Плавикс 75мг тб №14

НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА Плавикс, 75 мг, таблетки, покрытые оболочкой 2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ Общее описание Клопидогрел Качественный и количественный состав Одна таблетка содержит активное вещество – клопидогрела гидросульфат, 97.875 мг (эквивалентно клопидогрела основанию 75.000 мг). Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата – масло касторовое гидрогенизированное, 3.300 мг, лактозы моногидрат (в составе оболочки таблетки Опадрай 32К 14834 (тип II)), 3 мг. Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1. 3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА Таблетки, покрытые оболочкой. Таблетки круглой формы, со слегка выпуклой поверхностью, покрытые оболочкой розового цвета, с маркировкой «75» на одной стороне и «1171» на другой стороне 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ 4.1

Показания к применению

Препарат Плавикс показан к применению у взрослых пациентов. Вторичная профилактика атеротромботических событий - пациентам, страдающим инфарктом миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев), или пациентам с диагностированным заболеванием периферических артерий - пациентам, страдающим острым коронарным синдромом острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациентам, подвергающимся стентированию в ходе чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК у пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (включая пациентов, которым устанавливается стент) или находящихся на медикаментозном лечении, которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия; Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) - пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), у которых имеется хотя бы один фактор риска сосудистых событий, которым не подходит лечение антагонистами витамина К (АВК) и имеется низкий риск кровотечений, клопидогрел в комбинации с АСК показан для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт. Пациентам с транзиторной ишемической атакой (ТИА) от умеренного до высокого риска или малым ишемическим инсультом (ИИ) показан клопидогрел в комбинации с АСК пациентам с ТИА от умеренного до высокого риска (шкала ABCD2 1 ≥4) или малым ИИ (NIHSS 2 ≤3) в течение 24 часов ТИА или ИИ 1 Шкала для оценки риска раннего инсульта после ТИА, базируется на следующих параметрах: возраст, артериальное давление, клинические симптомы, продолжительность ТИА и сахарный диабет. 2 Шкала инсульта национального института здоровья. 4.2 Режим дозирования и способ применения Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста Препарат Плавикс следует принимать в однократной суточной дозе 75 мг. Пациентам, страдающим острым коронарным синдромом: острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелом должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может быть рассмотрена у пациентов младше 75 лет, когда предполагается чрескожное коронарное вмешательство. Лечение клопидогрелом следует продолжить в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с АСК в дозе 75–325 мг в сутки). Так как более высокие дозы АСК были сопряжены с повышенным риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинических исследований служат основанием для применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдается после 3 месяцев лечения. острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: пациентам, получающим лечение и подходящих для назначения тромболитической/фибринолитической терапии, клопидогрел следует принимать в однократной суточной дозе 75 мг, начиная с нагрузочной дозы 300 мг, в комбинации с АСК и другими тромболитическими средствами или без них. У пациентов старше 75 лет, получающих медикаментозное лечение, терапию клопидогрелом следует начинать без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать, как минимум, в течение 4-х недель. Положительный эффект лечения комбинацией клопидогрела с АСК свыше 4-х недель при данной ситуации не изучался. при чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ): - прием клопидогрела следует начинать с нагрузочной дозы (НД) 600 мг у пациентов, которым выполняется первичное ЧКВ, и пациентам, которым выполняется ЧКВ более чем через 24 часа после получения фибринолитической терапии. У пациентов в возрасте ≥ 75 лет НД в дозе 600 мг следует применять с осторожностью (см. раздел 4.4). - нагрузочная доза клопидогрела 300 мг должна назначаться пациентам, перенесшим ЧКВ, в течение 24 часов после получения фибринолитической терапии. Лечение клопидогрелом следует продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки в комбинации с АСК в дозе 75–100 мг в сутки. Комбинированная терапия должна быть начата как можно раньше после возникновения симптомов и продолжена в течение периода продолжительностью до 12 месяцев (см. раздел 5.1). Взрослым пациентам с ТИА от умеренного до высокого риска (шкала ABCD2 ≥4) или малым ИИ (NIHSS ≤3) следует назначать нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг, а затем клопидогрел 75 мг 1 раз в сутки и АСК (75–100 мг 1 раз в сутки). Лечение клопидогрелом и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антитромбоцитарной монотерапией. Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел следует назначать в однократной суточной дозе 75 мг. Прием АСК (75–100 мг в сутки) следует начинать и продолжать в комбинации с клопидогрелом. Если доза пропущена: прошло меньше 12 часов после обычного запланированного времени приема препарата: пациентам следует принять дозу немедленно и после этого следующую дозу принять во время обычного запланированного приема препарата прошло больше 12 часов: пациентам следует принять следующую дозу во время обычного запланированного приема препарата, но нельзя принимать двойную дозу. Особые группы пациентов Дети Клопидогрел не следует использовать для лечения детей, в связи с проблемами эффективности (см. раздел 5.1). Пожилые пациенты Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): Для пациентов в возрасте < 75 лет, для которых планируется чрескожное коронарное вмешательство, можно рассмотреть возможность назначения нагрузочной дозы 600 мг (см. раздел 4.4). Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: Для пациентов, получающих медикаментозное лечение, которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия: у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Для пациентов, которым проводится первичное ЧКВ, и пациентов, которым выполняется ЧКВ более чем через 24 часа после получения фибринолитической терапии: У пациентов в возрасте 75 лет и старше нагрузочную дозу 600 мг следует применять с осторожностью (см. раздел 4.4). Пациенты с печеночной недостаточностью Опыт лечения пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, ограничен (см. раздел 4.4). Пациенты с почечной недостаточностью Опыт лечения пациентов с почечной недостаточностью ограничен.

Способ применения

Для приема внутрь. Можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Противопоказания

гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1 - тяжелое нарушение функции печени - острое патологическое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние - детский и подростковый возраст до 18 лет 4.4

Особые указания

и меры предосторожности при применении Кровотечения и гематологические нарушения Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же провести общий анализ крови и/или провести другие соответствующие анализы (см. раздел 4.8). Также как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут быть подвержены риску усиленного кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), сильными индукторами CYP2C19 или другими лекарственными препаратами, имеющими отношение к риску кровотечения, такими как пентоксифиллин (см. раздел 4.5). В связи с повышенным риском кровотечения пациентам с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. раздел 4.5 и раздел 4.8) тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта не рекомендуется. Следует тщательно контролировать пациентов на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, так как это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел 4.5). Если пациенту предстоит перенести плановое хирургическое вмешательство, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, прием клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приемом любого нового лекарственного препарата пациенты должны предупреждать врачей и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с патологическими поражениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно желудочно-кишечному и внутриглазному). Пациентов следует проинформировать, что при приеме препарата Плавикс (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет необычное (по локализации или продолжительности) кровотечение. Применение нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг не рекомендуется у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и в возрасте 75 лет и старше из-за повышенного риска кровотечений в данной группе пациентов. Ввиду ограниченности клинических данных, полученных у пациентов в возрасте 75 лет и старше с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которым проводится ЧКВ, а также ввиду повышенного риска кровотечения, применение нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг у таких пациентов следует рассматривать только после индивидуальной оценки риска кровотечения лечащим врачом. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) Очень редко, после применения препарата Плавикс, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим незамедлительного лечения, включая плазмаферез. Приобретенная гемофилия Сообщалось, что прием клопидогрела приводит к развитию приобретенной гемофилии. Возможность развития приобретенной гемофилии следует рассматривать при подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), с кровотечением или без. Лечение пациентов с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии и отслеживание их состояния должны проводить специалисты; и прием клопидогрела следует отменить. Недавно перенесенный ишемический инсульт Начало терапии У пациентов с острым малым ИИ или ТИА от умеренного до высокого риска, двойную антитромбоцитарную терапию (клопидогрел и АСК) следует начинать не позднее, чем через 24 часа после начала события. Отсутствуют данные относительно соотношения "польза-риск" краткосрочной двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с острым малым ИИ или с ТИА от умеренного до высокого риска с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе. У пациентов с немалым ИИ монотерапию клопидогрелом следует начинать только через первые 7 дней после события. Пациенты с немалым ИИ (NIHSS >4) Ввиду отсутствия данных использование двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется. Недавний малый ИИ или ТИА от умеренного до высокого риска у пациентов, которым показано или планируется вмешательство Отсутствуют данные, поддерживающие использование двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов, которым показано лечение каротидной эндартерэктомией или внутрисосудистой тромбэктомией, или у пациентов, которым планируется тромболизис или антикоагулянтная терапия. В этих ситуациях двойная антитромбоцитарная терапия не рекомендуется. Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19) Фармакогенетика: у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами CYP2С19, при рекомендованных дозах клопидогрел образует меньше активных метаболитов, и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения у пациентов генотипа CYP2С19. Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведет, как ожидается, к сниженным уровням активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия на данный момент не определена. В качестве меры предосторожности, одновременно с данным препаратом не рекомендуется использование сильных или среднего действия ингибиторов CYP2C19 (список ингибиторов CYP2C19 см. в разделе 4.5, см. также раздел 5.2). Ожидается, что использование лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может усилить риск кровотечений. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел 4.5). CYP2C8 субстраты : при одновременном приеме клопидогрела с субстратом CYP2C8 необходимо соблюдать осторожность. Перекрестные реакции среди тиенопиридинов В связи с сообщениями о развитии перекрестной реактивности среди тиенопиридинов (см. раздел 4.8), пациентов необходимо обследовать на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к тиенопиридинам (например, клопидогрел, тиклопидин, прасугрел). Тиенопиридины могут стать причиной развития аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в анамнезе проявлялась аллергическая реакция и/или гематологическая реакция к одному из тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции к другим тиенопиридинам. У пациентов с известной аллергической реакцией к тиенопиридинам рекомендуется вести мониторинг признаков повышенной чувствительности. Пациенты с почечной недостаточностью Опыт лечения пациентов с почечной недостаточностью ограничен. Следовательно, в случае таких пациентов препарат Плавикс следует применять с осторожностью (см. раздел 4.2). Пациенты с печеночной недостаточностью Опыт лечения пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, ограничен. Следовательно, в случае таких пациентов препарат Плавикс следует применять с осторожностью (см. раздел 4.2). Вспомогательные вещества Лекарственный препарат Плавикс содержит лактозу. Этот препарат не следует принимать лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП) - лактазы, мальабсорбцией глюкозы - галактозы. Этот лекарственный препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею. Дети Безопасность и эффективность применения препарата Плавикс у детей и подростков младше 18 лет не установлены. 4.5 Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия Лекарственные средства, повышающие риск кровотечения : существует повышенный риск возникновения кровотечения из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременный прием с лекарственными средствами, повышающими риск кровотечения, должен осуществляться с осторожностью (см. раздел 4.4). Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как данная комбинация может усилить кровотечение (см. раздел 4.4). Несмотря на то, что прием 75 мг клопидогрела в сутки не изменял фармакокинетику S- варфарина и международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно принимавших терапию варфарином, одновременный прием клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения из-за самостоятельных эффектов на гемостаз обоих препаратов. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа : клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа (см. раздел 4.4). АСК: АСК не изменяет обусловленное клопидогрелом угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный прием АСК по 500 мг 2 раза в сутки на протяжении суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, обусловленного приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью (см. раздел 4.4). Тем не менее, клопидогрел и АСК назначались совместно вплоть до одного года (см. раздел 5.1). Гепарин : в клинических исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, клопидогрел не повлек за собой необходимости в изменении дозы или изменения эффекта гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелом. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью (см. раздел 4.4). Тромболитические средства : безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и нефибринспецифическими тромболитическими средствами и гепаринами была исследована на пациентах с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК (см. раздел 4.8). Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): в клинических исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличило скрытую кровопотерю из желудочно-кишечного тракта. Однако, вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВС, в настоящее время не ясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВС. Следовательно, одновременное применение НПВС (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности (см. раздел 4.4). СИОЗ (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина): поскольку СИОЗ влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, их совместное назначение с клопидогрелом требует осторожности. Другая одновременно проводимая терапия Индукторы CYP2С19 : поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2С19, то ожидается, что применение лекарственных средств, усиливающих активность этого энзима, приведет к повышению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к увеличению уровня активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может усиливать риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел 4.4). Ингибиторы CYP2C19: так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведет, как ожидается, к сниженным уровням активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия на данный момент не определена. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы 4.4 и 5.2). К лекарственным препаратам, являющимися сильными или умеренными ингибиторами CYP2С19, относятся, например, омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз. Ингибиторы протонового насоса (ИПН): омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, принимавшийся либо одновременно с клопидогрелом, либо с соблюдением 12-часового интервала между приемами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) со снижением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что эзомепразол, принимавшийся одновременно с клопидогрелом, также приведет к снижению экспозиции активного метаболита. Противоречивые данные о клиническом значении этого фармакокинетического (ФК) / фармакодинамического (ФД) взаимодействия, выражаемого в важных кардиоваскулярных событиях, были представлены как в наблюдательных, так и в клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол (см. раздел 4.4). Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдались в случае пантопразола и лансопразола. Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг 1 раз в сутки. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты означают, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом. Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-рецепторов или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогрела. Усиленная антиретровирусная терапия (АРТ): ВИЧ-инфицированные пациенты, получавшие антиретровирусную терапию (АРТ), подвержены высокому риску сосудистых событий. Было продемонстрировано значительное снижение ингибирования тромбоцитов у пациентов, получивших усиленную ритонавиром или кобицистатом АРТ. Хотя клиническая значимость полученных результатов окончательно не подтверждена, в полученных спонтанных сообщениях описывались ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие усиленную АРТ с ритонавиром, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после реканализации или перенесли тромботические события при применении нагрузочной дозы клопидогрела. Средний уровень показателей ингибирования тромбоцитов может быть снижен при одновременном применении клопидогрела с ритонавиром. Поэтому следует избегать одновременного назначения клопидогрела с усиленной АРТ. Другие лекарственные препараты: был проведен ряд других клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического (ФК) взаимодействия. Клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела.

Фармакокинетика

дигоксина и теофиллина не изменилась при одновременном применении клопидогрела. Антацидные средства не изменили степень абсорбции клопидогрела. Согласно данным из исследования CAPRIE, фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2C9, можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом. CYP2C8 субстрат лекарственных средств: доказано, что клопидогрел увеличивает воздействие репаглинида у здоровых добровольцев. In vitro исследования доказали, что увеличение воздействия репаглинида имеет место благодаря ингибированию CYP2C8 глюкуронидом метаболита клопидогрела. Из-за риска увеличения концентрации в плазме крови одновременный прием клопидогрела и лекарственных средств, предварительно очищенных CYP2C8 метаболизмом (репаглинид, паклитаксел), должно осуществляться с осторожностью (см. раздел 4.4). Помимо препаратов, о которых шла речь выше, исследования взаимодействия клопидогрела с другими лекарственными препаратами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромбозом не проводились. Однако для участвовавших в клинических испытаниях пациентов, принимавших, наряду с клопидогрелом, самые разнообразные препараты, не отмечалось клинически значимых нежелательных взаимодействий. К числу указанных препаратов относятся диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), антагонисты кальция, препараты для снижения уровня холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (в т. ч. инсулин), противоэпилептические средства, а также блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов. Как и в случае с другими ингибиторами P2Y12 для перорального применения, одновременный прием опиоидных агонистов может замедлять и сокращать абсорбцию клопидогрела, предположительно по причине замедленной эвакуации из желудка. Клиническая значимость не установлена. Для лечения пациентов с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременный прием морфина или других опиоидных агонистов, следует применять антитромбоцитарные средства для парентерального введения. Розувастатин: было продемонстрировано, что клопидогрел увеличивает экспозицию розувастатина у пациентов в 2 раза (AUC) и 1,3 раза (C max ) после приема дозы клопидогрела 300 мг и в 1,4 раза (AUC) без влияния на C max после повторного приема дозы клопидогрела 75 мг. 4.6 Фертильность, беременность и лактация Беременность Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрел во время беременности. Доклинические исследования не выявили прямых или косвенных неблагоприятных воздействий препарата на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Кормление грудью Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. Доклинические исследования показали, что клопидогрел проникает в грудное молоко. В качестве меры предосторожности, во время лечения препаратом Плавикс не следует продолжать кормление грудью. Фертильность В доклинических исследованиях не было доказано, что клопидогрел влияет на фертильность. 4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами Препарат Плавикс не влияет или же оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. 4.8 Нежелательные реакции Сводные данные по безопасности Оценка безопасности клопидогрела проводилась в клинических исследованиях с участием более 44 000 пациентов, включая 12 000 пациентов, проходивших лечение в течение 1 года или дольше. В исследовании CAPRIE действие клопидогрела в дозе 75 мг в сутки было сопоставимо с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола и расовой принадлежности. Клинически значимые неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся в рамках исследований CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, описаны ниже. Помимо данных клинических исследований были получены спонтанные сообщения о неблагоприятных реакциях. Кровотечение - наиболее часто встречающаяся неблагоприятная реакция, которая наблюдалась в клинических исследованиях, а также после выпуска препарата на рынок, больше всего реакций возникало в течение первого месяца лечения. В исследовании CAPRIE, у пациентов, которые принимали клопидогрел или АСК, частота развития кровотечений составила 9,3%. Частота развития тяжелых реакций была сопоставима для клопидогрела и АСК. В исследовании CURE при применении клопидогрела и АСК в течение 7 дней после аортокоронарного шунтирования у пациентов, которые прекратили лечение более, чем за 5 дней до хирургического вмешательства, увеличения количества крупных кровотечений не наблюдалось. У пациентов, которые продолжали лечение в течение 5 дней после аортокоронарного шунтирования, частота составила 9,6% при применении клопидогрела с АСК и 6,3% при применении плацебо с АСК. В исследовании CLARITY наблюдалось увеличение общей частоты кровотечений в группе клопидогрела с АСК в сравнении с группой плацебо с АСК. Частота крупных кровотечений была аналогична в обеих группах. Показатели были сопоставимы в подгруппах пациентов, разделенных по исходным показателям на момент начала исследования, а также по типу лечения - с применением фибринолитических средств или гепарина. В исследовании COMMIT общая частота массивных нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах. В исследовании ACTIVE-A частота развития массивных кровотечений была выше в группе клопидогрела с АСК, чем в группе плацебо с АСК (6.7% и 4.3%). Массивные кровотечения в обеих группах были в основном внечерепными (5.3% в группе клопидогрела с АСК и 3.5% в группе плацебо с АСК), больше всего кровотечений возникало в органах ЖКТ (3.5% и 1.8%). В группе клопидогрел с АСК наблюдалось повышенное количество внутричерепных кровотечений в сравнении с группой плацебо с АСК (1.4% и 0.8%, соответственно). Статистически значимых различий между группами по частоте развития кровотечений с летальным исходом (1.1% в группе клопидогрела с АСК и 0.7% в группе плацебо с АСК) и геморрагическим инсультом (0.8% и 0.6% соответственно) не наблюдалось. - В исследовании TARDIS у пациентов с недавно перенесенным ишемическим инсультом, получавших интенсивную тройную антитромбоцитарную терапию (АСК + клопидогрел + дипиридамол), наблюдалось большее количество кровотечений и кровотечений более высокой степени тяжести по сравнению с монотерапией клопидогрелом или в комбинации с АСК и дипиридамолом (скорректированное общее отношение шансов (ОШ) 2,54, 95 % ДИ 2,05–3,16, p < 0,0001).Нежелательные реакции, возникшие во время проведения клинических исследований, или сообщенные добровольно, перечислены в таблице ниже. Частота нежелательных реакций определяется в соответствии со следующими критериями: часто (≥ от 1/100 до <1/10), нечасто (≥ от 1/1.000 до <1/100), редко (≥ от 1/10.000 до <1/1.000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Неблагоприятные реакции по системно-органным классам представлены в порядке снижения тяжести. Класс системы органов Часто Нечасто Редко Очень редко, Неизвестно * Нарушения тромбоцитопен нейтропения, в тромботическая со стороны ия, т. ч. тяжелая тромбоцитопеничес крови и лейкопения, кая пурпура (ТТП) (см. раздел 4.4), лимфатическ эозинофилия апластическая ой системы анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия Нарушения со стороны сердца синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/ аллергический инфаркт миокарда) на фоне реакции гиперчувствительно сти из-за клопидогрела* Нарушения сывороточная болезнь, со стороны иммунной системы анафилактоидные реакции, перекрестная реактивная гиперчувствительност ь к тиенопиридинам (например, тиклопидин, прасугрел) (см. раздел 4.4) *, аутоиммунный инсулиновый синдром , который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще встречается у населения Японии) * Психические нарушения галлюцинации, спутанность сознания Нарушения внутричерепно нарушения со стороны е вкусового нервной кровоизлияние восприятия, агевзия системы (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружени е Нарушения со стороны органов зрения кровоизлияние в глаз (конъюнктивал ьное, окулярное, ретинальное) Нарушения со стороны органа слуха и равновесия вертиго (вестибулярное головокружение) Нарушения со стороны сосудов гематома тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия Нарушения носовое кровотечения со стороны кровотечени респираторного дыхательной е тракта системы, (кровохарканье, органов легочное грудной кровотечение), клетки и бронхоспазм, средостения интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония Нарушения желудочно- язва желудка и ретроперитонеаль желудочно- со стороны кишечное двенадцатипер ное кровотечение кишечное и желудочно- кровотечени стной кишки, ретроперитонеально кишечного е, диарея, гастрит, рвота, е кровотечение с тракта боль в тошнота, летальным исходом, животе, запор, панкреатит, колит (в диспепсия метеоризм т. ч. язвенный или лимфоцитарный), стоматит Нарушения острая печеночная со стороны недостаточность, печени и гепатит, желчевыводя отклоняющиеся от щих путей нормы биохимические показатели функции печени Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей кровоподтек и сыпь, зуд, подкожное кровоизлияние (пурпура) буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, острый генерализированный экзантематозный пустулез), ангионевротический отек, синдром повышенной чувствительности, вызванный приемом лекарств, лекарственная кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай Нарушения со стороны половых органов и молочной железы гинекомастия Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительн ой ткани скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия Нарушения со стороны почек и мочевыводящ их путей гематурия гломерулонефрит, повышение концентрации креатинина в крови Общие расстройства и нарушения в месте введения кровотечение в месте пункции лихорадка Лабораторны е и инстру- ментальные данные удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов Невозможно оценить на основании имеющихся данных* Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz 4.9

Передозировка

Симптомы: передозировка после приема клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения и к последующим осложнениям кровотечения. Лечение: в случае кровотечения может потребоваться соответствующее лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела не найден. Если необходима быстрая коррекция удлиненного времени кровотечения, трансфузия тромбоцитов может отменить эффекты клопидогрела. 5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамические свойства Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические препараты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. Клопидогрел. Код АТХ B01AC04 Механизм действия Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен подвергаться метаболизму посредством энзимов CYP450 для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ. Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех пациентов степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной. Фармакодинамические эффекты Повторные дозы по 75 мг в сутки уже с первого дня приводили к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливался прогрессивно и достигал равновесного состояния через 3–7 дней. В стадии равновесного состояния средний уровень ингибирования, наблюдавшийся при дозе 75 мг в сутки, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения. Клиническая эффективность и безопасность Безопасность и эффективность клопидогрела были изучены в семи двойных слепых исследованиях с вовлечением более 100 000 пациентов: исследование CAPRIE - сравнение клопидогрела с АСК, и исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, где сравнивали клопидогрел с плацебо, оба лекарственных средства принимались в комбинации с АСК и другой стандартной терапией. Недавний инфаркт миокарда (ИМ), недавний инсульт или диагностированное заболевание периферических артерий Исследование CAPRIE включало 19 185 пациентов c атеротромбозом, недавним инфарктом миокарда (<35 дней), недавним ишемическим инсультом (между 7 днями и 6 месяцами) или диагностированным заболеванием периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела 75 мг/сутки или АСК 325 мг/сутки, и наблюдались в течение 1–3 лет. В подгруппе пациентов с инфарктом миокарда большинство пациентов получало АСК первые несколько дней после острого инфаркта миокарда. Клопидогрел достоверно снизил частоту новых ишемических событий (комбинированная конечная точка – инфаркт миокарда, ишемический инсульт и смерть от сосудистого заболевания) по сравнению с АСК. В анализе всех рандомизированных пациентов 939 событий наблюдалось в группе клопидогрела и 1020 событий наблюдалось в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) 8.7%, [95% ДИ: от 0.2 до 16.4]; p=0.045), что, для каждой 1,000 пациентов, получавших лечение 2 года, соответствует 10 [ДИ: от 0 до 20] дополнительным пациентам, у которых предотвращено возникновение нового ишемического события. Анализ общей смертности как вторичная конечная точка не показал существенной разницы между клопидогрелом (5.8%) и АСК (6.0%). Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заболевание периферических артерий) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической значимости при p=0,003) наблюдался у пациентов, включенных по поводу заболевания периферических артерий (особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда) (ОСР=23,7%; ДИ: 8,9–36,2), меньший эффект (который существенно не отличался от эффекта АСК) был у пациентов с инсультом (ОСР=7,3%; ДИ: от -5,7 до 18,7 [p=0,258]). У пациентов, включенных в исследование только по поводу недавно перенесенного инфаркта миокарда, эффективность клопидогрела по многочисленным показателям была меньше, но при этом оно статистически значительно не отличалось от эффекта АСК (ОСР=–4%; ДИ: от -22,5 до 11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп пациентов разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогрела у пациентов в возрасте старше 75 лет был ниже, чем у пациентов в возрасте до 75 лет. Поскольку доказательная база исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно ли существуют различия в ОСР для пациентов с различными заболеваниями или разница была случайной. Острый коронарный синдром В исследование CURE были включены 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых за последние 24 ч наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии или повышении активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхним пределом нормы. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг с последующим применением суточной дозы 75 мг, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в комбинации с АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения была до 1 года. В ходе исследования CURE 823 (6,6%) пациента получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более 90% пациентов получали гепарин. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелом и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая (СС) смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составляло 582 (9,3%) в группе клопидогрела и 719 (11,4%) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20% (95% ДИ 10–28%; p=0,00009) для группы клопидогрела (17% - при консервативном лечении, 29% - при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установки стента и 10% - при проведении аортокоронарного шунтирования). Предупреждение развития новых сердечно- сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с ОСР, которое составило 22% (ДИ: 8,6–33,4), 32% (ДИ: 12,8–46,4), 4% (ДИ: –26,9–26,7), 6% (ДИ: –33,5–34,3) и 14% (ДИ: –31,6–44,2) в периоды 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 и 9–12 мес. исследования соответственно. То есть спустя, более чем 3 мес. лечения благоприятный эффект наблюдался в группе клопидогрел+АСК и больше не нарастал, а риск возникновения кровотечения оставался (см. раздел «

Особые указания

и меры предосторожности при применении»). Применение клопидогрела в ходе исследования CURE уменьшало потребность в тромболитической терапии (ОСР=43,3%; ДИ: 24,3–57,5%) и в ингибиторах гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa (ОСР=18,2%; ДИ: 6,5–28,3%). Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5%) в группе клопидогрела и 1187 (18,8%) в группе плацебо. ОСР составило 14% (95% ДИ 6–21%, p=0,0005) в группе клопидогрела. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4,6%) в группе клопидогрела и 363 (5,8%) в группе плацебо]. Изменение частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, сахарный диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т. д.), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17% всей популяции CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелом по сравнению с плацебо наблюдается достоверное ОСР (26,2%), что свидетельствует в пользу клопидогрела в предупреждении развития первичной конечной точки (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт), а также достоверное ОСР (23,9%) по вторичной комбинированной первичной конечной точке (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования. Благоприятный эффект клопидогрела был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa, липидоснижающие препараты, блокаторы β- адренорецепторов и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы АСК (75–325 мг 1 раз в сутки). Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) оценивали безопасность и эффективность клопидогрела в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY, проспективный анализ подгрупп исследования CLARITY (CLARITY PCI) и COMMIT. В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в течение последних 12 ч. произошел инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, и которым была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрел (300 мг нагрузочной дозы, далее – по 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба в комбинации с АСК (нагрузочная доза 150–325 мг с последующим применением по 75–162 мг/сут), фибринолитическим препаратом и в случае необходимости – гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной комбинированной конечной точкой были окклюзия инфарктзависимой артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, смерть или рецидив инфаркта миокарда перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8 сут. или до момента выписки из клиники. Среди пациентов, принимавших участие в этом исследовании, было 19,7% женщин и 29,2% пациентов в возрасте от 65 лет и старше. В общем 99,7% пациентов получали фибринолитические препараты (фибриноспецифические - 68,7%, фибринонеспецифические - 31,1%), 89,5% - гепарин, 78,7% - блокаторы β-адренорецепторов, 54,7% - ингибиторы АПФ и 63% - статины. Первичной конечной точки достигли пятнадцать процентов (15.0%) пациентов из группы, получавшей клопидогрел, и 21,7% из группы, получавшей плацебо. Таким образом, ее абсолютное снижение составило 6,7% с преобладанием в 36% в пользу клопидогрела (95% ДИ: 24–47%; p <0,001), в основном в связи с уменьшением количества случаев развития окклюзии в инфаркт-связанной артерии. Такое преимущество наблюдалась во всех заранее определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепарином. Анализ в подгруппах CLARITY PCI включал 1863 пациентов со STEMI, перенесших ЧКВ. У пациентов, получавших нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг (n = 933), наблюдалось значительное снижение частоты смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта после ЧКВ по сравнению с плацебо (n = 930) (3,6 % в группе предварительного лечения клопидогрелом по сравнению с 6,2 % в группе плацебо, отношение шансов (ОШ): 0,54; 95 % ДИ: 0,35–0,85; p = 0,008). У пациентов, получавших 300 мг НД клопидогрела, наблюдалось значительное снижение частоты смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ или инсульта в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с плацебо (7,5 % в группе предварительного лечения клопидогрелом по сравнению с 12,0 % в группе плацебо, ОШ: 0,59; 95 % ДИ: 0,43–0,81; p = 0,001). Однако эта составная конечная точка при оценке в общей популяции исследования CLARITY не была статистически значимой в качестве вторичной конечной точки. Значимых различий в частоте массивных или незначительных кровотечений между обеими группами лечения не наблюдалось (2,0 % в группе предварительного лечения клопидогрелом по сравнению с 1,9 % в группе плацебо, p > 0,99). Результаты этого исследования свидетельствуют в пользу необходимости раннего назначения нагрузочной дозы клопидогрела при STEMI и стратегии рутинного предварительного лечения клопидогрелом у пациентов, перенесших ЧКВ. В двухфакторное исследование COMМIT было включено 45 852 пациента, у которых в течение последних 24 ч наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить инфаркт миокарда, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг/сут, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из стационара. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или смерть. В группе пациентов было 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥60 лет (26% ≥70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитические препараты. Клопидогрел статистически достоверно снижал относительный риск развития смерти по любой причине на 7% (p=0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (p=0,002), при этом относительное и абсолютное снижение составило 0,5% и 0,9% соответственно. Такой эффект отмечался у пациентов разного возраста и пола независимо от приема фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 ч. Нагрузочная доза клопидогрела 600 мг у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших ЧКВ CURRENT-OASIS-7 ( Использование оптимальной дозы клопидогрела и аспирина для снижения частоты рецидивирующих явлений ) В рандомизированное факторное исследование было включено 25 086 человек с острым коронарным синдромом (ОКС) с показанием для проведения раннего ЧКВ. Пациенты были случайным образом распределены для получения либо двойной дозы (600 мг в сутки 1, затем 150 мг в дни 2–7, затем 75 мг в сутки), либо стандартной дозы (300 мг в сутки 1, затем 75 мг в сутки), а также высокой дозы (300–325 мг в сутки) или низкой дозы (75–100 мг в сутки). 24 835 включенным в исследование пациентам с ОКС была выполнена коронарная ангиография, а 17 263 перенесли ЧКВ. Среди 17 263 пациентов, перенесших ЧКВ, двойная доза клопидогрела снижала частоту достижения первичной конечной точки (3,9 % по сравнению с 4,5 % скорректированным отношением рисков (ОР) = 0,86, 95 % ДИ 0,74–0,99, p = 0,039) и значительно снижала тромбоз стента (1,6 % по сравнению с 2,3 %, ОР: 0,68; 95 % ДИ: 0,55–0,85; p = 0,001). Обширное кровотечение чаще наблюдалось при применении двойной дозы, чем при применении стандартной дозы клопидогрела (1,6 % по сравнению с 1,1 %, ОР = 1,41, 95 % ДИ 1,09–1,83, p = 0,009). В этом исследовании нагрузочная доза клопидогрела 600 мг продемонстрировала устойчивую эффективность у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и у пациентов в возрасте < 75 лет. ARMYDA-6 MI (антитромбоцитарная терапия для уменьшения повреждения миокарда при ангиопластике — инфаркт миокарда) В рандомизированном проспективном международном многоцентровом исследовании оценивали предварительное назначение НД клопидогрела 600 мг по сравнению с НД 300 мг в условиях неотложной ЧКВ при STEMI. Пациенты получали клопидогрел в НД 600 мг (n = 103) или клопидогрел в НД 300 мг (n = 98) до ЧКВ, затем им назначали 75 мг/сут на следующий день после ЧКВ в течение периода продолжительностью до 1 года. У пациентов, получавших НД клопидогрела 600 мг, область инфаркта была значительно меньше, чем у пациентов, получавших 300 мг НД. После ЧКВ в группе НД 600 мг наблюдался менее частый тромболизис при ИМ < 3-й степени тяжести (5,8 % по сравнению с 16,3 %, p = 0,031), улучшение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) при выписке (52,1 ± 9,5 % по сравнению с 48,8 ± 11,3 %, p = 0,026), а 30-дневные серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы встречались реже (5,8 % по сравнению с 15 %, p = 0,049). Увеличение частоты кровотечений или осложнений в месте введения препарата не наблюдалось (вторичные конечные точки в день 30). HORIZONS-AMI (гармонизирующие результаты реваскуляризации и стентирования при остром инфаркте миокарда) Данное ретроспективное исследование проводилось для оценки обеспечения быстрого и более выраженного ингибирования активации тромбоцитов НД клопидогрела 600 мг. В анализе изучали влияние НД 600 мг по сравнению с 300 мг на 30-дневные клинические исходы у 3311 пациентов из основного исследования (n = 1153; группа НД 300 мг; n = 2158; группа НД 600 мг) до катетеризации сердца с последующей дозой 75 мг/сут в течение ≥ 6 месяцев после выписки. Результаты показали значительно более низкую 30-дневную нескорректированную частоту смертности (1,9 % по сравнению с 3,1 %, p = 0,03), повторного инфаркта (1,3 % по сравнению с 2,3 %, p = 0,02) и подтвержденного или вероятного тромбоза стента (1,7 % по сравнению с 2,8 %, p = 0,04) при применении НД 600 мг без более высокой частоты кровотечений. При проведении мультипараметрического анализа НД 600 мг была независимым прогностическим фактором более низкой частоты 30-дневных основных нежелательных явлений со стороны сердца (ОР: 0,72 [95 % ДИ: 0,53–0,98], p = 0,04). Частота массивных кровотечений (не связанных с аортокоронарным шунтированием) составила 6,1 % в группе НД 600 мг и 9,4 % в группе НД 300 мг (p = 0,0005). Частота незначительных кровотечений составила 11,3 % в группе НД 600 мг и 13,8 % в группе НД 300 мг (p = 0,03). Долгосрочное (12 месяцев) лечение клопидогрелом у пациентов с STEMI после ЧКВ CREDO (Клопидогрел для снижения частоты нежелательных явлений во время наблюдения) Данное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование проводилось в Соединенных Штатах Америки и Канаде для оценки пользы длительного (12 месяцев) лечения клопидогрелом после ЧКВ. За 3–24 часа до ЧКВ было рандомизировано 2116 пациентов для получения клопидогрела НД в дозе 300 мг (n = 1053) или плацебо (n = 1063). Все пациенты также получали АСК в дозе 325 мг. После этого все пациенты получали клопидогрел в дозе 75 мг/сут до дня 28 включительно в обеих группах. С 29 дня по 12 месяц пациенты в группе клопидогрела получали клопидогрел в дозе 75 мг/сут, а в контрольной группе — плацебо. Обе группы получали АСК на протяжении всего исследования (от 81 до 325 мг/сут). Через 1 год при применении клопидогрела наблюдалось значительное снижение совокупного риска смерти, инфаркта миокарда или инсульта (относительное снижение на 26,9 %, 95 % ДИ: 3,9%–44,4 %; p = 0,02; абсолютное снижение на 3 %) по сравнению с плацебо. Через 1 год не наблюдалось значимого увеличения частоты массивных кровотечений (8,8 % в группе клопидогрела по сравнению с 6,7 % в группе плацебо, p = 0,07) или незначительных кровотечений (5,3 % при использовании клопидогрела по сравнению с 5,6 % в группе плацебо, p = 0,84). Основным результатом этого исследования является то, что продолжение применения клопидогрела и АСК в течение не менее 1 года приводит к статистически и клинически значимому снижению частоты тяжелых тромботических явлений. EXCELLENT (Эффективность Xience/Promus в сравнении с Cypher для снижения поздней потери просвета стента после стентирования) Данное проспективное, открытое, рандомизированное исследование проводилось в Корее для сравнения эффективности 6-месячной двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) по сравнению с 12-месячной ДАТТ после имплантации стентов с лекарственным покрытием. В исследование было включено 1443 пациента, прошедших имплантацию, которые были рандомизированы для получения 6-месячного ДАТТ (АСК 100–200 мг/сут плюс клопидогрел 75 мг/сут в течение 6 месяцев, а затем только АСК до 12 месяцев) или 12-месячного ДАТТ (АСК 100–200 мг/сут плюс клопидогрел 75 мг/сут в течение 12 месяцев). Значимых различий в частоте развития недостаточности целевого сосуда (совокупность понятий, включающая необратимую остановку сердца, ИМ или реваскуляризацию целевого сосуда), которая являлась первичной конечной точкой между группами ДАТТ продолжительностью 6 месяцев и 12 месяцев, не наблюдалось (ОР: 1,14; 95 % ДИ: 0,70 1,86; p = 0,60). Кроме того, исследование не показало значимых различий в конечной точке безопасности (совокупность понятий, включающая смерть, ИМ, инсульт, тромбоз стента или обширное кровотечение по шкале TIMI) между группами ДАТТ продолжительностью 6 месяцев и 12 месяцев (ОР: 1,15; 95 % ДИ: 0,64–2,06; p = 0,64). Основным результатом исследования является подтверждение, что 6-месячная ДАТТ не уступает 12-месячной в отношении риска недостаточности целевого сосуда. Деэскалация ингибиторов P2Y 12 при ОКС В двух рандомизированных, спонсируемых исследователем исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS изучали переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого коронарного синдрома –– с данными клинического исхода. Клиническая польза, полученная более мощными ингибиторами рецепторов P2Y12, тикагрелором и прасугрелом, в их базовых исследованиях, связана со значительным снижением повтора ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента (ТС), инфаркт миокарда (ИМ) и экстренную реваскуляризацию). Несмотря на то, что ишемическая польза была стабильной на протяжении первого года, более сильное снижение ишемического рецидива после ОКС наблюдалось в первые дни после начала лечения. И наоборот, ретроспективные анализы продемонстрировали статистически значимые увеличения риска кровотечения при применении более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, преимущественно во время поддерживающей фазы, после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были предназначены для изучения способа уменьшения кровотечений при сохранении эффективности. TOPIC ( Хронометраж ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома ) В данном рандомизированном открытом клиническом исследовании принимали участие пациенты с ОКС, которым требовалось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие аспирин и более мощный ингибитор рецепторов P2Y12, и без нежелательного явления через месяц были переведены на терапию фиксированной комбинацией аспирина и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизмененная ДАТТ). Всего проанализировали 645 пациентов из 646 с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или нестабильной стенокардией (деэскалация ДАТТ (n=322); неизмененная ДАТТ (n=323)). Контрольное наблюдение в течение одного года велось за 316 пациентами (98.1%) в группе деэскалации ДАТТ и 318 пациентами (98.5%) в группе неизмененной ДАТТ. Медиана наблюдения в обеих группах составила 359 дней. Характеристика изучаемой когорты была схожей в 2 группах. Первичная комбинированная точка – сердечно-сосудистая смерть, инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечение по шкале BARC (Академический исследовательский консорциум по кровотечениям)≥2 через год после перенесенного ОКС, зарегистрирован у 43 пациентов (13.4%) в группе деэскалации ДАТТ и у 85 пациентов (26.3%) в группе неизмененной ДАТТ (p<0.01). Это статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения без зарегистрированной разницы в ишемических конечных точках (p=0.36), при этом в группе деэскалации ДАТТ кровотечение ≥2 по шкале BARC происходило реже (4.0%) по сравнению с 14.9% в группе неизмененной ДАТТ (p<0.01). Кровотечения, определенные как все типы по шкале BARC, имели место у 30 пациентов (9.3%) в группе деэскалации ДАТТ и у 76 пациентов (23.5%) в группе неизмененной ДАТТ (p<0.01). TROPICAL-ACS ( Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов