бринзоламид/бримонидин

Торговоеназвание Симбринза Международное непатентованноеназвание Нет Лекарственная форма Капли глазные, суспензия, 5мл Состав 1мл препаратасодержит: активные вещества: бринзоламид – 10.0 мг, бримонидина тартрат – 2.0мг, вспомогательные вещества: карбомер (974Р),натрия хлорид,маннитол, пропиленгликоль, тилоксапол, кислота борная, бензалкония хлорид 50% раствор, натрия гидроксид и/или кислота хлороводородная (длякоррекции рН), водаочищенная. Описание Однородная суспензия белого или почти белогоцвета. Фармакотерапевтическая группа Препараты для лечения заболеваний глаз. Противоглаукомные препаратыи миотики. Ингибиторы карбоангидразы. Бринзоламид в комбинации с другими препаратами. Код АТХS01EC54 Фармакологические свойства Фармакокинетика Всасывание После местного применения в виде глазных капель бринзоламид всасывается через роговицув системный кровоток, где прочно связывается с карбоангидразой в эритроцитах. Его плазменные концентрации очень низкие.Период полувыведения из крови длительный (100 дней), вследствие связывания с карбоангидразой в эритроцитах. Бримонидин быстро всасывается после местного применения. В исследованиях invivoмаксимальная концентрация в глазах была достигнута в течение менее 1 часа. Максимальные концентрации в плазме достигали <1 нг/мл в течение <1 часа. Снижение плазменных уровней с периодом полувыведения составляет около 2-3 часов. Случаев кумуляции при длительном применении не было. В исследовании местного офтальмологического применения, сравнивавшего системную фармакокинетику глазных капель Симбринза, применявшихся дважды или трижды в день, по отношению к бринзоламиду и бримонидину, применявшихся отдельно с использованием тех же режимов дозирования, устойчивая фармакокинетика бринзоламида и N-дезэтилбринзоламида в цельной крови была схожей с таковой у комбинированного препарата и отдельно применявшегося бринзоламида.Также, устойчивая плазменная фармакокинетика бримонидина в комбинации была схожей с таковой у бримонидина, применявшегося отдельно, за исключением группы препарата Симбринза с применением два раза в день, у которой среднее значение AUC 0-12 часов было на 25% ниже, чем у бримонидина отдельно дважды в день. Распределение В исследованиях invivo максимальные концентрации бринзоламида в глазах после местного применения наблюдались в передних тканях, таких как роговица, конъюнктива, внутриглазная жидкость и иридо-цилиарная зона. Длительное присутствие препарата в тканях глаза обусловлена связыванием карбоангидразы. Бринзоламид умеренно (около 60%) связывается с белками плазмы. Бримонидин обладает сродством с пигментными глазными тканями, в частности, с иридо-цилиарной зоной, благодаря его известному свойству связывать меланин. Данные по безопасности показывают хорошую переносимость и безопасность при длительном применении. Метаболизм Бринзоламид метаболизируется печеночными изоферментами Р450: CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 и CYP2C9. Из первичного метаболита N-дезэтилбринзоламида образуются N-дезметоксипропил и О-дезметил, так же, как из другого первичного метаболита –N-пропил-боковой цепи О-десметилбринзоламида – путем окисления формируется аналогN-пропионовой кислоты. Бримонидин экстенсивно метаболизируется печеночной альдегидоксидазой с образованием основных метаболитов 2-оксобримонидина, 3-оксобримонидина и 2,3-диоксобримонидина. Также наблюдается окислительное расщепление имидазолина до 5-бромо-6-гуанидинохиноксалина. Выведение Бринзоламид выводится с мочой в неизмененном виде. В моче определяются 60%и 6% доз бринзоламида и N-дезэтилбринзоламида, соответственно. Данныеполученные invivo показывают некоторую билиарную экскрецию (около 30%), преимущественно метаболитов. Бримонидин выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов. Invivo метаболиты в моче определяются в 60-75% от пероральной или внутривенно введенной дозы. Линейность/нелинейность Фармакокинетика бринзоламида является нелинейной из-за насыщенного связывания карбоангидразы в цельной крови и различных тканях. Устойчивая экспозиция не повышается пропорционально-дозовым образом. Бримонидин подавляет линейную фармакокинетику при превышении клинического терапевтического уровня доз. Фармакокинетико-фармакодинамические взаимоотношения Препарат Симбринза предназначен для местного действия в глазу. Оценка внутриглазной экспозиции при эффективных дозах у человека невозможна. Фармакокинетико-фармакодинамические взаимоотношения для снижения внутриглазного давления (ВГД) у человека не установлены. Другие особые популяции Исследований с препаратом Симбринза по определению влияния возраста, расы, почечной или печеночной недостаточности не проводилось. Тем не менее, комбинированный препарат не рекомендован для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). C max , AUCи период полувыведения бримонидина у пожилых субъектов (65 лет) и молодых взрослых схожие. Влияние почечной и печеночной недостаточности на системную фармакокинетику бримонидина не оценивалось. Низкая системная экспозиция бримонидина при местном офтальмологическом применении предполагает клинически незначимые изменения экспозиции в плазме. Педиатрическая популяция Системная фармакокинетика бринзоламида и бримонидина, отдельно либо в комбинации, у педиатрических пациентов не изучена. Фармакодинамика Механизм действия Глазные капли Симбринза содержат два активных компонента: бринзоламид и бримонидина тартрат. Эти два компонента снижают внутриглазное давление (ВГД) у пациентов с открытоугольной глаукомой (ОУГ) и внутриглазной гипертензией (ВГГ), подавляя образование внутриглазной жидкости вследствие цилиарных процессов в глазу. Хотя и бринзоламид, и бримонидина тартрат снижают ВГД, подавляя образование внутриглазной жидкости, механизмы их действия разные. Бринзоламид действует путем ингибирования фермента карбоангидразы (CA-II) в цилиарном эпителии, что снижает образование бикарбонат-ионов с последующим уменьшениемтранспорта натрия и жидкости через цилиарный эпителий, и приводит в итоге к уменьшению образования внутриглазной жидкости. Бримонидин, альфа-2 адренергический агонист, ингибирует фермент аденилатциклазу и подавляет цАМФ-зависимое образование внутриглазной жидкости. В дополнение, применение бримонидина приводит к повышению увеосклерального оттока. Показания к применению - cнижение повышенного внутриглазного давления (ВГД)упациентов с открытоугольной глаукомой или внутриглазнойгипертензией,укоторыхмонотерапияне обеспечиваетдостаточноеснижениеВГД Способ применения и дозы Только для местного офтальмологического применения. Рекомендуемая доза – одна капля препарата Симбринзав пораженный(-е)глаз(-а) два раза в сутки. Необходимо взболтать флакон передприменением. После применения препарата рекомендуется прижатие носослезного канала или осторожное прикрытие век на 2 минуты, что снижает системное всасывание препарата. Это снижает риск развития системных побочных явлений и повышает местное действие препарата. Не следует прикасаться кончиком пипетки к глазам, или любой другой поверхности, чтобы избежать загрязнения содержимого флакона. После использования флакон держать плотно закрытым. Препарат Симбринзаможетиспользоваться одновременно с другими офтальмологическими препаратами местного применения для снижения ВГД. При применении более одного офтальмологическогопрепарата местногоприменения, необходимо соблюдать интервал между закапываниями как минимум в 5 минут. Если доза была пропущена, то лечение должно быть продолжено со следующей по расписанию дозой. Доза не должна превышать 1 каплю в пораженный (-е)глаз(-а) 2 раза всутки. Побочные действия Краткийобзорпрофилябезопасности В клинических испытаниях с участием препаратаСимбринза,применявшегосядваразавсутки,наиболеечастыминежелательнымиреакциями были глазная гиперемия и глазные аллергические реакции,возникавшие примерно у 6-7% пациентов, и дисгевзия (горечь или необычный вкус вортупослезакапывания)примерноу3%пациентов. Профиль безопасности препарата Симбринзаявляется схожим с таковым у отдельных его компонентов. Побочные действия Во время клинических исследований с применением глазныхкапель Симбринза, два раза в день, и во время клинических исследованийи постмаркетингового наблюдения с применением отдельныхкомпонентов бринзоламида и бримонидина были зарегистрированынижеуказанные нежелательные реакции. Они классифицируются в соответствиисо следующим условным обозначением: очень часто (&ge;1/10), часто (&ge; 1/100 до <1/10), нечасто (&ge;1/1,000 до <1/100), редко (&ge;1/10,000 до <1/1,000), очень редко (<1/10,000) или неизвестно (не могут бытьоценены на основании доступных данных). В пределах каждой группыпобочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Часто (&ge; 1/100, < 1/10) - сонливость 1 , головокружение 3 , дисгевзия 1 - сухость ворту 1 - аллергия глаз 1 , кератит 1 , боль в глазах 1 , дискомфортв глазах 1 , нечеткость зрения 1 , нарушение зрения 3 ,глазная гиперемия 1 , побледнение конъюнктивы 3 Нечасто (&ge; 1/1,000, < 1/100) - назофарингит 2 , фарингит 2 , синусит 2 - сниженноечислоэритроцитов 2 ,повышенноеколичество хлорида вкрови 2 - повышеннаячувствительность 3 - апатия,депрессия 3 ,депрессивноесостояние 2 , бессонница 1 , снижение полового влечения 2 ,ночные кошмары 2 ,нервозность 2 - головнаяболь 1 ,нарушениекоординациидвижений 2 , амнезия 2 , ухудшение памяти 2 , парестезия 2 - диспепсия 1 , эзофагит 2 ,желудочно-кишечный дискомфорт 1 ,диарея 2 ,рвота 2 ,тошнота 2 ,частыеиспражнения 2 , метеоризм 2 ,оральнаягипестезия 2 ,парестезииполостирта 1 - атипичная проба функциипечени 2 - контактныйдерматит 1 ,крапивница 2 ,сыпь 2 ,макуло-папулёзнаясыпь 2 ,зудгенерализованный 2 ,алопеция 2 ,сниженный тургор кожи 2 - эрозия роговицы 1 , отёк роговицы 2 , блефарит 1 , отложениявроговице(преципитаты) 1 ,конъюнктивальное расстройство (бугорки) 1 , светобоязнь 1 , фотопсия 2 , отекглаз 2 , отек века 1 , конъюнктивальный отек, сухой глаз 1 , выделенияиз глаз 1 ,снижениеостротызрения 2 ,повышенноеслезотечение 1 , птеригиум 2 , эритема века 1 , мейбомианит 2 ,диплопия 2 , чувствительность к яркому свету 2 , гипестезияглаза 2 , пигментациясклеры 2 ,подконъюнктивальнаякиста 2 , необычная чувствительность в глазу 1 ,астенопия 1 - головокружение 1 , звон в ушах 2 - сердечно-дыхательнаянедостаточность 2 ,стенокардия 2 , аритмия 3 , учащённое сердцебиение 2,3 , нарушениесердечного ритма 2 , брадикардия 2,3 , тахикардия 3 - гипотензия 1 - диспноэ 2 ,бронхиальнаягиперактивность 2 ,фаринголарингеальная боль 2 , сухость в горле 1 ,кашель 2 , носовое кровотечение 2 , заложенность верхних дыхательных путей 2 , заложенностьноса 1 ,ринорея 2 ,першениевгорле 2 ,сухостьслизистойноса 1 ,постназальныйзатёк 1 ,чихание 2 - боль в пояснице 2 , мышечные спазмы 2 , миалгия 2 - почечная боль 2 - эректильная дисфункция 2 - боль 2 ,дискомфортвгруднойклетке 2 ,атипичные ощущения 2 ,ощущениетревоги 2 ,раздражимость 2 ,остаток препарата 1 Очень редко (<1/10,000) - обморок 3 - увеит 3 , миоз 3 - гипертензия 3 Неизвестно - ринит 2 - тремор 2 , гипестезия 2 ,агевзия 2 - отеклица 3 ,дерматит 2,3 ,эритема 2,3 - зрительныерасстройства 2 ,мадароз 2 - астма 2 - артралгия 2 ,больвконечности 2 - поллакиурия 2 - больвгруди 2 ,периферическийотёк 2,3 нежелательная реакция, наблюдаемая с применением глазных капельСимбринза дополнительнаянежелательнаяреакция,наблюдаемаясприменениеммонотерапиибринзоламидом дополнительнаянежелательнаяреакция,наблюдаемаясприменениеммонотерапиибримонидином Описаниеотдельныхнежелательныхреакций Дисгевзия была самой частой системной нежелательнойреакцией, связанной с применением препаратаСимбринза(3,4%). Возможно, это вызвано попаданием глазных капель в носоглотку черезносослёзный канал и, главным образом, связано с компонентом бринзоламид. Носослёзная окклюзия или аккуратное прикрытиевека послезакапыванияможетпомочьуменьшитьпоявлениеэтойреакции. Препарат Симбринзасодержат бринзоламид, которыйявляется сульфаниламидным ингибитором карбоангидразы с системнымвсасыванием. Воздействие на желудочно-кишечный тракт, нервнуюсистему, гематологические, почечные и метаболические реакции, главнымобразом, связаны с системными ингибиторами карбоангидразы. Тот жетип нежелательных реакций, вызываемых пероральнымиингибиторами карбоангидразы, может возникать при местномприменении. Нежелательные реакции, обычно связанные с компонентомбримонидин препарата Симбринза, включают развитие глазныхаллергических типов реакции, утомляемость и/или сонливость и сухость во рту. Применениебримонидинабылосвязаносминимальнымипонижениямиартериальногодавления. Некоторые пациенты, которые применяли глазные капли Симбринза, испытывали понижениеартериального давления, похожее на то, что наблюдалось при применении бримонидинав качествемонотерапии. Противопоказания повышенная чувствительностькактивнымили вспомогательнымвеществам, или к сульфонамидам; пациенты, получающие препарат с ингибитором моноаминоксидазы (MAO); пациенты на антидепрессантах, которые ухудшают норадренергическую передачу (например, трициклические антидепрессанты и миансерин); пациенты с тяжелым нарушением функции почек; пациенты с гиперхлоремическим ацидозом; новорожденным и детям до 8 (восьми) лет Лекарственные взаимодействия Конкретные исследования взаимодействия препаратов с глазнымикаплями Симбринзанепроводились. Ингибиторымоноаминоксидазыитрициклическиеантидепрессанты Препарат Симбринзапротивопоказан пациентам,принимающим ингибиторы моноаминоксидазы и антидепрессанты,которыеухудшают норадренергическуюпередачу(например, трициклические антидепрессанты имиансерин). Трициклические антидепрессанты могут уменьшатьглазную гипотензивную реакцию препаратаСимбринза. ЦНС-депрессанты Следует применять с осторожностью из-за возможного аддитивногоили потенцирующего эффекта с ЦНС-депрессантами (например,алкоголь, барбитураты,опиаты,седативныеилиобезболивающиесредства). Какие-либо данные по уровню циркулирующих катехоламиновпосле применения глазных капель Симбринзаотсутствуют. Однако следуетс осторожностью применять у пациентов, применяющихлекарственные препараты, которые могут негативно воздействовать на метаболизми поглощать циркулирующие амины (например,хлорпромазин, метилфенидат, резерпин, ингибиторы обратногозахвата серотонина-норадреналина). Гипотензивные/сердечныегликозиды Альфа-адренергические агонисты (например, бримонидина тартрат),как класс, могут снижать пульс и артериальное давление. Унескольких пациентов наблюдалось небольшое понижение артериального давленияв результате применения препарата Симбринза. Следует с осторожностью применять препаратприодновременномприменении таких лекарственных препаратов, какгипотензивные препараты и/или сердечныегликозиды. Следуетсосторожностьюприменятьпривведении(илиизменениидозы) сопутствующих системных лекарственных препаратов (независимоот лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с&alpha;- адренергическими агонистами или препятствуют их активности,т.е. агонистами или антагонистами адренергического рецептора(например, изопреналин,празозин). Пероральные ингибиторыкарбоангидразы Бринзоламид - это ингибитор карбоангидразы, и, несмотря наместное применение, он всасывается системно. Нарушениякислотно-щелочного равновесия были зарегистрированы при приеме пероральныхингибиторов карбоангидразы. Следует учитывать риск взаимодействия упациентов, принимающих глазные каплиСимбринза. Существует вероятность аддитивного воздействия на известноесистемное воздействиеингибированиякарбоангидразыупациентов,принимающихпероральный ингибитор карбоангидразы и бринзоламидместного применения. Одновременное применение глазных капель Симбринзаи пероральных ингибиторов карбоангидразы нерекомендуется. Ингибиторы CYP 3 A 4 Изоферменты цитохрома P-450, включая CYP3A4 (основной), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9, отвечают за метаболизмбринзоламида. Предполагается, что ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин будут ингибировать метаболизм бринзоламида с помощью CYP3A4.Необходима осторожность при сопутствующем применении ингибиторовCYP3A4. Однако, накоплениебринзоламида маловероятно, поскольку в основном он выводится из организма главным образом через почки. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохромаP-450. Особые указания Медицинскийпрепаратнедолженвводитьсяввидеинъекции. Нельзя глотать глазные каплиСимбринза. Воздействие наглаз Препарат Симбринзане был исследован у пациентов с закрытоугольной глаукомой, и его применение у таких пациентовне рекомендуется. Возможная роль бринзоламида в функции эндотелия роговицы не изучена у пациентов споврежденнойроговицей(вчастности, у пациентовснизким количеством эндотелиальных клеток). Особенно, пациенты,носящие контактные линзы, не были исследованы, и рекомендуетсятщательно наблюдение утаких пациентов при применении бринзоламида,поскольку ингибиторы карбоангидразы могут негативно воздействоватьна гидратациюроговицы,аношениеконтактныхлинзможетувеличитьрискдля роговицы. Рекомендуется тщательноенаблюдение за пациентами с поврежденной роговицей, страдающих сахарнымдиабетом или имеющих дистрофиюроговицы. Бримонидина тартрат может вызывать глазные аллергическиереакции. Если наблюдаются такиереакции, лечение следуетпрервать. Глазные реакции гиперчувствительности замедленного типабыли зарегистрированы при применении бримонидина тартрата, некоторыеиз нихассоциировались с повышеннымВГД. Потенциальное воздействие прекращения использованияглазных капель Симбринзане было изучено. Поскольку длительность ВГД-снижающего эффектапрепарата Симбринза не была исследована, ожидаемый эффект бринзоламида составляет 5-7 дней. ВГД-снижающий эффектбримонидина может быть более длительным. Системноедействие Аллергические реакции насульфонамид Глазные капли Симбринзасодержат бринзоламид, сульфонамидный ингибиторкарбоангидразы и, несмотря на местное применение, всасывается системно. Некоторые виды нежелательных реакций сульфаниламидов могут возникнуть и при местном применении.В случае развитиясимптомов серьезных реакций илиповышенной чувствительности применение данного лекарственногопрепарата следуетпрервать. Нарушения со сторонысердца После применения глазных капель Симбринзау некоторыхпациентов наблюдалось небольшое снижение артериального давления. Следуетс осторожностью применять гипотензивныепрепаратыи/илисердечныегликозидыодновременносглазными каплями Симбринза, а такжеу пациентов с тяжелымили нестабильным и неконтролируемым сердечно-сосудистымзаболеванием. Глазные капли Симбринзаследует применять с осторожностьюу пациентовсдепрессией,недостаточностьюмозгового или коронарного кровообращения, феноменом Рейно,ортостатической гипотензией или облитерирующимтромбангиитом. Нарушениякислотно-щелочногоравновесия Нарушения кислотно-щелочного равновесия были зарегистрированыпри приемепероральныхингибиторовкарбоангидразы.ГлазныекаплиСимбринзасодержат бринзоламид, ингибитор карбоангидразы, и,несмотря на местное применение, всасывается системно.При местном применении могут возникнуть те же виды нежелательныхреакций, свойственные пероральным карбоновым ингибиторам(т.е. нарушения кислотно-щелочногоравновесия). Нарушения со стороны почек Применять с осторожностью у пациентов с риском почечной недостаточности из-за возможного риска метаболического ацидоза. Глазныекапли Симбринзапротивопоказаны пациентам с тяжелым нарушениемфункции почек. Нарушение функциипечени Глазные капли Симбринзане были исследованы у пациентов снарушением функции печени;при лечении таких пациентов препарат следует применять состорожностью. Концентрациявнимания Пероральныеингибиторыкарбоангидразымогутухудшатьспособностьвыполнятьзадачи,требующиеконцентрациивниманияи/илифизическойкоординации у пациентов пожилого возраста. Глазные капли Симбринзавсасываютсясистемно и,следовательно,этоможетвозникнутьприместномприменении. Бензалконийхлорид Глазные капли Симбринзасодержат бензалконий хлорид, которыйможет вызывать ириты, раздражение глаз и, как известно, обесцвечиватьмягкие контактные линзы. Следует избегать контакта с мягкимиконтактными линзами.Пациентамследуетзнатьотом,чтопередприменениемглазныхкапель Симбринзаследует снять контактные линзы и подождать не менее15 минут перед повторнымиспользованием. Бензалконий хлорид также известен способностью вызывать точечный кератит и/или токсическую язвенную кератопатию.Требуется тщательное наблюдение при частом или длительном применении препарата.Не применяется у детей до 8 лет. Применение впедиатрии Безопасность и эффективность глазных капель Симбринзау детейиподростков в возрасте от 8 до 17 лет не была установлена.Симптомы передозировки бримонидина (в том числе потеря сознания,гипотензия, гипотония, брадикардия, гипотермия, цианоз и апноэ)были зарегистрированы у новорожденных и детей, принимающих глазныекаплисбримонидином в составетерапевтическоголечения врождённой глаукомы. Таким образом, глазные капли Симбринзапротивопоказаны детям до 8лет. Лечение детей 8 лет и старшепротивопоказан из-завероятности возникновенияпобочныхэффектов со стороныцентральнойнервнойсистемой. Беременность и период грудного вскармливания Беременность Отсутствуют или имеется ограниченное количество данных по применению глазных капель Симбринза у беременных женщин. Бринзоламид являлся тератогенным после системного примененияinvivo. Исследования invivo с пероральным применением бримонидина не указывают на открытое вредное воздействие, связанное с репродуктивной токсичностью. В исследованиях invivo бримонидин проникал в плаценту и попадал в кровообращение плода в ограниченной степени. Глазные капли Симбринза не рекомендуются для приема во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяются ли глазные капли Симбринза при местном применении в материнское молоко. Доступные фармакодинамические /токсикологические данные показывают, что в результате перорального применения invivo в грудное молоко выделяются минимальные уровни бринзоламида. Бримонидин, применяемый перорально, выделяется в грудное молоко. Глазные капли Симбринза не следует использовать у женщин в период лактации. Фертильность Доклинические данные не показывают какого-либо воздействия бринзоламида или бримонидина на фертильность. Отсутствуют какие-либо данные о воздействии местного офтальмологического применения глазных капель Симбринза нарепродуктивную функцию. Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять транспортным средством или потенциально опаснымимеханизмами Глазные капли Симбринзаоказывают умеренноевоздействиенаспособность вождения транспортных средств и управлениямеханизмами. Глазные капли Симбринзамогут вызывать головокружение,утомляемостьи/или сонливость, что может ухудшить способность вождения транспортных средств и управлениямеханизмами. Временная нечеткость зрения или другие зрительные расстройствамогут повлиятьнаспособностьвождениятранспортнымсредствомилиуправления механизмами.Еслипризакапываниивозникаетнечеткоезрение,пациентдолженподождатьдо прояснения зрения, довожденияили управлениямеханизмами. Пероральные ингибиторы карбоангидразы могут ухудшать способностьу пациентовзрелоговозраставыполнятьзадачи,требующиеконцентрациивнимания и/или физическойкоординации. Передозировка Электролитный дисбаланс, развитие ацидотического состояния ивозможные воздействия на нервную систему могут возникнуть после передозировки бринзоламида. Следует контролировать уровниэлектролитов в сыворотке (особенно калий) и уровень pHкрови. Существует очень ограниченная информация о случайномпроглатывании бримонидина у взрослых; зарегистрированотолько такое нежелательное явление, как гипотензия. Симптомыпередозировки бримонидина при непреднамеренном проглатывании были зарегистрированы у педиатрических пациентов. Наблюдались симптомы депрессии ЦНС, типичная временная кома или слабое сознание, летаргия, сонливость, гипотония, брадикардия, гипотермия, бледность, угнетение дыхания и апноэ. Все репортированные субъекты получили полное восстановление, в течение 6-24 часов. Лечение пероральной передозировки включает в себя поддерживающуюи симптоматическую терапию; должна поддерживатьсясвободная проходимость дыхательных путей. При случайной ипреднамеренной передозировке следует обратиться кврачу. Форма выпуска и упаковка По 5 мл суспензии помещают в непрозрачный цилиндрический флакониз полиэтилена низкой плотности с дозатором иполипропиленовым навинчивающимся колпачком типа «дроп-тейнер» белогоцвета. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применениюна государственном и русском языках помещают в картоннуюпачку. Условия хранения Хранить при температуре не выше30°C. Хранить в недоступном для детейместе! Срок хранения 2 года Срок годности после первого вскрытия – 4 недели. Не применять по истечении срока годности. Условия отпуска из аптек По рецепту