Ламиктал 25мг жевательные диспергируемые тб №30

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Ламиктал 5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, таблетки жевательные/диспергируемые

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

2.1 Общее описание

Ламотриджин

2.2 Качественный и количественный состав

Одна таблетка содержит

*активное вещество -*ламотриджин 5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг,

вспомогательные вещества: натрия крахмала гликолят, тип А 3.0 мг – для 5 мг, 2.5 мг – для 25 мг, 5.0 мг – для 50 мг, 10.0 мг – для 100 мг; сахарин натрия 1.0 мг – для 5 мг, 0.625 мг – для 25 мг, 1.25 мг – для 50 мг, 2.5 мг – для 100 мг.

Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки жевательные/диспергируемые

Таблетки 5 мг

Белые или почти белые таблетки с запахом черной смородины, вытянутой, двояковыпуклой формы, без риски, с гравировкой «GS CL2» на одной стороне и «5» - на другой. Могут отмечаться небольшие вкрапления.

Таблетки 25 мг

Белые или почти белые таблетки с запахом черной смородины, многогранные, суперэллиптической формы, без риски, с гравировкой «GSCL5» на одной стороне и «25» - на другой. Могут отмечаться небольшие вкрапления.

Таблетки 50 мг

Белые или почти белые таблетки с запахом черной смородины, многогранные, суперэллиптической формы, без риски, с гравировкой «GSCX7» на одной стороне и «50» - на другой. Могут отмечаться небольшие вкрапления.

Таблетки 100 мг

Белые или почти белые таблетки с запахом черной смородины, многогранные, суперэллиптической формы, без риски, с гравировкой «GSCL7» на одной стороне и «100» - на другой. Могут отмечаться небольшие вкрапления.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

Эпилепсия

Взрослые и подростки в возрасте от 13 лет и старше

• В качестве вспомогательной терапии или монотерапии парциальных и генерализованных эпилептических приступов, включая тонико-клонические судороги.

• Судороги при синдроме Леннокса-Гасто. Ламиктал применяют в качестве вспомогательной терапии, также допускается его применение в качестве первичного противоэпилептического препарата (ПЭП) на начальной стадии синдрома Леннокса-Гасто.

Дети и подростки в возрасте от 2 до 12 лет

• В качестве вспомогательной терапии парциальных и генерализованных эпилептических приступов, включая тонико-клонические судороги и судороги при синдроме Леннокса–Гасто.

• Монотерапия типичных абсансов.

Если рассчитанная доза для детей составляет менее 2,5 мг в день, то ламотриджин не может быть использован. НЕ пытайтесь вводить частичные количества жевательных/диспергируемых таблеток.

Биполярное расстройство

Взрослые в возрасте от 18 лет и старше

• Профилактика депрессивных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством I типа, которые испытывают преимущественно депрессивные эпизоды (см. раздел 5.1).

Препарат Ламиктал не показан для лечения острых маниакальных или депрессивных эпизодов.

4.2 Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Если рассчитанную дозу ламотриджина (например, для применения у детей с эпилепсией или у пациентов с нарушением функции печени) невозможно разделить на количество целых таблеток, необходимо принимать дозу, равную меньшему количеству целых таблеток.

Возобновление терапии

При возобновлении применения препарата Ламиктал, лечащий врач должен оценить необходимость увеличения поддерживающей дозы у пациентов, прекративших лечение препаратом Ламиктал по любым причинам, поскольку существует риск развития кожных высыпаний тяжелой степени при назначении высоких начальных дозах препарата и превышении рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина (см. раздел 4.4). Чем больше времени прошло после приема последней дозы препарата, тем более тщательной должна быть оценка назначаемой поддерживающей дозы. Если перерыв в приеме превышает пять периодов полувыведения ламотриджина (см. раздел 5.2), то доза препарата Ламиктал должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме.

Не рекомендуется возобновлять терапию препаратом Ламиктал у пациентов, прекративших его применение в связи с развитием сыпи, вызванной предшествующим лечением ламотриджином, за исключением случаев, когда потенциальная польза точно превышает риск.

Эпилепсия

Ниже представлены рекомендации по повышению доз и поддерживающим дозам для взрослых и подростков в возрасте от 13 лет и старше (Таблица 1), а также для детей и подростков в возрасте от 2 до 12 лет (Таблица 2). Вследствие риска развития сыпи, не следует превышать начальную дозу и последующую схему повышения доз (см. раздел 4.4).

При отмене приема сопутствующих ПЭП или добавлении других ПЭП/лекарственных препаратов к схемам лечения с применением ламотриджина следует учитывать возможное действие таких препаратов на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел 4.5).

Таблица 1: Рекомендуемая схема лечения эпилепсии у взрослых и подростков в возрасте от 13 лет и старше

Схема лечения

Недели 1 + 2

Недели 3 + 4

Обычная поддерживающая доза

Монотерапия:

25 мг/сутки

(один раз в сутки)

50 мг/сутки (один раз в сутки)

100-200 мг/сутки

(один раз в сутки или в два приема)

Для достижения поддерживающей дозы можно увеличить прием препарата максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа на лечение.

Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического ответа может потребоваться доза 500 мг/сут.

Вспомогательная терапия С вальпроатом (ингибитор глюкуронизации ламотриджина - см. раздел 4.5):

Данный режим дозирования следует применять с вальпроатом независимо от других одновременно применяемых лекарственных препаратов

12.5 мг/сутки

(25 мг через день)

25 мг/сутки (один раз в сутки)

100-200 мг/сутки

(один раз в сутки или в два приема)

Для достижения поддерживающей дозы можно увеличить прием препарата максимально на 25-50 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа на лечение

Вспомогательная терапия БЕЗ вальпроата и С индукторами глюкуронизации ламотриджина(см. раздел 4.5):

Данный режим дозирования следует использовать без применения вальпроата, но с применением следующих препаратов:

фенитоин

карбамазепин

фенобарбитал

примидон

рифампицин

лопинавир/ритонавир

50 мг/сутки

(один раз в сутки)

100 мг/сутки

(в два приема)

200-400 мг/сутки

(в два приема)

Для достижения поддерживающей дозы можно увеличить прием препарата максимально на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа на лечение.

Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического ответа может потребоваться доза 700 мг/сутки

Вспомогательная терапия БЕЗ вальпроата и БЕЗ индукторов глюкуронизации ламотриджина(см. раздел 4.5):

Данный режим дозирования следует применять с другими лекарственными препаратами, не оказывающими значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина

25 мг/сутки

(один раз в сутки)

50 мг/сутки (один раз в сутки)

100-200 мг/сутки

(один раз в сутки или в два приема)

Для достижения поддерживающей дозы можно увеличить прием препарата максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа на лечение.

У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно (см. раздел 4.5), следует соблюдать режим дозирования, рекомендуемый для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.

Таблица 2: Рекомендуемая схема лечения эпилепсии у детей и подростков в возрасте от 2 до 12 лет (общая суточная доза в мг/кг массы тела /сутки)

Схема лечения

Недели 1 + 2

Недели 3 + 4

Обычная поддерживающая доза

Монотерапия типичных абсансов:

0.3 мг/кг/сутки (один раз в сутки или в два приема)

0.6 мг/кг/сутки (один раз в сутки или в два приема)

1-15 мг/кг/сутки

(один раз в сутки или в два приема)

Для достижения поддерживающей дозы можно увеличить прием препарата максимально на 0.6 мг/кг/сутки каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа на лечение, при этом максимальная поддерживающая доза составляет 200 мг/сутки

Вспомогательная терапия С вальпроатом(ингибитор глюкуронизации ламотриджина - см. раздел 4.5):

Данный режим дозирования следует применять с вальпроатом независимо от любых других одновременно принимаемых лекарственных препаратов

0.15 мг/кг/сутки* (один раз в сутки)

0.3 мг/кг/сутки (один раз в сутки)

1-5 мг/кг/сутки

(один раз в сутки или в два приема)

Для достижения поддерживающей дозы можно увеличить прием препарата максимально на 0.3 мг/кг/сутки каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа на лечение, при этом максимальная поддерживающая доза составляет 200 мг/сутки

Вспомогательная терапия БЕЗ вальпроата и С индукторами глюкуронизации ламотриджина(см. раздел 4.5):

Данный режим дозирования следует использовать без вальпроата, но с применением следующих препаратов:

фенитоин

карбамазепин

фенобарбитал

примидон

рифампицин

лопинавир/ритонавир

0.6 мг/кг/сутки

(в два приема)

1.2 мг/кг/сутки (в два приема)

5-15 мг/кг/сутки

(один раз в сутки или в два приема)

Для достижения поддерживающей дозы можно увеличить прием препарата максимально на 1.2 мг/кг/сутки каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа на лечение, при этом максимальная поддерживающая доза составляет 400 мг/сутки

Вспомогательная терапия БЕЗ вальпроата и БЕЗ индукторов глюкуронизации ламотриджина(см. раздел 4.5):

Данный режим дозирования следует использовать с другими лекарственными препаратами, не оказывающих значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина

0.3 мг/кг/сутки (один раз в сутки или в два приема)

0.6 мг/кг/сутки (один раз в сутки или в два приема)

1-10 мг/кг/сутки

(один раз в сутки или в два приема)

Для достижения поддерживающей дозы можно увеличить прием препарата максимально на 0.6 мг/кг/сутки каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа на лечение, при этом максимальная поддерживающая доза составляет 200 мг/сутки

У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно (см. раздел 4.5), следует соблюдать режим дозирования, рекомендуемый для одновременного применения ламотриджина и вальпроата

*Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет от 1 до 2 мг, препарат Ламиктал, таблетки жевательные/диспергируемые, 2 мг, можно принимать через день на протяжении первых двух недель. Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 1 мг, препарат Ламиктал применять не следует. НЕ пытайтесь вводить частичные количества жевательных/диспергируемых таблеток.

*ПРИМЕЧАНИЕ: таблетки по 5 мг являются наименьшей дозировкой на рынке. Если расчетная суточная доза для пациентов, принимающих вальпроат, составляет от 2,5 до 5 мг, то 5 мг можно принимать через день в течение первых двух недель. Если расчетная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 2,5 мг, то ламотриджин применять не следует. НЕ пытайтесь вводить частичные количества жевательных/диспергируемых таблеток.

**Если доза ламотриджина не может быть достигнута при использовании целых таблеток, дозу следует округлить до ближайшей целой таблетки.

Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу при изменении массы тела. Вероятно, что пациентам в возрасте от двух до шести лет потребуется поддерживающая доза, соответствующая верхней границе рекомендуемого диапазона.

После достижения контроля над эпилепсией при применении вспомогательной терапии сопутствующие ПЭП можно отменить, и пациенты продолжат прием препарата Ламиктал в качестве монотерапии.

Дети младше 2 лет

Ламотриджин с немедленным высвобождением не изучался в качестве монотерапии, применяемой у детей младше 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Данные о безопасности и эффективности применения ламотриджина в качестве вспомогательной терапии парциальных припадков у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет ограничены (см. раздел 4.4). Данные о применении у детей младше 1 месяца отсутствуют. По этой причине применение препарата Ламиктал у детей младше 2 лет не рекомендуется. Тем не менее, в случае клинической необходимости может быть принято решение о назначении препарата, см. разделы 4.4, 5.1 и 5.2.

Биполярное расстройство

Ниже представлены рекомендации по повышению доз и поддерживающим дозам для взрослых от 18 лет и старше. Переходный режим включает повышение дозы ламотриджина в течение 6 недель до поддерживающей стабилизирующей дозы (Таблица 3), после чего при наличии клинических показаний можно отменить прием других психотропных препаратов и/или ПЭП (Таблица 4). Коррекция дозировки после добавления других психотропных препаратов и/или ПЭП также приведена ниже (Таблица 5). Вследствие риска появления сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и последующую схему повышения доз (см. раздел 4.4).

Таблица 3: Рекомендуемое повышение дозы до достижения поддерживающей общей суточной стабилизирующей дозы при лечении биполярного расстройства у взрослых в возрасте от 18 лет и старше

Схема лечения

Недели 1 + 2

Недели

3 +4

Неделя 5

Заявленная стабилизирующая доза (Неделя 6)*

Монотерапия ламотриджином ИЛИ вспомогательная терапия БЕЗ вальпроата и БЕЗ индукторов глюкуронизации ламотриджина(см. раздел 4.5):

Данный режим дозирования следует использовать с другими лекарственными препаратами, не оказывающими значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина

25 мг/сутки (один раз в сутки)

50 мг/сутки (один раз в сутки или в два приема)

100 мг/сутки (один раз в сутки или в два приема)

200 мг/сутки – обычная заявленная доза для оптимального ответа

(один раз в сутки или в два приема)

В клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 до 400 мг/сутки

Вспомогательная терапия С вальпроатом (ингибитор глюкуронизации ламотриджина - см. раздел 4.5):

Данный режим дозирования следует применять с вальпроатом независимо от других одновременно принимаемых лекарственных препаратов

12.5 мг/сутки

(25 г через день)

25 мг/сутки (один раз в сутки)

50 мг/сутки (один раз в сутки или в два приема)

100 мг/сутки – обычная заявленная доза для оптимального ответа

(один раз в сутки или в два приема)

В зависимости от клинического ответа допускается прием максимальной суточной дозы 200 мг.

Вспомогательная терапия БЕЗ вальпроата и С индукторами глюкуронизации ламотриджина(см. раздел 4.5):

Данный режим дозирования следует применять без вальпроата, но с использованием следующих препаратов:

фенитоин

карбамазепин

фенобарбитал

примидон

рифампицин

лопинавир/ритонавир

50 мг/сутки (один раз в сутки)

100 мг/сутки

(в два приема)

200 мг/сутки

(в два приема)

300 мг/сутки на 6 неделе, при необходимости с увеличением до обычной заявленной дозы 400 мг/сутки на 7 неделе, для достижения оптимального ответа

(в два приема)

У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно (см. раздел 4.5), следует соблюдать увеличение дозы, рекомендуемое при одновременном применении ламотриджина и вальпроата

• Заявленная стабилизирующая доза будет меняться в зависимости от клинического ответа

Таблица 4: Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза у взрослых в возрасте от 18 лет и старше при лечении биполярного расстройства после отмены сопутствующих лекарственных препаратов

После достижения заявленной суточной поддерживающей стабилизирующей дозы можно отменить прием других лекарственных препаратов, как показано ниже.

Схема лечения

Текущая стабилизирующая доза ламотриджина (перед отменой)

Неделя 1

(начало отмены)

Неделя 2

Неделя 3 и далее*

Отмена вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина - см. раздел 4.5), в зависимости от первоначальной дозы ламотриджина**:**

При отмене вальпроата необходимо удвоить стабилизирующую дозу не более чем на 100 мг/неделя

100 мг/сутки

200 мг/сутки

Сохраняют данную дозу

(200 мг/сутки) (в два приема)

200 мг/сутки

300 мг/сутки

400 мг/сутки

Сохраняют данную дозу

(400 мг/сутки)

Отмена индукторов глюкуронизации ламотриджина(см. раздел 4.5), в зависимости от первоначальной дозы ламотриджина:

Данный режим дозирования следует использовать при отмене следующих препаратов:

фенитоин

карбамазепин

фенобарбитал

примидон

рифампицин

лопинавир/ритонавир

400 мг/сутки

400 мг/сутки

300 мг/сутки

200 мг/сутки

300 мг/сутки

300 мг/сутки

225 мг/сутки

150 мг/сутки

200 мг/сутки

200 мг/сутки

150 мг/сутки

100 мг/сутки

Отмена лекарственных препаратов, НЕ оказывающих значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина(см. раздел 4.5):

Данный режим дозирования следует использовать при отмене других лекарственных препаратов, не оказывающих значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина

Сохраняют целевую дозу, достигнутую после повышения дозы (200 мг/сутки; в два приема)

(диапазон доз от 100 до 400 мг/сутки)

У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно (см. раздел 4.5) режим лечения, рекомендуемый для ламотриджина заключается в соблюдении текущей дозы, а коррекцию дозы ламотриджина необходимо проводить на основании клинического ответа.

• При необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сутки

Таблица 5: Коррекция суточной дозы ламотриджина у взрослых в возрасте от 18 лет и старше при лечении биполярного расстройства после добавления других лекарственных препаратов

Отсутствует клинический опыт коррекции суточной дозы ламотриджина после добавления других лекарственных препаратов. Однако, на основании исследований по оценке взаимодействия с другими лекарственными препаратами можно дать следующие рекомендации:

Схема лечения

Текущая стабилизирующая доза ламотриджина (перед добавлением)

Неделя 1 (начало добавления)

Неделя 2

Неделя 3 и далее

Добавление вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина - см. раздел 4.5), в зависимости от первоначальной дозы ламотриджина:

Данный режим дозирования следует применять при добавлении вальпроата независимо от других лекарственных препаратов, принимаемых одновременно

200 мг/сутки

100 мг/сутки

Сохраняют данную дозу

(100 мг/сутки)

300 мг/сутки

150 мг/сутки

Сохраняют данную дозу

(150 мг/сутки)

400 мг/сутки

200 мг/сутки

Сохраняют данную дозу

(200 мг/сутки)

Добавление индукторов глюкуронизации ламотриджина у пациентов, НЕ принимающих вальпроат (см. раздел 4.5), в зависимости от первоначальной дозы ламотриджина:

Данный режим дозирования следует использовать в отсутствие приема вальпроата при добавлении следующих препаратов:

фенитоин

карбамазепин

фенобарбитал

примидон

рифампицин

лопинавир/ритонавир

200 мг/сутки

200 мг/сутки

300 мг/сутки

400 мг/сутки

150 мг/сутки

150 мг/сутки

225 мг/сутки

300 мг/сутки

100 мг/сутки

100 мг/сутки

150 мг/сутки

200 мг/сутки

Добавление лекарственных препаратов, НЕ оказывающих значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел 4.5):

Данный режим дозирования следует использовать при добавлении других лекарственных препаратов, не оказывающих значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина

Сохраняют целевую дозу, достигнутую после повышения дозы (200 мг/сутки; диапазон доз от 100 до 400 мг/сутки)

У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно (см. раздел 4.5), следует соблюдать режим дозирования, рекомендуемый для одновременного применения ламотриджина и вальпроата

Прекращение приема препарата Ламиктал у пациентов с биполярным расстройством

В клинических исследованиях, резкая отмена ламотриджина не приводила к увеличению частоты, тяжести или изменению типа нежелательных реакций, по сравнению с плацебо. Следовательно, пациенты могут прекратить прием препарата Ламиктал без поэтапного снижения дозы.

Дети и подростки младше 18 лет

Ламиктал не рекомендован для применения у детей младше 18 лет, поскольку в рандомизированных исследованиях с отменой препарата не установлена значимая эффективность препарата и наблюдалось увеличение количества сообщений о суицидальном поведении (см. разделы 4.4 и 5.1).

Общие рекомендации по определению дозы препарата Ламиктал в особых группах пациентов

Женщины, применяющие гормональные контрацептивы

При применении комбинации с этинилэстрадиолом/левоноргестрелом (30 мкг/150 мкг) клиренс ламотриджина повышается приблизительно в два раза, что приводит к снижению концентрации ламотриджина. После титрации, для достижения максимального терапевтического ответа могут потребоваться более высокие поддерживающие дозы ламотриджина (до двукратного увеличения). Наблюдалось двукратное повышение концентрации ламотриджина при отсутствии применения контрацептива в течении недели. Нельзя исключить возникновения нежелательных явлений, связанных с дозой. Поэтому в качестве первой линии терапии следует рассмотреть возможность применения противозачаточных средств, которые не имеют недельного перерыва в приеме контрацептива (например, непрерывные гормональные контрацептивы или негормональные методы; см. разделы 4.4 и 4.5).

Начало применения гормональных контрацептивов у пациентов, уже принимающих ламотриджин в поддерживающих дозах и НЕ получающих индукторы глюкуронизации ламотриджина

В большинстве случаев требуется увеличение поддерживающей дозы ламотриджина не более чем в два раза (см. разделы 4.4 и 4.5). С момента начала применения гормонального контрацептива рекомендуется повышать дозу ламотриджина на 50-100 мг/сутки в неделю в соответствии с индивидуальным клиническим ответом. Не следует превышать данную скорость увеличения дозы до подтверждения необходимости большего повышения дозы на основании клинического ответа. Для подтверждения сохранения исходной концентрации ламотриджина следует рассмотреть возможность измерения сывороточной концентрации ламотриджина перед и после начала применения гормональных контрацептивов. При необходимости следует провести коррекцию дозы. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, имеющие одну неделю неактивного лечения («неделя без применения контрацептива»), на 3 неделе активного лечения следует проводить контроль сывороточной концентрации ламотриджина, то есть с 15 по 21 день цикла приема таблеток. Поэтому в качестве первой линии терапии следует рассмотреть возможность применения противозачаточных средств, которые не имеют недельного перерыва в приеме контрацептива (например, непрерывные гормональные контрацептивы или негормональные методы; см. разделы 4.4 и 4.5).

Прекращение применения гормональных контрацептивов у пациентов, уже получающих ламотриджин в поддерживающих дозах и НЕ принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина

В большинстве случаев требуется снижение поддерживающей дозы ламотриджина не более чем на 50 % (см. разделы 4.4 и 4.5). Рекомендуется постепенное снижение суточной дозы ламотриджина на 50-100 мг в неделю (со скоростью, не превышающей 25 % от общей суточной дозы в неделю) на протяжении 3 недель, если клинический ответ не указывает на другие условия. Для подтверждения сохранения исходной концентрации ламотриджина следует рассмотреть возможность измерения сывороточной концентрации ламотриджина перед и после прекращения применения гормональных контрацептивов. У женщин, желающих прекратить прием гормональных контрацептивов, имеющих одну неделю неактивного лечения («неделя без применения контрацептива»), на 3 неделе активного лечения следует проводить контроль сывороточной концентрации ламотриджина, то есть с 15 до 21 день цикла приема таблеток. После постоянного прекращения приема контрацептивных таблеток не следует отбирать образцы крови для оценки концентрации ламотриджина в течение первой недели после прекращения приема таблеток

Начало применения ламотриджина у пациентов, уже применяющих гормональные контрацептивы

Повышение дозы следует проводить согласно обычным рекомендациям по применению, описанным в таблицах.

Начало и прекращение применения гормональных контрацептивов у пациентов, уже принимающих ламотриджин в поддерживающих дозах и ПРИНИМАЮЩИХ индукторы глюкуронизации ламотриджина

Может не потребоваться коррекция рекомендуемой поддерживающей дозы ламотриджина.

Применение с атазанавиром/ритонавиром

В случае добавления ламотриджина к уже проводимой терапии атазанавиром/ритонавиром не требуется коррекции рекомендуемой схемы повышения дозы ламотриджина.

У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не применяющих индукторы глюкуронизации, может потребоваться увеличение дозы ламотриджина при добавлении атазанавира/ритонавира, или снижение дозы ламотриджина в случае прекращения приема атазанавира/ритонавира. Для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина следует провести контроль уровня ламотриджина в плазме крови перед и в течение 2 недель после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира (см. раздел 4.5).

Применение с лопинавиром/ритонавиром

В случае добавления ламотриджина к уже проводимой терапии лопинавиром/ритонавиром не требуется коррекция рекомендуемой схемы повышения дозы ламотриджина.

У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не применяющих индукторы глюкуронизации, может потребоваться увеличение дозы ламотриджина при добавлении лопинавира/ритонавира или снижение дозы ламотриджина в случае прекращения применения лопинавира/ритонавира. Для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина следует провести контроль уровня ламотриджина в плазме крови перед и в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира (см. раздел 4.5).

Применение с другими эстрогенсодержащими препаратами

Другие эстрогенсодержащие препараты, такие как заместительная гормональная терапия (ЗГТ), могут влиять на эффективность ламотриджина. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за эффективностью лечения ламотриджином, включая мониторинг концентрации ламотриджина, для возможной корректировки дозы ламотриджина при необходимости.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Отсутствует необходимость в коррекции дозы относительно рекомендуемой схемы. В данной возрастной группе фармакокинетика ламотриджина значительно не отличается от таковой у взрослых пациентов непожилого возраста (см. раздел 5.2).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы обычно следует снизить приблизительно на 50 % у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (степень В по шкале Чайлд-Пью) и на 75 % у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (степень С по шкале Чайлд-Пью). Повышение дозы и поддерживающие дозы следует корректировать в соответствии с клиническим ответом (см. раздел 5.2).

Пациенты с почечной недостаточностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ламиктал у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальные дозы ламотриджина должны быть рассчитаны с учетом других одновременно принимаемых пациентом лекарственных препаратов; более низкие поддерживающие дозы могут показать эффективность у пациентов со значительным нарушением функции почек (см. разделы 4.4 и 5.2).

Способ применения

Для перорального применения. Ламиктал, таблетки жевательные/диспергируемые можно разжевывать, диспергировать в небольшом объеме воды (достаточном для покрытия целой таблетки) или проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды. НЕ пытайтесь вводить частичные количества жевательных/диспергируемых таблеток.

Если рассчитанная доза ламотриджина (например, для лечения детей с эпилепсией или пациентов с нарушением функции печени) не соответствует целым таблеткам, доза, которую следует вводить, равна меньшему количеству целых таблеток.

4.3 Противопоказания

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1

• дети с эпилепсией в возрасте до 2-х лет

• период беременности и кормления грудью

• пациенты с биполярными нарушениями в возрасте до 18 лет

4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении

Кожная сыпь

Сообщалось о нежелательных кожных реакциях, которые обычно развивались в течении первых восьми недель после начала терапии ламотриджином. Большинство высыпаний носили легкий характер и проходили самостоятельного, однако также сообщалось о серьезных высыпаниях, потребовавших госпитализацию и отмену приема ламотриджина. Данные реакции включали такие потенциально опасные для жизни высыпания как синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), известную как синдром гиперчувствительности (СГЧ) (см. раздел 4.8).

У взрослых пациентов, участвующих в клинических исследованиях с соблюдением текущих рекомендаций по применению ламотриджина, частота встречаемости серьезных кожных высыпаний составляет около 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине случаев сообщалось о синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000). В клинических исследованиях у пациентов с биполярным расстройством частота встречаемости серьезных кожных высыпаний составляет около 1 на 1000.

Риск развития серьезных кожных высыпаний выше у детей, чем у взрослых. На основании имеющихся данных, полученных в ряде исследований, можно предположить, что частота встречаемости кожных высыпаний, потребовавших госпитализацию составляет от 1 на 300 до 1 на 100 детей с эпилепсией.

У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за симптомы инфекции, поэтому врачам следует учитывать возможность развития реакции на лечение ламотриджином у детей, у которых симптомы сыпи и лихорадки появились на протяжении первых восьми недель терапии.

Кроме того, общий риск появления сыпи тесно связан с:

• высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы повышения дозы при терапии ламотриджином (см. раздел 4.2)
• одновременный прием вальпроата (см. раздел 4.2).

Также необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе аллергию или сыпь при применении других ПЭП, поскольку у таких пациентов частота встречаемости несерьезной сыпи после лечения ламотриджином наблюдалась приблизительно в три раза чаще по сравнению с пациентами без аналогичного анамнеза.

Было показано, что аллель HLA-B1502 у лиц азиатского (в первую очередь ханьского и тайского) происхождения связан с риском развития ССД/ТЭН при лечении ламотриджином. Если известно, что у этих пациентов положительный результат на HLA-B1502, следует тщательно оценить риски применения ламотриджина.

Всех пациентов (взрослых и детей), у которых развилась сыпь, необходимо срочно обследовать, а прием препарата Ламиктал следует немедленно отменить пока не будет установлено, что развитие сыпи точно не вызвано терапией ламотриджином. Не рекомендуется возобновлять терапию препаратом Ламиктал у пациентов, прекративших его применение вследствие сыпи, развившейся при предшествующем лечении ламотриджином, за исключением случаев, когда потенциальная польза точно превышает риск. В случае развития у пациента ССД, ТЭН или DRESS-синдрома при применении ламотриджина, никогда не следует возобновлять лечение ламотриджином таких пациентов.

Также сообщалось, что сыпь является частью синдрома DRESS (реакция на лекарство с эозинофилией и системными симптомами), также известного как часть синдрома гиперчувствительности, связанного с проявлением различных системных симптомов, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица и гематологические нарушения, нарушения со стороны печени, асептический менингит (см. раздел 4.8). Синдром характеризуется широким спектром клинической тяжести и, в редких случаях, может привести к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут присутствовать даже при отсутствии проявлений сыпи. При наличии таких признаков и симптомов пациента следует немедленно обследовать и прекратить применение препарата Ламиктал, при невозможности установить альтернативную этиологию.

В большинстве случаев асептический менингит был обратим при отмене препарата и в ряде случаев возобновлялся при повторном его применении. Повторное применение приводило к быстрому возвращению симптомов, которые часто были более тяжелыми. Ламотриджин не назначают повторно пациентам, прекратившим его прием вследствие асептического менингита, при предыдущем лечении ламотриджином.

Также поступали сообщения о реакциях светочувствительности, связанных с применением ламотриджина (см. раздел 4.8). В нескольких случаях реакция происходила при высокой дозе (400 мг или более), при увеличении дозы или быстром повышении титрования. При подозрении на фоточувствительность, связанную с ламотриджином, у пациента с признаками фоточувствительности (такими как преувеличенный солнечный ожог) следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового излучения и принимать защитные меры (например, использовать защитную одежду и солнцезащитные кремы).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о случаи развития ГЛГ у пациентов, принимающих ламотриджин (см. раздел 4.8). ГЛГ характеризуется такими клиническими признаками и симптомами, как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия и нарушения функции печени и свертывания крови. Симптомы появляются в течение 4 недель после начала лечения, ГЛГ может быть опасен для жизни.

Необходимо сообщить пациентам о проявлениях симптомов ГЛГ, они должны немедленно обратиться к врачу, если испытывают такие симптомы во время терапии ламотриджином.

Необходимо срочно обследовать пациентов, у которых развиваются указанные признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует прекратить терапию ламотриджином, если невозможно установить альтернативную этиология.

Усиление клинических проявлений и риск суицида

Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших лечение ПЭП по нескольким показаниям. Мета-анализ плацебо-контролируемых исследований ПЭП показал повышенный риск развития суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного риска не известен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска для ламотриджина.

Поэтому пациенты должны находится под наблюдением для выявления признаков суицидальных мыслей и поведения, должно быть предусмотрено соответствующее лечение. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении суицидальных мыслей и суицидального поведения.

Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве

У пациентов с биполярным расстройством могут усугубиться симптомы депрессии и/или проявиться признаки суицидальности, вне зависимости от применения лекарственных препаратов для лечения биполярного расстройства, включая Ламиктал. Поэтому пациенты, принимающие Ламиктал для лечения биполярного расстройства, должны находится под тщательным наблюдением на предмет усиления клинических проявлений (включая развитие новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозы. У некоторых пациентов, например, имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, взрослых пациентов молодого возраста и пациентов с выраженным суицидальным мышлением перед началом лечения, возможен повышенный риск появления суицидальных мыслей или попыток суицида, и за ними необходимо тщательно вести наблюдение во время лечения.

Следует рассмотреть возможность изменения схемы терапии, включая возможность отмены приема препарата, у пациентов с усилением клинических проявлений (включая развитие новых симптомов) и/или появлением суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы носят тяжелый характер, появились внезапно или не являлись частью симптомов, присутствовавших у пациента ранее.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

При применении комбинации этинилэстрадиолом/левоноргестрелом (30 мкг/150 мкг) клиренс ламотриджина повышается приблизительно в два раза, что приводит к снижению концентрации ламотриджина (см. раздел 4.5). Снижение уровня ламотриджина приводит к потере контроля над припадками. После титрации, для достижения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев потребуются более высокие поддерживающие дозы ламотриджина (двукратные). При прекращении приема гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может уменьшиться вдвое. Повышение концентрации ламотриджина может сопровождаться развитием нежелательных явлений, зависящих от дозы. Пациенты должны находится под наблюдением для выявления таких нежелательных реакций.

У женщин, которые еще не применяли индуктор глюкуронизации ламотриджина и используют гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (например, «без применения контрацептивных препаратов»), произойдет постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина в течение недельного перерыва в прием контрацептивов. Степень повышения будет больше при увеличении дозы ламотриджина перед или в течение недели неактивного лечения (см. раздел 4.2). Изменение уровня ламотриджина такого порядка может быть связано с возникновением нежелательных явлений. Поэтому, в качестве терапии первой линии следует рассмотреть возможность использования противозачаточных средств, у которых не предусмотрена неделя без приема контрацептива (например, непрерывные гормональные контрацептивы или негормональные методы). Врачам следует проводить надлежащее клиническое ведение женщин, начинающих или прекращающих прием гормональных контрацептивов во время терапии ламотриджином, и в большинстве случаев потребуется коррекция дозы ламотриджина.

Взаимодействие с другими пероральными контрацептивами и заместительной гормональной терапией (ЗГТ) и ламотриджином не изучалось, хотя данные препараты может оказать аналогичное действие на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Действие ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

В исследовании взаимодействия с участием 16 здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение ламотриджина с гормональным контрацептивом (комбинация этинилэстрадиол/левоноргестрел) вызывает умеренное повышение клиренса левоноргестрела и изменение уровней ФСГ и ЛГ в сыворотке крови (см. раздел 4.5). Влияние данных изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако, нельзя исключить возможность, что эти изменения приведут к снижению эффективности контрацептивов у некоторых пациентов, применяющих гормональные препараты одновременно с ламотриджином. Поэтому пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщить об изменениях менструального цикла, т.е., о межменструальном кровотечении.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому, при длительной терапии существует вероятность действия на метаболизм фолатов (см. раздел 4.6). Однако, при длительном применении у человека ламотриджин не вызывал значимых изменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцита, или концентрации фолатов в сыворотке крови или эритроцитах при приеме в течении 1 года, или концентрации фолатов в эритроцитах при приеме в течении 5 лет.

Почечная недостаточность

В исследованиях с однократным применением препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, концентрации ламотриджина в плазме крови значимо не менялись. Однако ожидается накопление глюкуронидного метаболита; следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Без консультации врача препарат Ламиктал нельзя применять пациентам, принимающим другие препараты, содержащие ламотриджин.

ЭКГ, типичная для синдрома Бругада и других нарушений сердечного ритма и проводимости

У пациентов, получавших ламотриджин, сообщалось об отклонении сегментов ST-T, что указывает на возможность развития аритмии и картины ЭКГ, характерной для синдрома Бругада.

Исходя из этих результатов in vitro, ламотриджин потенциально мог бы замедлять желудочковую проводимость (удлинение комплекса QRS) и вызывать проаритмию в пациентов с клинически значимыми структурными или функциональными нарушениями со стороны сердца. Ламотриджин в применяемых в терапевтической практике концентрациях обладает противоаритмической активностью класса IB. Следовательно, любая ожидаемая или наблюдаемая польза от применения ламотриджина у таких пациентов требует тщательной оценки в сравнении с потенциальными рисками развития серьезных или смертельных явлений со стороны сердца. Одновременное применение с другими блокаторами натриевых каналов может дополнительно увеличить риск проаритмии (см. раздел 5.3). Применение ламотриджина следует тщательно рассмотреть у пациентов с клинически важными структурными или функциональными заболеваниями сердца, такими как синдром Бругада или другие сердечные каналопатии, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, блокада сердца или желудочковые аритмии. Если применение ламотриджина у этих пациентов клинически оправдано, перед началом приема ламотриджина следует проконсультироваться с кардиологом.

Действие ламотриджина на катионных переносчиков органических субстратов 2

Ламотриджин является ингибитором секреции почечных канальцев через белки катионных переносчиков органических субстратов 2 (см. раздел 4.5). Это может привести к повышению уровня некоторых лекарственных препаратов в плазме, из числе тех которые в значительной степени выводятся из организма по этому пути. Не рекомендуется одновременное применение ламотриджина и препаратов катионных переносчиков органических субстратов 2 с узким терапевтическим индексом, например, дофетилид.

Вспомогательные вещества

Препарат Ламиктал, жевательные/диспергируемые таблетки содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть, по существу, «без натрия».

Развитие детей

Данные о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, когнитивное, эмоциональное и поведенческое развитие детей отсутствуют.

Особые указания при эпилепсии

Как и при применении других ПЭП, резкая отмена препарата Ламиктал может спровоцировать возобновление припадков. Дозу препарата Ламиктал следует снижать постепенно на протяжении двух недель, за исключением случаев, когда резкая отмена препарата вызвана требованием безопасности (например, сыпь).

В литературе описаны случаи, когда тяжелые судорожные припадки, включая эпилептический статус, могли привести к рабдомиолизу, полиорганной недостаточности и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию, иногда со летальным исходом. Подобные случаи наблюдались при применении ламотриджина.

Может наблюдаться клинически значимое увеличение частоты развития припадков, вместо их уменьшения. У пациентов, страдающих более чем одним типом припадков, наблюдающуюся пользу в виде контроля одного типа припадков следует соотносить с любым отмеченным ухудшением припадков другого типа.

При применении ламотриджина могут усиливаться миоклонические припадки.

Существующие данные позволяют предположить, что ответ на лечение в комбинации с ферментными индукторами менее выражен, чем при комбинации с неферментными индукторами противоэпилептических препаратов. Причина остается неясной.

У детей, принимающих ламотриджин для лечения типичных абсансов, эффективность препарата может сохраняться не у всех пациентов.

Особые указания при биполярном расстройстве

Дети и подростки младше 18 лет

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском развития суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с сильным депрессивным расстройством и другими психическими нарушениями.

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых.

Уридин-5’-дифосфо (УДФ)-глюкуронилтрансферазы (UGTs) являются ферментами, отвечающими за метаболизм ламотриджина. Таким образом, лекарственные препараты, которые вызывают или ингибируют глюкуронирование, могут влиять на кажущийся клиренс ламотриджина. Сильные или умеренные индукторы фермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), которые, как известно, также индуцируют UGT, также могут усиливать метаболизм ламотриджина. Нет никаких доказательств того, что ламотриджин вызывает клинически значимую индукцию или ингибирование ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но его эффект умеренный и вряд ли будет иметь серьезные клинические последствия.

Препараты, способные оказывать клинически значимое влияние на метаболизм ламотриджина, представлены в таблице 6. Конкретные указания по дозировке этих препаратов приведены в разделе 4.2.

Те препараты, которые, как было продемонстрировано, оказывают клинически значимое влияние на концентрацию ламотриджина, приведены в таблице 6. Конкретные рекомендации по дозированию этих препаратов приведены в разделе 4.2. Кроме того, в этой таблице перечислены те препараты, которые, как было показано, мало или вообще не влияют на концентрацию ламотриджина.

Одновременное применение таких препаратов, как правило, не приведет к каким-либо клиническим последствиям. Однако следует учитывать пациентов, эпилепсия которых особенно чувствительна к колебаниям концентрации ламотриджина.

Таблица 6: Влияние других лекарственных препаратов на глюкуронизацию ламотриджина

Лекарственные препараты, оказывающие значимое ингибирующее действие на глюкуронизацию ламотриджина

Лекарственные препараты, оказывающие значимое индуцирующее действие глюкуронизацию ламотриджина

Лекарственные препараты, не оказывающие значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина

Вальпроат

Фенитоин

Карбамазепин

Фенобарбитал

Примидон

Рифампицин

Комбинация лопинавир/ритонавир

Комбинация этинилэстрадиол /левоноргестрел**

Комбинация атазанавир/ритонавир*

Окскарбазепин

Фелбамат

Габапентин

Леветирацетам

Прегабалин

Топирамат

Зонисамид

Литий

Бупропион

Оланзапин

Арипипразол

Лакосамид

Перампанел

Парацетамол

• Для указаний по дозировке (см. раздел 4.2)

** Применение других пероральных контрацептивов и ЗГТ не изучалось, хотя, они могут оказывать аналогичное действие на фармакокинетические параметры ламотриджина (см. разделы 4.2 и 4.4).

Взаимодействия с противоэпилептическими препаратами

Вальпроат, ингибирующий глюкуронирование ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и удлиняет средний период полувыведения ламотриджина почти в два раза. При одновременном применении вальпроата пациенты должны применять соответствующую схему лечения (см. раздел 4.2).

Некоторые ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие ферменты цитохрома Р450, также индуцируют UGTs и, следовательно, ускоряют метаболизм ламотриджина. При одновременном применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или примидона, пациенты должны применять соответствующую схему лечения (см. раздел 4.2).

Сообщалось о нежелательных явлениях со стороны центральной нервной системы, таких как головокружение, атаксия, диплопия, нечеткость зрения и тошнота у пациентов, принимающих карбамазепин, после начала применения ламотриджина. Обычно эти нежелательные явления проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался в исследовании с применением ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, но снижение дозы не изучалось.

В литературе имеются сообщения о снижении уровня ламотриджина при применении ламотриджина одновременно с окскарбазепином. Однако, в проспективном исследовании у здоровых взрослых добровольцев, принимающих ламотриджин в дозе 200 мг и окскарбазепин в дозе 1200 мг, окскарбазепин не менял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин не влиял на метаболизм окскарбазепина. Поэтому у пациентов, получающих одновременно окскарбазепин, следует использовать схему лечения для вспомогательной терапии ламотриджином без вальпроата и без индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел 4.2).

В исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение фелбамата (1200 мг два раза в сутки) и ламотриджина (100 мг два раза в сутки на протяжении 10 дней) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина.

На основании ретроспективного анализа уровня препарата в плазме крови пациентов, получавших ламотриджин с габапентином и без него, было установлено, что габапентин не приводит к изменению кажущегося клиренса ламотриджина.

Потенциальные взаимодействия между леветирацетамом и ламотриджином оценивали путем определения сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Полученные данные показали, что ламотриджин не влияет на фармакокинетику леветирацетама, а леветирацетам не влияет на фармакокинетику ламотриджина.

Одновременное применение с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки) не оказывало влияния на равновесную концентрацию ламотриджина в плазме крови. Отсутствуют фармакокинетические взаимодействия между ламотриджином и прегабалином.

Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме крови. Прием ламотриджина приводил к повышению концентрации топирамата на 15 %.

В исследовании у пациентов с эпилепсией одновременное применение зонизамида (от 200 до 400 мг/сутки) и ламотриджина (от 150 до 500 мг/сутки) в течении 35 дней не оказало значительного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с парциальными припадками, одновременное применение лакосамида (200, 400 или 600 мг/сутки) не оказало влияние на концентрации ламотриджина в плазме крови.

В объединенном анализе данных трех плацебо-контролируемых клинических испытаний, в которых изучался вспомогательная терапия перампанелом у пациентов с парциальными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, самая высокая оцененная доза перампанеля (12 мг/сутки) увеличила клиренс ламотриджина менее чем на 10 %. Действие такой величины не считается клинически значимым.

Несмотря на наличие сообщений об изменениях концентраций других ПЭП в плазме крови, в контролируемых исследованиях отсутствуют доказательства влияния ламотриджина на концентрации одновременно применяемых ПЭП в плазме крови. Данные, полученные в исследованиях* in vitro*, показывают, что ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из мест связывания с белками.

Взаимодействия с другими психоактивными веществами

Фармакокинетика лития не изменилась после применения лития глюконата безводного в дозе 2 г два раза в сутки на протяжении шести дней у 20 здоровых добровольцев при одновременном применении ламотриджина в дозе 100 мг/сутки.

Бупропион при многократном приеме внутрь не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина у 12 пациентов, и вызывал только небольшое увеличение AUC (площадь под фармакокинетической кривой) ламотриджина глюкуронида.

В исследовании у здоровых взрослых добровольцах, оланзапин в дозе 15 мг, снижал AUC (площадь под фармакокинетической кривой) и Cmax (максимум, или пик концентрации лекарственного вещества в крови) ламотриджина в среднем на 24 % и 20 %, соответственно. Как правило, действие такой величины, не будет иметь клиническую значимость. Ламотриджин в дозе 200 мг, не оказал влияние на фармакокинетику оланзапина.

Ламотриджин при многократном приеме внутрь в дозе 400 мг в сутки не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона, применяемого однократно в дозе 2 г, у 14 здоровых взрослых добровольцев. После одновременного применения рисперидона в дозе 2 мг и ламотриджина, 12 из 14 добровольцев сообщили о появлении сонливости по сравнению с 1 из 20 при применении только рисперидона, при применении только ламотриджина никто не сообщил о появлении сонливости.

В исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством I типа, получавших по установленной схеме ламотриджин (от 100 до 400 мг/сутки), дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сутки до окончательных 30 мг/сутки в течение 7 дней, а далее продолжали прием 1 раз в сутки в течение дополнительных 7 дней. Наблюдалось среднее снижение Cmax и AUC ламотриджина приблизительно на 10 %. Не ожидается, что действие такой величины будет иметь клиническое последствие.

В экспериментах in vitro показано, что при совместной инкубации с амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, флуоксетином, галоперидолом или лоразепамом происходит минимальное ингибирование образования первичного метаболита ламотриджина, 2-N-глюкуронида. Эти эксперименты также позволяют предположить низкую вероятность ингибирования метаболизма ламотриджина под действием клозапина, флуоксетина, фенелзина, рисперидона, сертралина или тразодона. Кроме того, исследование метаболизма буфуралола с использованием препаратов микросом печени человека показало, что ламотриджин не снижает клиренс лекарственных препаратов, метаболизируемых преимущественно изоферментом CYP2D6.

Взаимодействия с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, применение 30 мкг этинилоэстрадиола/150 мкг левоноргестрела в виде таблетки комбинированного перорального контрацептива вызывало приблизительно двукратное увеличение клиренса ламотриджина, принимаемого внутрь, что привело к среднему снижению AUC и Cmax на 52 % и 39 %, соответственно. Сывороточные концентрации ламотриджина повышались на протяжении недели неактивного лечения (включая «неделю без применения контрацептива»), при этом концентрации препарата перед приемом очередной дозы в конце недели неактивного лечения были в среднем приблизительно в два раза выше, чем во время их одновременного применения (см. раздел 4.4). Не требуется коррекция рекомендуемых схем повышения дозы ламотриджина на основании применения исключительно гормональных контрацептивов, но поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо увеличить или уменьшить в начале или при прекращении приема гормональных контрацептивов (см. раздел 4.2).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, ламотриджин, применяемый в дозе 300 мг в равновесном состоянии, не оказывал влияния на фармакокинетику этинилоэстрадиолового компонента комбинированного перорального контрацептива в таблетках. Наблюдалось умеренное повышение клиренса левоноргестрелового компонента, принимаемого внутрь, что привело к среднему снижению AUC и Cmax левоноргестрела на 19 % и 12 %, соответственно. Измерение сывороточных уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола во время исследования показали некоторое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя результаты определения сывороточной концентрации прогестерона показали отсутствие гормональных признаков овуляции у всех 16 женщин. Влияние умеренного увеличения клиренса левоноргестрела и изменений сывороточных концентраций ФСГ и ЛГ на овуляторную активность яичников неизвестно (см. раздел 4.4). Влияние ламотриджина, применяемого в дозах, отличных от 300 мг/сутки, не изучалось, исследования с применением других женских гормональных препаратов не проводились.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

В исследовании с участием 10 добровольцев мужского пола, рифампицин увеличивал клиренс ламотриджина и уменьшал период полувыведения ламотриджина за счет индукции печеночных ферментов, отвечающих за глюкуронизацию. При одновременном применении рифампицина, пациентам следует применять соответствующую схему лечения (см. раздел 4.2).

В исследовании с участием здоровых добровольцев, комбинация лопинавир/ритонавир приблизительно вдвое снижал концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, за счет индукции глюкуронизации. При одновременном применении комбинации лопинавира/ритонавира, пациентам следует применять соответствующую схему лечения (см. раздел 4.2).

В исследовании у здоровых взрослых добровольцев, прием комбинации атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) в течении 9 дней приводил к снижению значений AUC и Сmax ламотриджина в плазме крови (в разовой дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 %, соответственно. При одновременном применении комбинации атазанавира/ритонавира, пациентам следует применять соответствующую схему лечения (см. раздел 4.2).

В исследовании у здоровых взрослых добровольцев, прием парацетамола 1 г (четыре раза в день) приводил к снижению значений AUC и Cmin ламотриджина в плазме крови в среднем на 20% и 25% соответственно.

Данные оценке в условиях in vitro показали, что ламотриджин, а не его метаболит 2(N)-глюкуронид, является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов 2 со значением IC50, равным 53.8 мкМ. Одновременный прием ламотриджина с лекарственными средствами, выделяемыми почками, которые являются катионными переносчиками органических субстратов 2 (например, метформин, габапентин и варениклин), может привести к повышению уровня этих лекарственных препаратов в плазме крови.

Клиническое значение этих данных не четко определено, однако следует соблюдать осторожность у пациентов, которым назначают данные лекарственные препараты.

Взаимодействия с лабораторными анализами.

Сообщалось, что ламотриджин мешает проведению анализа в некоторых быстрых тестах мочи на наркотики, что может привести к ложно положительным результатам, особенно для фенциклидина (PCP). Для подтверждения положительного результата следует использовать более специфический альтернативный химический метод.

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Риск, связанный с противоэпилептическими препаратами в целом

Женщинам детородного возраста, необходимо пройти консультацию у специалиста. При планировании беременности следует пересмотреть противоэпилептическую терапия. Женщинам, получающим лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения терапии ПЭП, поскольку это может привести к прорывным припадкам, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. По сравнению с монотерапией терапия с применением нескольких ПЭП связана с повышенным риском возникновения врожденных пороков развития, поэтому, по мере возможности, следует проводить монотерапию.

Риск, связанный с приемом ламотриджина

Беременность

Большое количество данных по беременным женщинам, получавших монотерапию ламотриджином в первом триместре беременности (более 8700 женщин), не подтверждают общего увеличения риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, включая расщелины верхней губы и неба. Исследования на животных показали токсическое действие на внутриутробное развитие (см. раздел 5.3).

Если терапия препаратом Ламиктал признана необходимой во время беременности, рекомендуется применять минимально возможную терапевтическую дозу.

Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее действие на дигидрофолатредуктазу и, следовательно, теоретически может привести к повышенному риску поражения эмбриона и плода за счет снижения уровня фолиевой кислоты. При планировании беременности и на ранних сроках беременности можно рассмотреть необходимость приема фолиевой кислоты.

Физиологические изменения, происходящие во время беременности, могут влиять на концентрации ламотриджина и/или терапевтическое действие. Сообщалось о снижении уровня ламотриджина в плазме крови во время беременности с потенциальным риском потери контроля над припадками. После родов уровень ламотриджина может быстро увеличиваться с риском развития нежелательных явлений, зависящих от дозы. Поэтому сывороточную концентрацию ламотриджина следует контролировать перед, во время и после беременности, а также сразу после родов. При необходимости следует провести подбор дозы для поддержания сывороточной концентрации ламотриджина на том же уровне, что и до беременности, или подобрать дозу в зависимости от клинического ответа. Кроме того, после родов следует контролировать нежелательные явления, связанные с дозой.

Недостаточно данных о применении ламотриджина в комбинациях с политерапией для оценки зависимости риска возникновения пороков развития при приеме других препаратов от сопутствующего применения ламотриджина.

Как и в случае других лекарственных препаратов, применять ламотриджин во время беременности, следует только в случае, если ожидаемая польза перевешивает потенциальный риск.

Кормление грудью

Сообщалось, что ламотриджин проникает в грудное молоко в очень разной концентрациии, общий уровень ламотриджина у грудных детей может достигать примерно 50 % от материнского уровня. У некоторых грудных детей, сывороточная концентрация ламотриджина может достигать уровня, при котором развивается фармакологические действие.

Следует оценить потенциальную пользу грудного вскармливания относительно потенциального риска развития нежелательных эффектов у ребенка. Если во время терапии ламотриджином женщина решается на грудное вскармливание, то ребенок должен находится по наблюдением на предмет развития таких нежелательных явлений, как седативный эффект, сыпь и слабое увеличение массы тела.

Фертильность

Прием ламотриджина не ухудшал фертильность в исследованиях репродуктивной функции у животных (см. раздел 5.3). Исследования по влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Поскольку существует индивидуальная вариабельность ответа на терапию ПЭП, пациентам, принимающим препарат Ламиктал для лечения эпилепсии, следует проконсультироваться со своим врачом по конкретным вопросам, связанным с управлением транспортными средствами и эпилепсией.

Исследования влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. В двух исследованиях с участием добровольцев было показано, что влияние ламотриджина на тонкую зрительно-двигательную координацию, движение глаз, равновесие тела и субъективные седативные эффекты не отличалось от таковых при применении плацебо. В клинических исследованиях с применением ламотриджина сообщалось о нежелательных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия. Следовательно, пациенты должны оценить влияние терапии препаратом Ламиктал перед тем, как приступить к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.

4.8 Нежелательные реакции

Далее в таблице перечислены нежелательные реакции при применении препарата от эпилепсии и биполярного расстройства, основанные на имеющихся данных контролируемых клинических исследований и другом клиническом опыте. Категории частоты встречаемости получены по результатам контролируемых клинических исследований (монотерапия эпилепсии (отмечена †) и биполярного расстройства (отмечено §)). Если категории частоты отличаются в клинических исследованиях эпилепсии и биполярного расстройства, указан наиболее консервативная частота. Однако в случае отсутствия данных в контролируемых клинических исследованиях, категории частоты были получены по результатам другого клинического опыта.

Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

Класс системы органов

Нежелательное явление

Частота

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Гематологические нарушения1, включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз.

Очень редко

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. раздел 4.4)

Очень редко

Лимфаденопатия1

Неизвестно

Псевдолимфома

Неизвестно

Нарушения со стороны иммунной системы

Синдром гиперчувствительности2 (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, гематологические нарушения, нарушения со стороны печени и почек, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, полиорганная недостаточность).

Очень редко

Гипогаммаглобулинемия

Неизвестно

Психические расстройства

Агрессия, раздражительность

Часто

Спутанность сознания, галлюцинации, тик

Очень редко

Ночные кошмары

Неизвестно

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль†§

Очень часто

Сонливость†§, головокружени冧, тремор†, бессонница† возбуждение§

Часто

Атаксия†

Нечасто

Нистагм†, асептический менингит (см. раздел 4.4)

Редко

Нарушение равновесия, двигательные расстройства, ухудшение течения болезни Паркинсона3, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз†, повышение частоты припадков

Очень редко

Нарушения со стороны органа зрения

Диплопия†, нечеткое зрение†

Нечасто

Конъюнктивит

Редко

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота†, рвота†, диарея†, сухость во рту§

Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Печеночная недостаточность, нарушение функции печени4, повышение показателей функциональных проб печени

Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь5†§

Очень часто

Алопеция, реакция светочувствительности

Нечасто

Синдром Стивенса–Джонсона§, многоформная эритема

Редко

Токсический эпидермальный некролиз

Очень редко

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными2 симптомами

Очень редко

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Артралгия§

Часто

Волчаночно-подобные реакции

Очень редко

Нарушения со стороны функции почек и мочевыводящих путей

Тубулоинтерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и увеит

Неизвестно

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Усталость†, боль§, боль в спине§

Часто

Описание отдельных нежелательных реакций

1 Гематологические нарушения и лимфаденопатия возможно связанны и не связаны с реакцией на лекарства с эозинофилией и системными симптомами/синдромом гиперчувствительности (см. нарушения со стороны иммунной системы).

2 Также сообщалось о случаях сыпи, развивающейся в рамках синдрома гиперчувствительности, в сочетании с различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, гематологические нарушения и нарушения со стороны печени и почек. Синдром характеризуется широким спектром клинической тяжести и в редких случаях может привести к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут присутствовать даже в отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких признаков и симптомов пациента следует немедленно обследовать, и прекратить прием препарата Ламиктал, при невозможности установить альтернативную этиологию (см. раздел 4.4)

3 Сообщения о данных реакциях получены из других источников клинической практики.

Сообщалось, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, в отдельных сообщениях описаны экстрапирамидные реакции и хореоатетоз у пациентов, не имеющих данного фонового заболевания.

4 Нарушение функции печени обычно связано с реакциями гиперчувствительности, но сообщалось об отдельных случаях без явных признаков гиперчувствительности.

5 В клинических исследованиях с участием взрослых кожная сыпь встречалась у 8-12 % пациентов, получавших ламотриджин, и у 5-6 % пациентов, получавших плацебо. Кожная сыпь привела к отмене лечения ламотриджином у 2 % пациентов. Сыпь, обычно макулопапулезная, как правило, развивается в течение восьми недель после начала лечения и проходит после отмены препарата Ламиктал (см. раздел 4.4).

Сообщалось о серьезных случаях кожных высыпаний, потенциально опасных для жизни, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Хотя большинство случаев прошли после отмены приема ламотриджином, у некоторых пациентов остались необратимые последствия, и, в редких случаях, нежелательные реакции приводили к летальному исходу (см. раздел 4.4).

Общий риск появления сыпи тесно связан со следующими факторами:

• высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы повышения дозы при терапии ламотриджином (см. раздел 4.2)

• одновременный прием вальпроата (см. раздел 4.2).

Также получены сообщения о сыпи, развивающейся в рамках синдрома гиперчувствительности вместе с различными системными симптомами (см. нарушения со стороны иммунной системы).

Сообщалось о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов с длительной терапией ламотриджином. Механизм, посредством которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не определен.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК.

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

4.9 Передозировка

Симптомы

Сообщалось об одновременном приеме ламотриджина в дозах, в 10-20 раз превышающих максимальную терапевтическую дозу, включая летальные случаи. Передозировка привела к развитию таких симптомов как нистагм, атаксия, нарушение сознания, тонико-клонические судороги и кома. У пациентов с передозировкой также наблюдалось расширение комплекса QRS (замедление внутрижелудочковой проводимости) и удлинение интервала QT. Удлинение продолжительности QRS до более 100 мсек возможно связано с токсическим действием в более тяжелой степени.

Лечение

В случае передозировки пациента следует госпитализировать и провести соответствующую поддерживающую терапию. Необходимо провести терапию, направленную на уменьшение всасывания (активированный уголь), если присутствуют показания. Дальнейшее лечение проводят в соответствии с клиническими показаниями, принимая во внимание потенциальное влияние на сердечную проводимость. Отсутствует опыт применения гемодиализа в качестве лечения передозировки. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20 % ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа (см. раздел 5.2). Для лечения кардиотоксичности, которая недостаточно реагирует на бикарбонат натрия, может быть рассмотрено применение внутривенной липидной терапии.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Противоэпилептические препараты. Противоэпилептические препараты другие. Ламотриджин.

Код ATХ N03AX09

Механизм действия

Результаты фармакологических исследований показывают, что ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов, действия которого зависит от частоты применения и величины электрического заряда. Он ингибирует непрерывно повторяющуюся импульсацию нейронов и ингибирует высвобождение глутамата (нейромедиатор, играющий ключевую роль в развитии эпилептических припадков). Предполагается, что эти эффекты вносят вклад в противосудорожную активность ламотриджина.

Вместе с тем, не установлены механизмы, с помощью которых ламотриджин оказывает терапевтическое воздействие при биполярном расстройстве, хотя взаимодействие с потенциал-зависимыми натриевыми каналами вероятно является важным.

Фармакодинамические эффекты

В испытаниях, разработанных для оценки влияния лекарственных препаратов на центральную нервную систему, результаты, полученные при применении ламотриджина в дозе 240 мг у здоровых добровольцев, не отличались от результатов в группе плацебо, в то время как и фенитоин в дозе 1000 мг, и диазепам в дозе 10 мг, принимаемые раздельно, нарушали тонкую зрительно-двигательную координацию и движения глаз, нарушали равновесие тела и вызывали субъективные седативные эффекты.

В другом исследовании карбамазепин, принимаемый однократно внутрь в дозе 600 мг, значительно ухудшал тонкую зрительно-двигательную координацию и движения глаз с одновременным нарушением равновесия тела и повышением частоты сердечных сокращений, в то время как результаты, полученные при применении ламотриджина в дозах 150 мг и 300 мг, не отличались от результатов при приеме плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность

у детей в возрасте от 1 до 24 месяцев

Эффективность и безопасность вспомогательной терапии у пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев с парциальными припадками оценивали в небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с отменой препарата. Лечение было начато у 177 пациентов с использованием режима титрования дозы аналогичного применяемому у детей в возрасте от 2 до 12 лет. Ламотриджин в форме таблеток 2 мг является минимальной доступной концентрацией, поэтому в некоторых случаях стандартный режим дозирования был изменен во время фазы титрования (например, путем применения таблеток в дозе 2 мг через день, если рассчитанная доза составляла менее 2 мг). Сывороточные концентрации препарата определяли в конце 2 недели титрации, в дальнейшем дозу либо снижали, либо не повышали, если концентрация превышала 0.41 мкг/мл, что соответствовало ожидаемой концентрации для взрослых в данной временной точке. У некоторых пациентов к концу 2 недели потребовалось снижение дозы до 90%. Тридцать восемь пациентов с ответом (> 40% уменьшение частоты припадков) были рандомизированы в группу плацебо или для продолжения приема ламотриджина. Доля лиц, у которых лечение оказалось неэффективным, составила 84 % (16/19 человек) в группе плацебо и 58 % (11/19 человек) в группе ламотриджина. Различие не было статистически значимым: 26.3 %, ДИ 95% - 2.6 % <> 50.2 %, p=0.07.

В общей сложности, 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев получали лечение ламотриджином в диапазоне доз от 1 до 15 мг/кг/сутки на протяжении периода до 72 недель. Профиль безопасности ламотриджина у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет был таким же, как у детей более старшего возраста, за исключением того, что сообщалось о клинически значимом ухудшении припадков (> = 50 %) у детей в возрасте до 2 лет (26 %) по сравнению с детьми более старшего возраста (14 %).

Клиническая эффективность и безопасность при синдроме Леннокса–Гасто

Отсутствуют данные о проведении монотерапии при припадках, связанных с синдромом Леннокса–Гасто.

Клиническая эффективность в отношении предупреждения расстройств настроения у пациентов с биполярным расстройством

Эффективность ламотриджина в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа оценивалась в двух исследованиях.

Исследование SCAB20003 представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование с двойной маскировкой, контролируемое при помощи плацебо и лития, по оценке фиксированных доз для долгосрочной профилактики повторений и рецидивов депрессии и/или мании у пациентов с биполярным расстройством I типа, которые ранее или в настоящий момент испытывали эпизод тяжелой депрессии. После стабилизации режима лечения в виде монотерапии или вспомогательной терапии ламотриджином, пациентов случайным образом распределяли в одну из пяти групп лечения: ламотриджином (50, 200, 400 мг/сутки), литием (сывороточные концентрации от 0.8 до 1.1 ммоль/л) или плацебо с максимальной продолжительностью лечения, составляющей 76 недель (18 месяцев). Первичной конечной точкой было «время до вмешательства по поводу расстройства настроения (ВВРН)», где в качестве вмешательств применяли либо дополнительную фармакотерапию, либо электросудорожную терапию (ЭСТ). Дизайн исследования SCAB2006 был аналогичен исследованию SCAB2003, но отличался от исследования SCAB2003 гибкостью в оценке дозы ламотриджина (от 100 до 400 мг/сутки), и включением пациентов с биполярным расстройством I типа, которые недавно или в настоящее время переживают эпизод мании. Результаты представлены в Таблице 7.

Таблица 7: Резюме результатов исследований по изучению эффективности ламотриджина в отношении предупреждения расстройств настроения у пациентов с биполярным расстройством I типа

«Доля» пациентов без признаков заболевания к 76 неделе

Исследование SCAB2003

Биполярное расстройство I типа

Исследование SCAB2006

Биполярное расстройство I типа

Критерий включения

Большой депрессивный эпизод

Большой маниакальный эпизод

Ламотриджин

Литий

Плацебо

Ламотриджин

Литий

Плацебо

Без вмешательства

0.22

0.21

0.12

0.17

0.24

0.04

значение р, логарифмический ранговый критерий

0.004

0.006

0.023

0.006

Без признаков депрессии

0.51

0.46

0.41

0.82

0.71

0.40

Значение р, логарифмический ранговый критерий

0.047

0.209

0.015

0.167

Без признаков мании

0.70

0.86

0.67

0.53

0.64

0.37

Значение р, логарифмический ранговый критерий

0.339

0.026

0.280

0.006

В результате дополнительного анализа времени до развития первого эпизода депрессии и времени до развития первого эпизода мании/гипомании или смешанного эпизода, у пациентов, получавших ламотриджин, период времени до развития первого депрессивного эпизода был значительно больше, чем у пациентов, получавших плацебо, а различие между режимами лечения в отношении времени до развития эпизодов мании/гипомании или смешанных эпизодов не было статистически значимым.

Эффективность ламотриджина в комбинации с препаратами, стабилизирующими настроение недостаточно изучена.

Дети (в возрасте 10-12 лет) и подростки (в возрасте 13-17 лет)

Проведено многоцентровое, плацебо-контролируемое, двойное слепое, рандомизированное исследование с отменой препарата в параллельных группах, в котором оценивали эффективность и безопасность ламотриджина с немедленным высвобождением в качестве вспомогательной поддерживающей терапии для замедления наступления эпизодов расстройств настроения у детей и подростков (в возрасте 10-17 лет) мужского и женского пола с диагнозом биполярного аффективного расстройства I типа, которые достигли стадии ремиссии или улучшения состояния после эпизода биполярного аффективного расстройства на фоне лечения ламотриджином в комбинации с нейролептиком или другими препаратами, стабилизирующими настроение. По результатам анализа первичной эффективности (время до развития эпизода биполярного аффективного расстройства – TOBE) статистическая значимость не была достигнута (р = 0.0717), таким образом, эффективность не подтверждена. Кроме того, по результатам анализа безопасности установлено увеличение количества сообщений о суицидальном поведении у пациентов, получавших лечение ламотриджином: 5 % (4 пациента) в группе ламотриджина по сравнению с 0 в группе плацебо.

Изучение влияния ламотриджина на сердечную проводимость

В исследовании, с участием здоровых взрослых добровольцев, оценивали влияние многократного применения ламотриджина (в дозах до 400 мг/сутки) на сердечную проводимость, определяемую при помощи ЭКГ в 12 отведениях. Отсутствовало клинически значимое влияние ламотриджина на интервал QT по сравнению с плацебо.

5.2 Фармакокинетические свойства

Абсорбция

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника без значимого метаболизма при первом прохождении. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются приблизительно через 2.5 часа после приема внутрь ламотриджина. Время достижения максимальной концентрации слегка увеличивалось после приема пищи, но степень всасывания при этом не меняется. Существует значимая межиндивидуальная вариабельность максимальных концентраций в равновесном состоянии, но индивидуальные концентрации варьируются редко.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет около 55 %; маловероятно, что вытеснение из связи с белками плазмы крови приведет к развитию токсического действия.

Объем распределения составляет от 0.92 до 1.22 л/кг.

Биотрансформация

Установлено, что УДФ-глюкуронилтрансферазы являются ферментами, отвечающими за метаболизм ламотриджина.

Ламотриджин индуцирует собственный метаболизм с умеренной зависимостью от дозы. Однако, отсутствуют доказательства влияния ламотриджина на фармакокинетику других ПЭП, и на основании данных можно предположить, что взаимодействия между ламотриджином и лекарственными препаратами, метаболизируемыми ферментами цитохрома P450 маловероятны.

Элиминация

Кажущийся плазменный клиренс у здоровых людей составляет приблизительно 30 мл/мин. Клиренс ламотриджина преимущественно является метаболическим с последующим выведением с глюкуронид-конъюгатов с мочой. Менее 10 % препарата выводится в неизменном виде с мочой. Только около 2 % производных ламотриджина выводится с калом. Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Кажущийся период полувыведения из плазмы крови у здоровых добровольцев приблизительно оценивается в 33 часа (диапазон от 14 до 103 часов). В исследовании с участием пациентов с синдромом Жильбера средний кажущийся клиренс был снижен приблизительно на 32 % по сравнению с контрольной группой, но значения находились в диапазоне, полученном для общей популяции.

На период полувыведения ламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемые лекарственные препараты. Средний период полувыведения снижается приблизительно до 14 часов при одновременном применении лекарственных препаратов, индуцирующих глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем приблизительно до 70 часов при одновременном применении только вальпроата (см. раздел 4.2).

Линейность

Фармакокинетика ламотриджина является линейной при применении в дозах до 450 мг, наивысшей исследованной дозы при однократном применении.

Особые группы пациентов

Дети

Клиренс, скорректированный по массе тела, у детей выше, чем у взрослых, наивысшие значения получены у детей младше пяти лет. Период полувыведения ламотриджина, обычно, короче у детей, чем у взрослых, среднее значение составляет около 7 часов при одновременном применении с лекарственными препаратами, индуцирующими ферменты, такими как карбамазепин и фенитоин, а среднее значение увеличивается до 45-50 часов при одновременном применении только вальпроата (см. раздел 4.2).

Дети в возрасте от 2 до 26 месяцев

У 143 детей в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг клиренс уменьшен по сравнению с детьми более старшего возраста с той же массой тела, принимающих внутрь аналогичные дозы в расчете на кг массы тела, как дети старше 2 лет. У детей в возрасте до 26 месяцев средний период полувыведения оценивался в 23 часа при применении в комбинации с лекарственными препаратами, индуцирующими ферменты, в 136 часов при одновременном применении с вальпроатом, и в 38 часов у пациентов, получавших лечение без индукторов/ингибиторов ферментов. В группе пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев клиренс при приеме препарата внутрь характеризовался высокой межиндивидуальной вариабельностью (47 %). Предполагаемые значения сывороточной концентрации у детей в возрасте от 2 до 26 месяцев, в целом, находились в том же диапазоне, что и у более старших детей, хотя повышенные значения Cmax, вероятно, будут наблюдаться у некоторых детей с массой тела менее 10 кг.

Пациенты пожилого возраста

Результаты популяционного фармакокинетического анализа, включающего пациентов с эпилепсией как молодого, так и пожилого возраста, участвовавших в одних и тех же исследованиях, показали, что клиренс ламотриджина не изменился в клинически значимой степени. После приема однократных доз кажущийся клиренс снизился на 12 % с 35 мл/мин у пациентов в возрасте 20 лет до 31 мл/мин у пациентов в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составляло 10 % с 41 до 37 мл/мин, между группами пациентов молодого и пожилого возраста. Кроме того, фармакокинетику ламотриджина изучали у 12 здоровых добровольцев пожилого возраста после однократного приема в дозе 150 мг. Средний клиренс у лиц пожилого возраста (0.39 мл/мин/кг) находился в диапазоне средних значений клиренса (от 0.31 до 0.65 мл/мин/кг), полученных в девяти исследованиях с участием взрослых не пожилого возраста после однократного применения препарата в дозах от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушением функции почек

Каждый из двенадцати добровольцев с хронической почечной недостаточностью и других шести пациентов, находящихся на гемодиализе, получил однократную дозу ламотриджина по 100 мг. Среднее значение клиренса составило 0.42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0.33 мл/мин/кг (между сеансами гемодиализа) и 1.57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0.58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составлял 42.9 часа (хроническая почечная недостаточность), 57.4 часа (между сеансами гемодиализа) и 13.0 часов (во время гемодиализа) по сравнению с 26.2 часами у здоровых добровольцев. В среднем около 20 % (диапазон = от 5.6 до 35.1) количества ламотриджина, находящегося в организме, было выведено на протяжении 4-часового сеанса гемодиализа. Для данной популяции пациентов начальные дозы ламотриджина должны быть основаны на совместно принимаемых лекарственных препаратах; сниженные поддерживающие дозы могут оказать действие у пациентов со значимым нарушением функции почек (см. разделы 4.2 и 4.4).

Пациенты с нарушением функции печени

Было проведено фармакокинетическое исследование с однократным применением препарата с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев, в качестве контрольной группы. Медиана кажущегося клиренса ламотриджина составляла 0.31; 0.24 или 0.10 мл/мин/кг у пациентов со степенью нарушения функции печени А, В и С (классификация по шкале Чайлд–Пью), соответственно, по сравнению с 0.34 мл/мин/кг у здоровых добровольцев в группе контроля. В целом, начальную дозу, повышение дозы и поддерживающую дозу следует снижать у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (см. раздел 4.2).

5.3 Данные доклинической безопасности

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала особый вред для человека не выявлены.

Имеются следующие нежелательные реакции, не обнаруженные в клинических исследованиях, но выявленные у животных при воздействии ЛП в дозах, схожих с дозами, примененными в клинических исследованиях, что может иметь клиническую значимость.

У грызунов и кроликов в исследованиях токсического действия на репродуктивную функцию и развитие не выявлено тератогенного действия, но наблюдалось уменьшение массы тела плода и задержка окостенения скелета при уровнях воздействия ниже или аналогичных ожидаемому клиническому воздействию. Поскольку невозможно провести испытания высоких уровней воздействия на животных вследствие тяжелой токсичности для организма самки, тератогенный потенциал ламотриджина не был охарактеризован при уровне, превышающий клиническое воздействие.

У крыс при введении ламотриджина на поздних сроках беременности и в раннем послеродовом периоде наблюдалось увеличение смертности плодов, а также постнатальной смертности. Данные эффекты наблюдались при ожидаемом клиническом воздействии.

У неполовозрелых крыс при воздействии, примерно в два раза превышающем терапевтическое воздействие у взрослого человека, было отмечено влияние на обучение в тесте лабиринта Биля, небольшая задержка в отделении слизистой оболочки препуция от основания полового члена и раскрытии влагалища, а также снижение постнатального прироста массы тела у животных группы F1.

В исследованиях на животных не установлено нарушений фертильности при применении ламотриджина. Ламотриджин снижал уровень фолиевой кислоты у плодов крыс. Предполагается, что дефицит фолиевой кислоты связан с повышенным риском врожденных пороков развития у животных, а также у человека.

В культуре эмбриональных клеток почки человека ламотриджин вызывал дозозависимое торможение следового тока в каналах, кодируемых геном калиевых каналов человека (hERG). Значение IC50 было примерно в девять раз выше максимальной терапевтической концентрации несвязанного вещества. При воздействии, приблизительно в два раза превышающие максимальную терапевтическую концентрации несвязанного вещества, ламотриджин не вызвал удлинения интервала QT у животных. В клиническом исследовании отсутствовало клинически значимое влияния ламотриджина на интервал QT у здоровых взрослых добровольцев (см. раздел 5.1).

Результаты широкого спектра испытания на мутагенность указывают на отсутствие генетического риска для человека при применении ламотриджина.

В исследованиях in vitro было показано, что ламотриджин в применяемых в терапевтической практике концентрациях обладает противоаритмической активностью класса IB. Он ингибирует натриевые каналы сердца человека с быстрой кинетикой начала и окончания действия и сильной зависимостью от напряжения, что согласуется с другими противоаритмическими средствами класса IB. В терапевтических дозах ламотриджин не замедлял желудочковую проводимость (удлинение комплекса QRS) у здоровых людей при тщательном исследовании QT; однако у пациентов с клинически значимыми структурными или функциональными нарушениями сердца ламотриджин потенциально может замедлять желудочковую проводимость (удлинение комплекса QRS) и вызывать проаритмию (см. раздел 4.4).

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1 Перечень вспомогательных веществ

Кальция карбонат

Гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная

Алюминия магния силикат

Натрия крахмала гликолят, тип А

Повидон К30

Сахарин натрия

Магния стеарат

Ароматизатор черной смородины 502.009/АР 0551

6.2 Несовместимость

Не применимо

6.3 Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Дозировка 5 мг. Хранить при температуре не выше 30 °С.

Дозировки 25 мг, 50 мг и 100 мг. Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

6.5 Форма выпуска и упаковка

Дозировка 5 мг. 30 таблеток помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) белого цвета, укупоренный крышкой с защитой от вскрытия детьми.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.

Дозировки 25 мг, 50 мг и 100 мг. По 15 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги ПВХ/ПВДХ с отслаивающейся крышкой с защитой от вскрытия детьми.

По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.

6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

6.7 Условия отпуска из аптек

По рецепту

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

для 5 мг:

Российская Федерация

АО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»

Адрес: 125167, г. Москва, Ленинградский пр-т, д. 37А, корпус 4, эт. 3, пом. XV, ком. 1

Тел.: +7 495 777-89-00

Факс: +7 495 777-89-01

e-mail: oax81701@gsk.com

для 25 мг, 50 мг, 100 мг:

GlaxoSmithKline Export Ltd., Великобритания

79 New Oxford Street, Лондон, WC1A 1DG, Великобритания

www.gsk.com

7.1. ПРЕДСТАВИТЕЛЬ ДЕРЖАТЕЛЯ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Претензии потребителей направлять по адресу:

ТОО «Registrarius»

Адрес: г. Алматы, Бостандыкский район, улица Байзакова 280, коворкинг центр Smart Point-2, офис 29

Тел.: +7 727 313-12-07

Жалобы на качество лекарственного препарата необходимо направлять на адрес электронной почты: QDNP.Complaints@gsk.com

Сообщения о нежелательных реакциях необходимо направлять на адрес электронной почты: safety_kz@smart-pharma.group

8. НОМЕ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

РК-ЛС-5№011585 (5 мг)

РК-ЛС-5№011588 (25 мг)

РК-ЛС-5№011589 (50 мг)

РК-ЛС-5№011586 (100 мг)

9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первой регистрации: 13 мая 2008 г.

Дата последнего подтверждения регистрации (перерегистрации): 11 сентября 2018 г.,

для Ламиктал 5 мг 29 августа 2018 г.

10. Дата пересмотра текста

Общая характеристика лекарственного препарата доступна на официальном сайте http://www.ndda.kz