.

**

Таблица 2. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa и IIb) (приведены средние значения процентных изменений по сравнению с исходными значениями):

**

Доза

N

ХС-ЛПНП

Общий ХС

ХС-ЛПВП

ТГ

ХС-неЛПВП

Апо В

Апо А-I

Плацебо

13

−7

−5

3

−3

−7

−3

0

5 мг

17

−45

−33

13

−35

−44

−38

4

10 мг

17

−52

−36

14

−10

−48

−42

4

20 мг

17

−55

−40

8

−23

−51

−46

5

40 мг

18

−63

−46

10

−28

−60

−54

0

Терапевтический эффект появляется в течение первой недели после начала терапии розувастатином и через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4 неделе и сохраняется впоследствии.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, независимо от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

При анализе сводных данных исследований III фазы было показано, что розувастатин эффективен при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средние исходные показатели ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) с целью снижения показателей в соответствии с целевыми значениями Европейского общества по изучению атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, получавших лечение розувастатином в дозе 10 мг, были достигнуты целевые показатели ХС-ЛПНП, рекомендованные EAS (<3 ммоль/л).

В крупном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали розувастатин в дозе от 20 до 80 мг в режиме форсированного титрования. Все дозы оказывали благоприятное воздействие на концентрации липидов и в отношении достижения терапевтических целей. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) концентрации ХС-ЛПНП были снижены на 53 %. У 33 % пациентов были достигнуты целевые показатели ХС-ЛПНП, рекомендованные EAS (<3 ммоль/л).

В открытом исследовании с применением форсированного титрования оценивался ответ 42 пациентов с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии на введение розувастатина в дозе 2040 мг. В популяции в целом среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составило 22 %.

В клинических исследованиях с участием ограниченного числа пациентов было показано, что розувастатин обладает дополнительным действием, направленным на снижение концентрации ТГ, при его применении в комбинации с фенофибратом, и увеличивает концентрации ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел 4.4).

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте от 45 до 70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (<10 % по Фремингемской шкале риска (ФШР) в течение более 10 лет) и средним показателем ХСЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклинической формой атеросклероза (определяется по толщине комплекса интима-медиа (КИМ)) были рандомизированы для получения розувастатина в дозе 40 мг в сутки или плацебо в течение 2 лет. Розувастатин значительно замедлял скорость утолщения КИМ на 12 участках сонной артерии, по сравнению с плацебо, на −0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал −0,0196, −0,0093; p < 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным показателем составило −0,0014 мм/год (−0,12 %/год [недостоверно]) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год [p < 0,0001]) в группе плацебо. Прямая корреляция между уменьшением толщины КИМ и снижением риска развития сердечно-сосудистых осложнений до сих пор не установлена. У популяции пациентов, изученной в исследовании METEOR, риск ишемической болезни сердца был низким, и эта популяция не соответствует целевой популяции для лечения розувастатином в дозе 40 мг. Более высокая доза (например, 30−40 мг) должна назначаться только пациентам с тяжелыми формами гиперхолестеринемии и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (см. раздел 4.2).

В исследовании Обоснования применения статинов в целях первичной профилактики: интервенционное исследование розувастатина (JUPITER): проводилась оценка влияния розувастатина на частоту серьезных сердечно-сосудистых осложнений с участием 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет).

Участники были рандомизированы для получения плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n = 8901); наблюдение участников продолжалось в течение 2 лет.

Концентрации ХС-ЛПНП в группе розувастатина снизились на 45 % (p < 0,001) по сравнению с группой плацебо.

В ретроспективном анализе данных подгруппы пациентов с высоким риском и исходным баллом по ФШР >20 % (1558 пациентов) было показано значительное снижение комбинированной конечной точки смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инсульта и инфаркта миокарда (p = 0,028) в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска на основании частоты осложнений на 1000 пациенто-лет составило 8,8. Общая смертность в этой группе высокого риска осталась неизменной (p = 0,193). В ретроспективном анализе данных подгруппы пациентов с высоким риском (всего 9302 пациента) и исходным баллом оценки риска ≥5 % (экстраполировано с целью включения пациентов старше 65 лет) было выявлено значительное снижение комбинированной конечной точки смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инсульта и инфаркта миокарда (p = 0,0003) в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска на основании частоты осложнений на 1000 пациенто-лет составило 5,1. Общая смертность в этой группе высокого риска осталась неизменной (p = 0,076).

В исследовании JUPITER 6,6 % пациентов в группе розувастатина и 6,2 % пациентов в группе плацебо прекратили лечение из-за развития нежелательных явлений. Наиболее частые нежелательные явления, приводившие к отмене лечения, включали: миалгию (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % в группе плацебо), боли в области живота (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % в группе плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % в группе плацебо). Наиболее частые нежелательные явления, наблюдавшиеся чаще или с той же частотой, что и в группе плацебо, включали инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % в группе плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % в группе плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % в группе плацебо) и миалгию (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % в группе плацебо).

Применение у детей

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176, 97 мальчиков и 79 девочек), за которым следовала 40-недельная открытая фаза титрования дозы розувастатина (n = 173, 96 мальчиков и 77 девочек), пациенты в возрасте 10−17 лет (стадии II−V по шкале Таннера, девочки минимум через 1 год после начала менструаций) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг или плацебо ежедневно в течение 12 недель, после чего все пациенты получали розувастатин ежедневно в течение 40 недель. При включении в исследование примерно 30 % пациентов были в возрасте 10−13 лет и примерно 17, 18, 40 и 25 % соответствовали стадиям II, III, IV, и V по шкале Таннера, соответственно.

Концентрации ХС-ЛПНП были снижены на 38,3, 44,6 и 50,0 % при лечении розувастатином в дозе 5, 10 или 20 мг, соответственно, по сравнению с 0,7 % в группе плацебо.

По окончании 40-недельного открытого периода титрования до целевой дозы, составлявшей максимум 20 мг 1 раз в сутки, 70 из 173 пациентов (40,5 %) достигли целевого значения концентрации ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

Через 52 недели исследуемого лечения влияния на рост, вес, индекс массы тела или половое созревание выявлено не было (см. раздел 4.4). Данное исследование (n = 176) не было предназначено для сравнения редких нежелательных явлений.

Розувастатин также изучали в двухлетнем исследовании открытого периода титрования до целевой дозы у 198 детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 мальчиков и 110 девочек, стадия по шкале Таннера <II–V). Начальная доза составляла 5 мг внутрь один раз в сутки для всех пациентов. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) доза могла быть повышена максимум до 10 мг один раз в сутки, а пациентам 10−17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки.

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее процентное снижение по сравнению с исходным значением холестерина ЛПНП составило −43 % (исходное значение: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее процентное снижение от исходных значений ХС-ЛПНП составило −43 % (исходное значение: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), −45 % (исходный показатель: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и −35 % (исходный показатель: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастной группе от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет, соответственно.

Пациенты, принимавшие розувастатин в дозировке 5, 10 и 20 мг, также достигли статистически значимых средних изменений по сравнению с исходным уровнем в отношении следующих вторичных липидных и липопротеиновых переменных: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, Aпo B (аполипопротеин В), Aпo B/Aпo А-1. Эти изменения способствовали улучшению ответа на лечение со стороны липидов и сохранялись в течение 2 лет.

Через 24 месяца лечения никакого влияния на рост, вес, ИМТ или половое созревание обнаружено не было (см. раздел 4.4).

Розувастатин изучали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом перекрестном исследовании с дозой 20 мг, принимаемой один раз в сутки в сравнении с плацебо у 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную вводную фазу диеты, во время которой пациенты получали 10 мг розувастатина, фазу перекрестного лечения, которая состояла из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозировке 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным периодом лечения плацебо и 12-недельную поддерживающую фазу, во время которой все пациенты получали розувастатин по 20 мг. Включенные в исследование пациенты, которые получали эзетимиб или аферез, продолжали это лечение в течение всего исследования.

Статистически значимое (р = 0,005) снижение ХС-ЛПНП (22,3 %, 8,4 мг/дл или 2,2 ммоль/л) наблюдалось после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение уровня общего ХС (20,1 %, p = 0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, p = 0,003) и Апо В (17,1 %, p = 0,024). Снижение также было отмечено в концентрациях общего ХС, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и Апо В/Апо А-1 после 6 недель лечения розувастатином в дозировке 20 мг в сравнении с плацебо. Снижение концентрации ХС-ЛПНП у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией после 6 недель лечения розувастатином в дозировке 20 мг после 6 недель лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с использованием 40 мг после повышения дозы. Во время расширенного открытого лечения у 9 из этих пациентов, принимавших 20 мг розувастатина в течение до 90 недель, снижение концентрации ХС-ЛПНП поддерживалось в интервале от −12,1 % до −21,3 %.

У 7 поддающихся оценке детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией из открытого исследования с применением усиленной титрации (см. выше) процент снижения концентрации ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал наблюдаемому в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство лекарственных средств дало освобождение от обязательства представлять результаты исследований с референтным лекарственным препаратом, содержащим розувастатин, во всех подгруппах детской популяции при лечении гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

**

5.2 Фармакокинетические свойства

Амлодипин

Абсорбция

После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается через 6−12 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64−80%. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение

Объем распределения около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови.

Биотрансформация и элиминация

Терминальный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 35−50 часов и соответствует приему препарата один раз в сутки. Амлодипин подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Клинические данные о применении амлодипина у пациентов с печеночной недостаточностью очень ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличению AUC приблизительно на 40−60%.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у пожилых и более молодых пациентов практически одинаковое. Наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения у пожилых пациентов.

Увеличение AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожиданиям для исследуемой возрастной группы.

Пациенты детского возраста

Было проведено исследование фармакокинетики с участием 74 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет, страдающих артериальной гипертензией (34 пациента в возрасте 6−12 лет и 28 пациентов в возрасте 13−17 лет), получавших от 1,25 до 20 мг амлодипина один или два раза в сутки. У детей 6−12 лет и у подростков 13−17 лет клиренс при приеме внутрь (CL/F) составил 22,5 и 27,4 л/час, соответственно, у мальчиков и 16,4 и 21,3 л/час, у девочек. Наблюдалась значительная индивидуальная вариабельность в концентрации амлодипина в плазме крови. Данные о применении амлодипина у детей в возрасте до 6 лет ограничены.

Лизиноприл

Лизиноприл – не содержащий сульфгидрильной группы ингибитор АКФ, активный при приеме внутрь.

Абсорбция

После приема внутрь максимальная концентрация лизиноприла в сыворотке крови наблюдается приблизительно через 7 часов, при этом отмечалась тенденция к незначительному увеличению времени достижения максимальной концентрации в сыворотке крови у пациентов с острым инфарктом миокарда. На основании данных о выведении с мочой средняя степень всасывания лизиноприла составляет приблизительно 25%, вариабельность у разных пациентов составляет от 6 до 60% в исследованном диапазоне доз (от 5 до 80 мг). У пациентов с сердечной недостаточностью абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%. Всасывание лизиноприла не зависит от приема пищи.

Распределение

Лизиноприл не связывается с белками сыворотки крови, за исключением циркулирующего АКФ. Исследования на крысах показали, что лизиноприл практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Лизиноприл не подвергается метаболизму.

Элиминация

Лизиноприл выводится с мочой в неизмененном виде. При многократном применении лизиноприла эффективный период полувыведения составляет 12,6 часа. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет приблизительно 50 мл/мин. Снижение концентрации в сыворотке крови имеет пролонгированную терминальную фазу, что не способствует накоплению действующего вещества в организме. Данная терминальная фаза, вероятно, представляет собой насыщаемое связывание с АКФ и непропорциональна дозе.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Нарушение функции печени у пациентов с циррозом печени приводит к снижению всасывания лизиноприла (приблизительно на 30% на основании данных о выведении с мочой), однако системная экспозиция увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты с почечной недостаточностью

Нарушение функции почек снижает выведение лизиноприла, который выводится через почки, но это снижение становится клинически значимым только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации составляет менее 30 мл/мин. При легкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин), среднее значение AUC увеличивается только на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4,5 раза. Лизиноприл может быть выведен из организма посредством диализа. После 4 часов гемодиализа концентрация лизиноприла в плазме крови снижалась в среднем на 60%, а диализный клиренс составлял от 40 до 55 мл/мин.

Пациенты с сердечной недостаточностью

У пациентов с сердечной недостаточностью концентрация лизиноприла в плазме крови была больше по сравнению со здоровыми добровольцами (увеличение AUC в среднем на 125%), но на основании данных о выведении с мочой, всасывание лизиноприла у них снижается примерно на 16% по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста наблюдаются более высокая концентрация лизиноприла в плазме крови и более высокие значения площади под фармакокинетической кривой (больше приблизительно на 60%) по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети

Фармакокинетический профиль лизиноприла исследовали у 29 пациентов в возрасте от 6 до 16 лет, страдающих артериальной гипертензией, со скоростью клубочковой фильтрации более 30 мл/мин/1,73 м2. После приема лизиноприла в дозе от 0,1 до 0,2 мг/кг максимальная равновесная концентрация лизиноприла в плазме крови достигалась в течение 6 часов, а степень всасывания, на основании данных о выведении с мочой, составляла приблизительно 28%. Эти значения аналогичны результатам, полученным ранее у взрослых.

Значения AUC и Cmax у детей в этом исследовании сопоставимы с теми, которые были получены для взрослых.

Розувастатин

Всасывание

Максимальные концентрации розувастатина в плазме крови достигаются примерно через 5 часов после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Распределение

Розувастатин интенсивно захватывается печенью, которая является основным органом синтеза ХС и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связываются с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Биотрансформация

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10 %). В исследованиях метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма, опосредованного цитохромом Р450. В основном в метаболизме принимал участие CYP2C9, изоферменты 2C19, 3A4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Основными метаболитами являются N-десметил и производные лактона. Активность N-десметила почти на 50 % ниже активности розувастатина, лактоновые метаболиты считаются клинически неактивными. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей HMG-CoA-редуктазы обеспечивается розувастатином.

Выведение

Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится почками. Примерно 5 % выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет примерно 50 литров/час (коэффициент вариации –21,7 %). Как и в случае применения других ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, захват розувастатина печенью опосредован мембранным транспортным белком OATP C (транспортный полипептид органических анионов). Этот транспортный белок играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров после многократного ежедневного применения препарата не наблюдалось.

Особые группы пациентов

Пол и возраст

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина у взрослых пациентов. Экспозиция у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, по-видимому, аналогична таковой или ниже, чем у взрослых пациентов с дислипидемией (см. «Применение у детей» ниже).

Расовая принадлежность

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади под кривой «концентрация-время») и Cmax розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у пациентов индийской национальности исследования показали увеличение медианы AUC и Cmax в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной рас.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности не выявлено увеличения экспозиции розувастатина (7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью). У двух пациентов (8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отмечено увеличение системной экспозиции, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью 9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, включая розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связан с соответствующим увеличением экспозиции розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2.421CC. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с этими типами полиморфизма, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.

Применение у детей

Два фармакокинетических исследования розувастатина (принимаемого в виде таблеток) в детской популяции с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция в детской популяции оказывается аналогичной или ниже, чем у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуема с учетом дозы и времени в течение 2-летнего периода.

Комбинированный препарат с фиксированной дозой

Фармакокинетические взаимодействия между амлодипином и лизиноприлом не описаны. При одновременном многократном применении амлодипина в дозе 10 мг и розувастатина в дозе 20 мг наблюдалось повышение AUC (примерно на 28%) и Сmах (на 31%) розувастатина (см. раздел 4.5).

**

5.3 Данные доклинической безопасности

Доклинических исследований комбинации лизиноприл, амлодипин и розувастатин не проводилось.

Амлодипин

Репродуктивная токсикология

Исследования репродуктивной токсичности у крыс и мышей показали задержку родов, увеличение продолжительности родов и снижение выживаемости потомства при применении доз приблизительно в 50 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека в пересчете на мг/кг массы тела.

Снижение фертильности

Не наблюдалось никакого влияния на фертильность крыс, получавших амлодипин (в течение 64 дней (самцы) и 14 дней (самки) до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/день (в 8 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека 10 мг/сут в пересчете на мг/м2). В другом исследовании на крысах, в котором самцы крыс получали амлодипина безилат в течение 30 дней в дозе, сопоставимой с дозой для человека в пересчете на мг/кг массы тела, было выявлено снижение содержания фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме крови, а также снижение плотности спермы и количества зрелых сперматид и клеток Сертоли.*

Канцерогенез, мутагенез

Исследования на крысах и мышах, получавших амлодипин с кормом в течение двух лет в концентрациях, обеспечивающих суточную дозу 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявили канцерогенного потенциала амлодипина. Максимальная доза (для мышей близкая к максимальной рекомендованной клинической дозе, а для крыс в два раза превосходящая максимальную рекомендованную клиническую дозу 10 мг/сут в пересчете на мг/м2) приблизительно равнялась максимальной переносимой дозе для мышей, но не для крыс.*

Исследования мутагенности не выявили никакого влияния, связанного с амлодипином, на генном или хромосомном уровне.

** В пересчете на массу тела пациента 50 кг.*

Лизиноприл

Доклинические исследования (традиционные исследования общей фармакологии, токсичности при многократном введении, генотоксичности и канцерогенного потенциала) не показали наличие специфических рисков для человека.

Ингибиторы АКФ оказывают негативное влияние на позднее внутриутробное развитие, что приводит к смерти плода и врожденным порокам развития, в частности, черепа. Также сообщалось о фетотоксическом действии, задержке внутриутробного развития и незаращении артериального протока. Считается, что данные пороки развития частично связаны с прямым действием ингибиторов АКФ на ренин-ангиотензиновую систему плода и частично с ишемией, вызванной артериальной гипотензией у матери и снижением фетоплацентарного кровотока, и, соответственно уменьшением поступления количества кислорода/питательных веществ к плоду.

Розувастатин

На основании данных, полученных в традиционных доклинических исследованиях фармакологии безопасности, токсичности многократного введения, генотоксичности и канцерогенного потенциала, не было выявлено особых рисков для человека. Специфические тесты с целью оценки влияния на hERG (ген специфических калиевых каналов сердца) не проводились. Нежелательные реакции, не наблюдавшиеся в клинических исследованиях, но зарегистрированные в исследованиях на животных при экспозициях, аналогичных экспозициям в клинических исследованиях, включали следующее: в исследованиях токсичности многократного введения гистопатологические изменения печени, причиной которых, вероятнее всего, являлось фармакологическое действие розувастатина, наблюдались в исследованиях на мышах, крысах и в меньшей степени эффекты наблюдались в желчном пузыре собак, но не у обезьян. Кроме того, в исследованиях на обезьянах и собаках при применении более высоких доз было выявлено токсическое воздействие на яички. В исследованиях на крысах были получены веские доказательства репродуктивной токсичности, выражавшейся в уменьшении помета, массы тела детенышей и их выживаемости при применении доз, токсичных для матери, при которых системная экспозиция в несколько раз превышала экспозицию при применении терапевтических доз.

**

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1 Перечень вспомогательных веществ

Дозировка 10 мг/5 мг/10 мг

целлюлоза микрокристаллическая (тип 12),

целлюлоза микрокристаллическая (тип 101),

лактозы моногидрат,

натрия крахмала гликолят (тип A),

магния гидроксид,

магния стеарат,

Опадрай II 85F32410 желтый (содержит: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е 172)).

состав твердой желатиновой капсулы:

синий патентованный (Е 131),

азорубин (Е 122),

желтый «солнечный закат» (Е 110),

титана диоксид (Е 171),

желатин.

**

Дозировка 10 мг/5 мг/20 мг

целлюлоза микрокристаллическая (тип 12),

целлюлоза микрокристаллическая (тип 101),

лактозы моногидрат,

натрия крахмала гликолят (тип A),

магния гидроксид,

магния стеарат,

Опадрай II 85F32410 желтый (содержит: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е 172)).

состав твердой желатиновой капсулы:

азорубин (Е 122),

титана диоксид (Е 171),

желатин.

**

Дозировка 20 мг/10 мг/10 мг

целлюлоза микрокристаллическая (тип 12),

целлюлоза микрокристаллическая (тип 101),

лактозы моногидрат,

натрия крахмала гликолят (тип A),

магния гидроксид,

магния стеарат,

Опадрай II 85F32410 желтый (содержит: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е 172)).

состав твердой желатиновой капсулы:

азорубин (Е 122),

индигокармин (Е 132),

титана диоксид (Е 171),

желатин.

**

Дозировка 20 мг/10 мг/20 мг

целлюлоза микрокристаллическая (тип 12),

целлюлоза микрокристаллическая (тип 101),

лактозы моногидрат,

натрия крахмала гликолят (тип A),

магния гидроксид,

магния стеарат,

Опадрай II 85F32410 желтый (содержит: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е 172)).

состав твердой желатиновой капсулы:

синий патентованный (Е 131),

азорубин (Е 122),

желтый «солнечный закат» (Е 110),

титана диоксид (Е 171),

желатин.

**

6.2 Несовместимость

Не применимо.

**

6.3 Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

**

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Хранить в оригинальной упаковке, в сухом месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

2. Форма выпуска и упаковка

По 5 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой. По 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в картонную коробку.

**

6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препаратаили работы с ним.

Нет особых требований к утилизации.

**

6.7 Условия отпуска из аптек

По рецепту.