Дапаглисан 10 мг тб №30

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА Дапаглисан, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Дапаглисан, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ 2.1 Общее описание Дапаглифлозин 2.2 Качественный и количественный состав Дапаглисан, 5 мг Каждая таблетка содержит дапаглифлозин 5.00 мг. Дапаглисан, 10 мг Каждая таблетка содержит дапаглифлозин 10.00 мг. Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1 . ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг: Таблетки круглые, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, на одной стороне имеется делительная риска. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ 4.1

Показания к применению

Cахарный диабет 2-го типа Препарат Дапаглисан показан взрослым пациентам от 18 лет и старше для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2-го типа в сочетании с диетой и физическими нагрузками в качестве: монотерапии, когда применение метформина считается нецелесообразным или противопоказанным комбинированной терапии в сочетании с другими лекарственными препаратами для лечения диабета 2-го типа Результаты исследовании в отношении комбинированной терапии, влиянию на гликемический контроль и сердечно-сосудистые явления, а также изученным популяциям см. в разделах 4.4, 4.5 и 5.1. 4.2 Режим дозирования и способ применения Режим дозирования Сахарный диабет 2-го типа Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки. С целью снижения риска гипогликемии при применении дапаглифлозина в комбинации с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина, например, производными сульфонилмочевины, может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с СКФ <25 мл/мин ограничен, поэтому не рекомендуется начинать терапию дапаглифлозином у таких пациентов. У пациентов с сахарным диабетом эффективность снижения уровня глюкозы при назначении дапаглифлозина уменьшается при СКФ <45 мл/мин и, вероятно, отсутствует у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Следовательно, если СКФ снижается ниже 45 мл/мин, то для лечения пациентов с сахарным диабетом следует рассмотреть вопрос о назначении дополнительной терапии с целью снижения уровня глюкозы, если очевидна необходимость в усилении гликемического контроля. Корректировка дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек. Пациенты с нарушением функции печени При нарушениях функции печени легкой или средней степени тяжести нет необходимости корректировать дозу препарата. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата. Дети и подростки Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Способ применения

Препарат Дапаглисан применяется внутрь один раз в день независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком. 4.3

Противопоказания

гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1 сахарный диабет 1-го типа диабетический кетоацидоз почечная недостаточность, при которой расчетная СКФ (рСКФ) ниже 25 мл/мин/1,73 м 2 (до начала терапии) терминальная стадия заболевания почек, требующая диализа (из-за ограниченного опыта проведения клинических исследований) беременность и период грудного вскармливания детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены) 4.4

Особые указания

и меры предосторожности при применении Общая информация Дапаглифлозин не следует применять у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (см. «Диабетический кетоацидоз» ниже в данном разделе). Почечная недостаточность Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с СКФ <25 мл/мин ограничен, поэтому не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином у таких пациентов. Гликемическая эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек, и эта эффективность уменьшается у пациентов с СКФ <45 мл/мин и, вероятно, отсутствует у больных с нарушением функции почек тяжелой степени. В одном исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин.), у большей доли больных, получавших дапаглифлозин, отмечено повышение уровня креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона и артериальная гипотензия. Рекомендуется проводить мониторинг функции почек следующим образом: до начала терапии дапаглифлозином и не реже 1 раза в год впоследствии; до начала приема сопутствующих лекарственных препаратов, которые могут снизить функцию почек, и периодически впоследствии; при нарушении функции почек средней тяжести, когда СКФ <60 мл/мин. по крайней мере 2-4 раза в год. Печеночная недостаточность Имеются ограниченные данные применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Экспозиция дапаглифлозина увеличена у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени. Применение у пациентов с риском снижения ОЦК и/или развития артериальной гипотензии В соответствии с механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, что может привести к умеренному снижению артериального давления. Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови. Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение артериального давления может представлять риск, например, у пациентов с артериальной гипотензией в анамнезе, получающих антигипертензивную терапию, или у пожилых пациентов. При приеме дапаглифлозина рекомендуется тщательный мониторинг состояния ОЦК и концентрации электролитов (например, физическое обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая гематокрит) на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению ОЦК (например, желудочно-кишечные заболевания). При снижении ОЦК рекомендуется временное прекращение приема дапаглифлозина до коррекции этого состояния. Диабетический кетоацидоз Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) следует применять с осторожностью у пациентов которые подвержены более высокому риску ДКА таких как, пациенты, с низким запасом функции бета-клеток (например, пациенты с диабетом 1-го типа, пациенты с диабетом 2-го типа с низким уровнем С-пептида или латентным аутоиммунным диабетом у взрослых (LADA) или пациенты с наличием панкреатита в анамнезе), пациенты с состояниями, которые приводят к ограниченному потреблению пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, у которых снижены дозы инсулина, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине из-за острых заболеваний, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Риск диабетического кетоацидоза необходимо учитывать в случае неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боли в животе, чрезмерная жажда, затруднение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. Пациенты должны быть немедленно оценены на предмет кетоацидоза при возникновении таких симптомов, независимо от уровня глюкозы в крови. Перед началом приема дапаглифлозина, следует рассмотреть факторы в истории болезни пациента, которые могут предрасполагать к ДКА. Лечение должно быть прервано у пациентов, госпитализированных по причине серьезного хирургического вмешательства или серьезных острых заболеваний внутренних органов. В обоих случаях лечение дапаглифлозином может быть возобновлено, как только состояние пациента стабилизируется. У пациентов данной группы рекомендуется мониторинг уровня кетоновых тел в крови и моче. Измерение уровней кетоновых тел в крови предпочтительнее, чем измерение уровней кетоновых тел в моче. Лечение дапаглифлозином может быть возобновлено, когда уровень кетоновых тел нормализуется и состояние пациента стабилизируется. Сахарный диабет 2-го типа Редкие случаи диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе случаи, угрожающие жизни, сообщались в клинических и постмаркетинговых исследованиях у пациентов с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), включая дапаглифлозин. В ряде случаев представление состояния было нетипичным с умеренно повышенными значениями содержания глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл). У пациентов, у которых подозревается или диагностируется ДКА, лечение с помощью дапаглифлозина следует немедленно прекратить. Возобновление лечения ингибиторами SGLT2 у больных с предшествующим ДКА во время лечения ингибитором SGLT2 не рекомендуется, если только ясно не определен и устранен другой провоцирующий фактор. Сахарный диабет 1-го типа В исследованиях терапии сахарного диабета 1-го типа дапаглифлозином ДКА регистрировалась с обычной частотой. Дапаглифлозин 10 мг не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье) Сообщения о некротическом фасциите промежности (гангрена Фурнье), редкой, но серьезной и угрожающей жизни некротической инфекции, требующей срочного хирургического вмешательства, сообщались при постмаркетинговом наблюдении у пациентов с сахарным диабетом, получающих ингибиторы SGLT2. Случаи развития некротического фасциита были зарегистрированы как у женщин, так и мужчин. Пациенты, получающие дапаглифлозин с сопутствующими жалобами на боль или воспаление, эритему или припухлость в области половых органов или промежности, а также с лихорадкой или недомоганием, должны быть незамедлительно обследованы на наличие некротического фасциита. При подозрении на наличие некротического фасциита следует отменить прием препарата Дапаглисан, немедленно назначить лечение антибиотиками широкого спектра действия и, при необходимости, хирургическое лечение, а также следует внимательно следить за уровнем глюкозы в крови, и обеспечить соответствующую альтернативную терапию для контроля гликемии. Инфекции мочевыводящих путей Выведение глюкозы почками может сопровождаться повышенным риском развития инфекций мочевыводящих путей, поэтому при лечении пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временной отмены терапии дапаглифлозином. Повышенный гематокрит Повышение гематокрита наблюдалось при лечении дапаглифлозином (см. раздел 4.8). Пациенты с выраженным повышением гематокрита должны находиться под наблюдением и обследованием на предмет основного гематологического заболевания. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) У пожилых пациентов риск снижения ОЦК может быть выше, и более вероятен прием диуретиков. У пожилых пациентов более вероятно нарушение функции почек и/или применение антигипертензивных лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек, такие как ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (иАКФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II 1 типа (АРА). Для пожилых пациентов применимы те же рекомендации при нарушении функции почек, как и для всех популяций пациентов. Инфильтративная кардиомиопатия Опыт применения у пациентов с инфильтративной кардиомиопатией отсутствует. Ампутации нижней конечности В долгосрочных исследованиях лечения сахарного диабета 2-го типа с другими ингибиторами SGLT2 наблюдалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (преимущественно, большого пальца ног). Неизвестно, является ли это классовым эффектом. Важно консультировать пациентов с диабетом о необходимости постоянного профилактического ухода за ногами. Оценки результатов анализа мочи Вследствие механизма действия препарата результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих препарат Дапаглисан, будут положительными. 4.5

Взаимодействие

с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия Фармакодинамические взаимодействия Диуретики Дапаглифлозин может дополнить мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и может увеличить риск обезвоживания и гипотензии. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, вызывают гипогликемию. Таким образом, может потребоваться более низкая доза инсулина или стимулятора секреции инсулина, чтобы уменьшить риск гипогликемии при использовании в сочетании с дапаглифлозином. Фармакокинетические взаимодействия Метаболизм дапаглифлозина, в основном, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием фермента UGT1A9. В ходе лабораторных исследований дапаглифлозин не ингибировал изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. В связи с этим не ожидается влияния дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются под действием этих изоферментов. Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин Исследования взаимодействий при приеме однократной дозы дапаглифлозина показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина. После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22%, при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Клинически значимого влияния при применении с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается. После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты Дапаглифлозин может усиливать экскрецию лития почками и снижать уровень лития в крови. Концентрацию лития в сыворотке крови следует контролировать чаще после начала приема дапаглифлозина и изменения дозы дапаглифлозина. Пациент должен быть направлен к врачу для последующего контроля концентрации лития в сыворотке крови. В исследованиях взаимодействий при приеме однократной дозы дапаглифлозин не влиял на фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат изофермента CYP2C9), или на антикоагуляционный эффект, оцениваемый по Международному нормализованному отношению (MHO). Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) приводило к повышению на 19% AUC симвастатина и на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым. Влияние дапаглифлозина на результаты анализа 1,5-ангидроглюцита (1,5-AГ) Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерения 1,5-АГ являются не показательными при оценке контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Рекомендуется использовать альтернативные методы для мониторинга гликемического контроля. Другие взаимодействия Влияние курения, диеты, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на параметры фармакокинетики дапаглифлозина не изучалось. Детская популяция Исследования фармакокинетики дапаглифлозина у детей не проводились. 4.6 Фертильность, беременность и лактация Беременность Отсутствуют данные об использовании дапаглифлозина у беременных женщин. При обнаружении беременности лечение дапаглифлозином должно быть прекращено. Кормление грудью Нет данных проникает ли дапаглифлозин и его метаболиты в материнское молоко, а также о их влиянии на выработку молока или на организм ребенка. Дапаглифлозин присутствовал в молоке исследуемых животных. Из-за возможного возникновения серьезных побочных реакций у детей применение препарата Дапаглисан не рекомендуется во время кормления грудью. Фертильность Влияние дапаглифлозина на фертильность у людей не изучалось. В исследованиях на животных дапаглифлозин не оказывал влияния на фертильность самцов и самок. 4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами Дапаглифлозин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о риске гипогликемии, когда дапаглифлозин применяется в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином. 4.8 Нежелательные реакции Краткое описание профиля безопасности Сахарный диабет 2-го типа Более 15 000 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа получали лечение дапаглифлозином в ходе клинических испытаний. Первичная оценка безопасности и переносимости проводилась в предварительно согласованном объединенном анализе 13 краткосрочных (до 24 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием 2360 пациентов, которые получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2295 пациентов, которые получали плацебо. В исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы при сахарном диабете 2-го типа (исследование DECLARE) 8574 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и 8569 пациентов получали плацебо в течение среднего времени экспозиции 48 месяцев. В общем в исследовании зарегистрировано 30623 пациенто-лет экспозиции дапаглифлозина. Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях были генитальные инфекции. Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в плацебо-контролируемых клинических исследованиях и в постмаркетинговом наблюдении. Ни одна из них не зависела от дозы препарата. Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Таблица 1. Нежелательные реакции, отмечавшиеся в плацебо-контролируемых клинических исследованиях a и в период пострегистрационного применения Системно-органный класс Очень часто Часто * Нечасто ** Редко Очень редко Инфекционные и паразитарные заболевания Вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов *,b,c Инфекции мочевыводя-щих путей *,b,d Грибковая инфекция ** Некротичес-кий фасциит промеж-ности (гангрена Фурнье) b , i Нарушения метаболизма и питания Гипогликемия (при применении в комбинации с производными сульфонил-мочевины или инсулином) b Снижение ОЦК b ,e Жажда ** Диабети-ческий кетоацидоз (при применении при сахарном диабете 2-го типа) b, i , k Нарушения со стороны нервной системы Головокруже-ние Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Запор ** Сухость во рту ** Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь j Ангионевротический отек Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Боль в спине * Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Дизурия, полиурия *,f Никтурия ** Тубулоинтер-стициальный нефрит Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Вульво-вагинальный зуд ** Зуд в области половых органов ** Лабораторные и инструментальные данные Повышение значения гематокрита g Сниженный почечный клиренс креатинина в начале терапии b Дислипидемия h Повышение уровня креатинина в крови в начале терапии **,b Повышение уровня мочевины в крови ** Снижение массы тела ** a В таблице представлены данные за период продолжительностью до 24 недель (краткосрочные данные), независимо от потребности в экстренной коррекции уровня гликемии. b Дополнительную информацию можно найти в соответствующих подразделах ниже. c К вульвовагиниту, баланиту и сопутствующим инфекциям половых органов относятся следующие состояния: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, кандидоз половых органов, инфекции половых органов, инфекции мужских половых органов, инфекции пениса, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы. d К инфекциям мочевыводящих путей относятся следующие состояния (приведены по частоте развития): инфекция мочевыводящих путей, цистит, эшерихиозная инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочеполовых путей, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит. e К снижению ОЦК относятся, относятся следующие состояния: дегидратация, гиповолемия, гипотензия. f К полиурии относятся следующие симптомы: поллакиурия, полиурия, увеличение диуреза. g Средние изменения от исходного уровня гематокрита составили 2,30% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с −0,33% в случае применения плацебо. Показатели гематокрита выше 55% наблюдались у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо. h Средние изменения в процентах от исходного уровня в случае применения дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо составляли, соответственно: общий холестерин 2,5% против 0,0%; холестерин ЛПВП 6,0% против 2,7%; холестерин ЛПНП 2,9% против −1,0%; триглицериды -2,7% против -0,7%. i См. раздел 4,4 j Нежелательная реакция была установлена в ходе пострегистрационного наблюдения. К сыпи относятся следующие состояния (перечислены в порядке частоты развития в клинических исследованиях): сыпь, генерализованная сыпь, сыпь с зудом, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь и эритематозная сыпь. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с активным контролем (дапаглифлозин, N=5 936; все контрольные группы, N=3 403) частота сыпи была сопоставима при применении дапаглифлозина (1,4%) и всех контрольных препаратов (1,4%) соответственно. k Сообщалось в исследовании сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (DECLARE). Частота рассчитана по годовым показателям. * Наблюдались у ≥2% пациентов, а также у ≥1% и, по крайней мере, 3 пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг по сравнению с плацебо. ** Оценены исследователем как возможно связанные, вероятно связанные или связанные с исследуемым лечением и наблюдались у ≥0,2% пациентов, а также у ≥0,1% и, по крайней мере, 3 пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг по сравнению с плацебо.

Описание

некоторых неблагоприятных реакций Вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов В объединенных данных по безопасности из 13 исследований вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов были зарегистрированы у 5,5% и 0,6% субъектов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. В большинстве случаев были зарегистрированы инфекции от легкой до умеренной степени тяжести, и не требовали изменения или прекращения назначенной терапии дапаглифлозином. Наиболее часто инфекции наблюдались у женщин (8,4% и 1,2% для дапаглифлозина и плацебо, соответственно), у пациентов с генитальными инфекциями в анамнезе рецидив наблюдался в редких случаях. В ходе исследования DECLARE, число пациентов с серьезными генитальными инфекциями было небольшим и не отличалось у группы, принимающей дапаглифлозин от группы, получающей плацебо. В ходе исследования DAPA-HF в группе терапии с дапаглифлозином ни один пациент не сообщал о серьезных нежелательных явлениях инфекции половых органов, в группе плацебо по сообщениям пациентов зарегистрирован один случай инфекции половых органов. В группе дапаглифлозина нежелательные явления, приведшие к прекращению применения препарата из-за инфекции половых органов, зарегистрированы у 7 (0,3%) пациентов, а в группе плацебо такие нежелательные явления не зарегистрированы. В исследовании DELIVER один (<0,1%) пациент в каждой лечебной группе сообщил о серьезном нежелательном явлении инфекции половых органов. В группе терапии дапаглифлозином сообщалось о 3 (0,1%) пациентах с нежелательными явлениями, которые привели к прекращению терапии из-за развития генитальной инфекции, и ни одного в группе плацебо. В ходе исследования DAPA-CKD в группе терапии дапаглифлозином инфекции половых органов, отмеченные как серьезные нежелательные явления, были зарегистрированы у 3 (0,1%) пациентов; в группе плацебо такие нежелательные явления не зарегистрированы. В группе дапаглифлозина нежелательные явления, приведшие к прекращению применения препарата из-за инфекции половых органов, зарегистрированы у 3 (0,1%) пациентов; в группе плацебо такие нежелательные явления не зарегистрированы. У пациентов без диабета не было зарегистрировано ни одного случая инфекций половых органов, отмеченного как серьезное нежелательное явление, или нежелательных явлений, приведших к прекращению применения препарата вследствие инфекции половых органов. Наряду с генитальными инфекциями сообщалось о случаях фимоза или приобретенного фимоза, при этом в некоторых случаях необходимо было обрезание. Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье) По данным пострегистрационного применения у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, в том числе дапаглифлозин, зарегистрированы случаи гангрены Фурнье. В исследовании DECLARE, проведенном у 17 160 пациентам с сахарным диабетом 2-го типа и медианой экспозиции 48 месяцев было зарегистрировано в общей сложности 6 случаев гангрены Фурнье, 1 случай в группе терапии дапаглифлозином и 5 случаев в группе плацебо. Гипогликемия Частота гипогликемии зависела от типа фоновой терапии, использованной в клинических исследованиях лечения сахарного диабета. В исследованиях дапаглифлозина в качестве монотерапии, в качестве дополнения к метформину или в качестве дополнения к ситаглиптину (с метформином или без него), частота незначительных эпизодов гипогликемии была одинаковой (<5%) между группами лечения, включая плацебо, до 102 недели лечения. Во всех исследованиях серьезные случаи гипогликемии были редкими и сопоставимыми в группах, получавших дапаглифлозин или плацебо. Исследования комбинации с сульфонилмочевиной и дополнительной терапией инсулином показали более высокую частоту гипогликемии. В исследовании комбинации дапаглифлозина с глимепиридом, на 24 и 48 неделе незначительные эпизоды гипогликемии наиболее чаще сообщались в группе, получавшей дапаглифлозин в дозе 10 мг и глимепирид (6,0% и 7,9% соответственно), чем в группе получавшей плацебо и глимепирид (2,1% и 2,1% соответственно). В исследовании комбинации дапаглифлозина с инсулином эпизоды выраженной гипогликемии были зарегистрированы у 0,5% и 1,0% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин на 24 и 104 неделе соответственно, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо и инсулин, на 24 и 104 неделе. На 24 и 104 неделе незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались, у 40,3% и 53,1% пациентов, соответственно, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин, и у 34,0% и 41,6% пациентов, получавших плацебо и инсулин. В исследовании комбинации дапаглифлозина с метформином и сульфонилмочевиной продолжительностью до 24 недель эпизодов выраженной гипогликемии зарегистрировано не было. Незначительные эпизоды гипогликемии были выявлены у 12,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг с метформином и сульфонилмочевиной, и у 3,7% пациентов, получавших плацебо с метформином и сульфонилмочевиной. В ходе исследования DECLARE не наблюдалось повышенного риска развития серьезной гипогликемии в сравнении с плацебо. Случаи выраженной гипогликемии были зарегистрированы у 58 (0,7%) пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 83 (1,0%) пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования DAPA-HF существенные нежелательные явления гипогликемии были зарегистрированы у 4 (0,2%) пациентов в группах терапии как дапаглифлозином, так и плацебо. В исследовании DELIVER серьезные нежелательные явления гипогликемии были зарегистрированы у 6 (0,2%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 7 (0,2%) в группе плацебо. Серьезные явления гипогликемии наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. В ходе исследования DAPA-CKD существенные нежелательные явления гипогликемии наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и были зарегистрированы у 14 (0,7%) пациентов в группе дапаглифлозина и 28 (1,3%) пациентов в группе плацебо. Снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) В объединенных данных по безопасности из 13 исследований реакции, связанные с уменьшением ОЦК (включая случаи обезвоживания, гиповолемии или артериальной гипотензии), отмечены у 1,1% и 0,7% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и получавших плацебо, соответственно; серьезные реакции отмечены у <0,2% пациентов, и частота их возникновения сопоставима с частотой в группах дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо. В ходе исследования DECLARE число пациентов с явлениями, указывающими на ОЦК, было пропорциональным в обеих группах лечения: 213 (2,5%) в группе, получавшей дапаглифлозин и 207 (2,4%) в группе, получавшей плацебо. Серьезные нежелательные явления были отмечены у 81 (0,9%) в группе, получавшей дапаглифлозин и 70 (0,8%) в группе с плацебо, соответственно. Как правило, явления были схожими в обеих группах лечения с разбивкой на подгруппы по возрасту, приему диуретиков, артериальному давлению и применению ингибиторов АКФ/ блокаторов ангиотензиновых рецепторов. У пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м 2 на исходном уровне отмечены 19 серьезных нежелательных явлений, указывающих на снижение ОЦК в группе с лечением дапаглифлозином и 13 явлений в группе, получавшей плацебо. В ходе исследования DAPA-HF число пациентов, у которых наблюдались нежелательные явления, указывающие на снижение ОЦК, составляло 170 (7,2%) в группе дапаглифлозина и 153 (6,5%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина зарегистрировано меньшее число пациентов с серьезными нежелательными явлениями симптомов, указывающих на снижение ОЦК, (23 [1,0%]) по сравнению с группой плацебо (38 [1,6%]). Результаты были аналогичны независимо от наличия диабета и уровня рСКФ на момент исходной оценки. В исследовании DELIVER количество пациентов с серьезными нежелательными явлениями, указывающими на снижение ОЦК, составило 35 (1,1%) в группе дапаглифлозина и 31 (1,0%) в группе плацебо. В ходе исследования DAPA-CKD число пациентов, у которых наблюдались нежелательные явления, указывающие на снижение ОЦК, составляло 120 (5,6%) в группе дапаглифлозина и 84 (3,9%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина были зарегистрированы 16 (0,7%) пациентов с серьезными нежелательными явлениями, симптомы которых указывали на снижение ОЦК, а в группе применения плацебо – 15 (0,7%) пациентов. Диабетический кетоацидоз (ДКА) при сахарном диабете 2-го типа В ходе исследования DECLARE с медианным временем экспозиции 48 месяцев, явления ДКА были отмечены у 27 пациентов в группе, получавшей дапаглифлозин в дозе 10 мг и 12 пациентов в группе, получавшей плацебо. Явления возникали равномерно за период исследования. Из 27 пациентов с явлениями ДКА в группе с лечением дапаглифлозином 22 пациента получали одновременное лечение инсулином в момент возникновения данного явления. Провоцирующие факторы возникновения ДКА были аналогичны выявленным у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. В ходе исследования DAPA-HF нежелательные явления ДKA были зарегистрированы у трех пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в группе дапаглифлозина и не были зарегистрированы в группе плацебо. В исследовании DELIVER нежелательные явления ДКА были зарегистрированы у 2 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в группе дапаглифлозина и не были зарегистрированы в группе плацебо. В ходе исследования DAPA-CKD нежелательные явления ДKA не были зарегистрированы ни у одного пациента в группе дапаглифлозина, но были зарегистрированы у 2 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в группе применения плацебо. Инфекции мочевыводящих путей В объединенных данных по безопасности из 13 исследований, инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у пациентов, принимающих дапаглифлозина в дозе 10 мг, чем у пациентов с применением плацебо (4,7% и 3,5%, соответственно). Большинство инфекций были слабо и умеренно выраженными, и в основном наблюдались в ответ на начальный курс стандартного лечения, в связи с чем пациенты редко прекращали лечение дапаглифлозином. Инфекции чаще развивались у женщин, при этом, у пациентов с аналогичными инфекциями в анамнезе чаще наблюдался рецидив. В ходе исследования DECLARE серьезные явления инфекций мочевыводящих путей наблюдались с меньшей частотой при лечении дапаглифлозином в дозе 10 мг в сравнении с применением плацебо, 79 явлений (0,9%) против 109 (1,3%), соответственно. В исследовании DAPA-HF число пациентов, у которых наблюдались нежелательные явления инфекции мочевыводящих путей, составляло 14 (0,6%) в группе дапаглифлозина и 17 (0,7%) в группе плацебо. В группах дапаглифлозина и плацебо зарегистрировано по 5 (0,2%) нежелательных явлений, приведших к прекращению применения препарата из-за развития инфекции мочевыводящих путей. В исследовании DELIVER число пациентов, у которых наблюдались серьезные нежелательные явления инфекции мочевыводящих путей, составляло 41 (1,3%) в группе дапаглифлозина и 37 (1,2%) в группе плацебо. У 13 (0,4%) пациентов в группе дапаглифлозина зарегистрированы нежелательные явления, которые привели к прекращению терапии из-за развития инфекции мочевыводящих путей, и у 9 (0,3%) пациентов в группе плацебо. В ходе исследования DAPA-CKD число пациентов, у которых наблюдались серьезные нежелательные явления в виде инфекции мочевыводящих путей, составляло 29 (1,3%) в группе дапаглифлозина и 18 (0,8%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина нежелательные явления, приведшие к прекращению применения препарата из-за инфекции мочевыводящих путей, зарегистрированы у 8 (0,4%) пациентов; а в группе плацебо – 3 (0,1%). Число пациентов без диабета, сообщивших о серьезных нежелательных явлениях инфекций мочевыводящих путей или нежелательных явлениях, приведших к прекращению применения препарата из-за инфекции мочевыводящих путей, было одинаковым в обеих группах лечения (6 [0,9%] и 4 [0,6%] по серьезным нежелательным явлениям и 1 [0,1%] и 0 по нежелательным явлениям, приведшим к прекращению применения препарата, в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно). Увеличение концентрации креатинина Нежелательные реакции, связанные с повышенным креатинина, разделены на группы (например, сниженный почечный клиренс креатинина, нарушение функции почек, повышение креатинина в крови и сниженная скорость клубочковой фильтрации). По объединенным данным по безопасности 13 исследований, данные группы реакций отмечались у 3,2% и 1,8% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и получавших плацебо, соответственно. Среди пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени тяжести (исходная СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м 2 ) эти группы реакций отмечались у 1,3% и 0,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и получавших плацебо, соответственно. Эти реакции встречались чаще у пациентов с исходной СКФ ≥30 и <60 мл/мин/1,73 м 2 (18,5% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и 9,3% для плацебо). Дальнейшая оценка пациентов с нежелательными явлениями со стороны функции почек показала, что у большинства из них изменение уровня креатинина в плазме крови составляло ≤0,5 мг/дл от исходного значения. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было преходящим на фоне лечения или обратимым после прекращения лечения. В ходе исследования DECLARE с участием пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м 2 ), со временем наблюдалось снижение СКФ в обеих группах пациентов. К 1 году лечения средняя СКФ была слегка ниже, и к 4 годам лечения средняя СКФ была слегка выше в группе, получавшей дапаглифлозин по сравнению с группой, получавшей плацебо. В ходе исследования DAPA-HF и DELIVER рСКФ снижалась со временем как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. В исследовании DAPA-HF исходное снижение среднего значения рСКФ составило -4,3 мл/мин/1,73 м 2 в группе дапаглифлозина и -1,1 мл/мин/1,73 м 2 в группе плацебо. Через 20 месяцев изменение рСКФ относительно исходного уровня в группах лечения было аналогичным: -5,3 мл/мин/1,73 м 2 для дапаглифлозина и -4,5 мл/мин/1,73 м 2 для плацебо. В исследовании DELIVER снижение средней рСКФ через один месяц составило -3,7 мл/мин/1,73 м 2 в группе дапаглифлозина и -0,4 мл/мин/1,73 м 2 в группе плацебо. Через 24 месяца изменение рСКФ было одинаковым по сравнению с исходным уровнем между группами лечения: -4,2 мл/мин/1,73 м 2 в группе дапаглифлозина и -3,2 мл/мин/1,73 м 2 в группе плацебо. В ходе исследования DAPA-CKD значения рСКФ снижались со временем как в группе дапаглифлозина, так и в группе применения плацебо. Исходное (14-й день) снижение среднего значения рСКФ составило -4,0 мл/мин/1,73 м 2 в группе дапаглифлозина и -0,8 мл/мин/1,73 м 2 в группе применения плацебо. Через 28 месяцев изменения относительно исходного уровня по рСКФ составили -7,4 мл/мин/1,73 м 2 в группе дапаглифлозина и −8,6 мл/мин/1,73 м 2 в группе применения плацебо. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК. РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz 4.9

Передозировка

Дапаглифлозин безопасен и хорошо переносился пациентами при однократном приеме в дозах до 500 мг (в 50 раз выше рекомендуемой дозы). В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамические свойства. Фармакотерапевтическая группа: Лекарственные препараты, применяемые при диабете. Препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, исключая инсулины. Ингибитор натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа. Дапаглифлозин. Код АТХ A10BK01 Механизм действия Дапаглифлозин - мощный (константа ингибирования (Ki) 0,55 нМ), селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином снижает реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с одновременным снижением реабсорбции натрия, что приводит к выведению глюкозы с мочой и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин повышает уровень доставки натрия в дистальные канальцы, что предположительно повышает уровень обратной тубуло-клубочковой связи и снижает внутриклубочковое давление. В сочетании с осмотическим диурезом это приводит к снижению перегрузки ОЦК, снижению артериального давления, пред- и постнагрузки, что может оказывать положительное влияние на ремоделирование сердца. К другим эффектам также относится повышение гематокрита и снижение массы тела. Преимущества дапаглифлозина в отношении влияния на сердечно-сосудистую систему зависят не только от гипогликемического эффекта и не ограничиваются пациентами с диабетом, что продемонстрировано в исследованиях DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD. .Дапаглифлозин улучшает показатели глюкозы в плазме крови как натощак, так и после еды за счет снижения ее реабсорбции в почечных канальцах, приводящей к экскреции глюкозы в моче. Экскреция глюкозы наблюдается после первой дозы препарата и продолжается в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выведенной почками через этот механизм зависит от концентрации глюкозы в крови и от СКФ. Таким образом, гипогликемический эффект дапаглифлозина для лиц с нормальным уровнем глюкозы в крови выражен незначительно. Дапаглифлозин не нарушает нормальную выработку эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции инсулина и чувствительности к действию инсулина. В клинических исследованиях с применением дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment ). SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы. Фармакодинамические эффекты После приема дапаглифлозина здоровыми пациентами и пациентами с сахарным диабетом 2-го типа наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки в течение 12 недель пациентами с сахарным диабетом 2-го типа примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сутки). У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии. Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сутки. Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови. Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3-7 дней) и сопровождалась устойчивым снижением концентрации мочевой кислоты в плазме крови. На 24 неделе снижение концентраций мочевой кислоты в сыворотке колебалось в пределах -48,3 и -18,3 микромоль/л (от -0,87 до -0,33 мг/дл). Клиническая эффективность и безопасность Сахарный диабет 2-го типа Неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2-го типа является как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой патологии и смертности. Было проведено 14 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 7056 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа для оценки гликемической эффективности и безопасности дапаглифлозина; 4737 субъектов в этих исследованиях получали дапаглифлозин. Период лечения в двенадцати исследованиях составлял 24 недели, 8 исследований включали продленные фазы продолжительностью от 24 до 80 недель (общей продолжительностью исследования 104 недели), в одном исследовании был 28-недельный период лечения и в одном исследовании был 52-недельный период с длительными продленными фазами по 52 и 104 недель (общая продолжительность исследования 208 недель). Средняя длительность диабета колебалась от 1,4 до 16,9 лет. У 50% пациентов наблюдалось нарушение функции почек легкой степени тяжести и у 11% нарушение функции почек средней степени тяжести. 51% пациентов были мужчинами, 84% были европеоидами, 8% были азиатами, 4% были афроамериканцами и 4% были других рас. 81% пациентов имели индекс массы тела (ИМТ) ≥27. Более того, были проведены два 12-недельных, плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов с неадекватно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа и гипертензией. Было проведено исследование сердечно-сосудистых исходов (DECLARE) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки в сравнении с плацебо с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с или без установленного сердечно-сосудистого заболевания для оценки эффекта на сердечно-сосудистые и почечные явления. Гликемический контроль Монотерапия Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 2 недели (с дополнительным периодом) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии дапаглифлозином у пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа. Прием дапаглифлозина один раз в сутки приводил к статистически значимому (p <0,0001) снижению уровня HbA1c по сравнению с плацебо (таблица 2). В дополнительный период исследования снижение уровня HbA1c сохранялось до 102-й недели (среднее изменение, скорректированное относительно исходного уровня, составило -0,61 и -0,17% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Таблица 2. Результаты плацебо-контролируемого исследования по применению дапаглифлозина в качестве монотерапии к 24-й неделе (LOCF a ) Монотерапия Дапаглифлозин Плацебо 10 мг N b 70 75 HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение) 8,01 7,79 Изменение относительно исходного уровня c -0,89 -0,23 Разница по сравнению с плацебо c -0,66* (95% ДИ) (-0,96, -0,36) Пациенты (%), которые достигли: HbA1c <7% Скорректировано по исходному уровню 50,8 § 31,6 Масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) 94,13 88,77 Изменение относительно исходного уровня c -3,16 -2,19 Разница по сравнению с плацебо c -0,97 (95% ДИ) (-2,20, 0,25) a LOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии). b Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата в ходе кратковременного двойного слепого периода исследования. c Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение * значение p <0,0001 по сравнению с плацебо. Статистическая значимость не оценивалась в результате последовательной процедуры тестирования для дополнительных конечных точек. Дополнительная комбинированная терапия В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования для получения доказательств не меньшей эффективности (с дополнительными периодами длительностью 52 и 104 недели) дапаглифлозин оценивалась в качестве дополнения к терапии метформином в сравнении с терапией метформином с производными сульфонилмочевины (глипизидом) у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c >6,5% и ≤10%). Полученные результаты свидетельствовали о сходном среднем снижении значения HbA1c через 52 недели относительно исходного уровня по сравнению с глипизидом, что подтвердило не меньшую эффективность исследуемого препарата (таблица 3). Через 104 недели скорректированное среднее изменение HbA1c относительно исходного уровня составило -0,32% для дапаглифлозина и -0,14% для глипизида. Через 208 недель скорректированное среднее изменение HbA1c относительно исходного уровня составило -0,10% для дапаглифлозина и 0,20% для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель у значительно меньшей доли пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5%; 4,3% и 5,0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8%; 47,0% и 50,0% соответственно). Доля пациентов, продолжавших принимать участие в исследовании, при оценке через 104 и 208 недель составляла 56,2% и 39,7% для группы лечения дапаглифлозином и 50,0% и 34,6% для группы лечения глипизидом. Таблица 3. Результаты активно-контролируемого исследования сравнения применения дапаглифлозина и глипизида в качестве дополнения к метформину к 52-й неделе (LOCF а ) Показатель Дапаглифлозин + метформин Глипизид + метформин N b 400 401 HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение) 7,69 7,74 Изменение относительно исходного уровня c -0,52 -0,52 Разница по сравнению с комбинацией глипизид + метформин c 0,00 d (95% ДИ) (-0,11, 0,11) Масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) 88,44 87,60 Изменение относительно исходного уровня c -3,22 1,44 Разница по сравнению с комбинацией глипизид + метформин c -4,65* (9% ДИ) (-5,14, -4,17) a LOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения. b Все рандомизированные пациенты, которые получили лечение, с исходной и хотя бы одной оценкой эффективности после включения в исследование. c Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение. d Не уступает по эффективности комбинации глипизид + метформин. * Значение p <0,0001. Назначение дапаглифлозина дополнительно к метформину, глимепириду, метформину с производным сульфонилмочевины, ситаглиптину (с или без метформина) или препарату инсулина приводило к статистически значимому снижению уровня HbA1c при оценке через 24 недели по сравнению с группой, получавшей плацебо (р <0,0001; таблицы 4, 5 и 6). Снижение уровня HbA1c, которое наблюдалось на 24 неделе, сохранялось в исследованиях комбинированных режимов лечения (глимепирид и инсулин) и в последующем, о чем свидетельствуют данные к 48-й неделе (для глимепирида) и данные к 104-й неделе (для инсулина). Через 48 недель при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без него) скорректированное среднее значение от исходного уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составляло -0,30% и 0,38% соответственно. В исследовании с добавлением дапаглифлозина к метформину снижение уровня HbA1c сохранялось вплоть до 102 недели (скорректированное среднее значение от исходного уровня -0,78% и 0,02% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных гипогликемических лекарственных средств или без них) скорректированное среднее значение от исходного уровня HbA1c составило -0,71% и -0,06% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 недели доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и составила в среднем 76 МЕ/сут. В группе плацебо среднее повышение дозы составило 10,5 и 18,3 МЕ/сут. относительно исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут.) через 48 и 104 недель соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 недели, составляла 72,4% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8% в группе плацебо. Таблица 4. Результаты 24-недельных (LOCF а ) плацебо-контролируемых исследований по применению дапаглифлозина в комбинации с метформином или ситаглиптином (с или без метформина) Комбинированная терапия Метформин 1 Ингибитор ДПП-4 (ситаглиптин 2 ) ± метформин 1 Дапаглифлозин 10 мг Плацебо Дапаглифлозин 10 мг Плацебо N b 135 137 223 224 HbAlc (%) Исходный уровень (среднее значение) 7,92 8,11 7,90 7,97 Изменение относительно исходного уровня c -0,84 -0,30 -0,45 0,04 Разница по сравнению с плацебо c -0,54* -0,48 * (95% ДИ) (-0,74, -0,34) (-0,62, -0,34) Пациенты (%), которые достигли: HbAlc <7% Скорректировано по исходному уровню 40,6** 25,9 Масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) 86,28 87,74 91,02 89,23 Изменение относительно исходного уровня c -2,86 -0,89 -2,14 -0,26 Разница по сравнению с плацебо c -1,97 * -1,89 * (95% ДИ) (-2,63, -1,31) (-2,37, -1,40) 1 Meтформин ≥1500 мг/сут. 2 Ситаглиптин 100 мг/сут. a LOCF — перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии). b Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу маскированного исследуемого препарата в ходе кратковременного двойного слепого периода исследования. c Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение * Значение р <0,0001 по сравнению с комбинацией плацебо + пероральный гипогликемический препарат. ** Значение р <0,05 по сравнению с комбинацией плацебо + пероральный гипогликемический препарат. Таблица 5. Результаты 24-недельных плацебо-контролируемых исследований по применению дапаглифлозина в комбинации с препаратом сульфонилмочевины (глимепирид) или метформином и препаратом сульфонилмочевины Комбинированная терапия Препарат сульфонилмочевины (глимепирид 1 ) Препарат сульфонилмочевины + метформин 2 Дапаглифлозин 10 мг Плацебо Дапаглифлозин 10 мг Плацебо N a 151 145 108 108 HbA1c (%) b Исходный уровень (среднее значение) 8,07 8,15 8,08 8,24 Изменение относительно исходного уровня c -0,82 -0,13 -0,86 -0,17 Разница по сравнению с плацебо c -0,68 * -0,69 * (95% ДИ) (-0,86, -0,51) (-0,89, -0,49) Пациенты (%), которые достигли: HbA1c <7% (LOCF) d Скорректировано по исходному уровню 31,7 * 13,0 31,8 * 11,1 Масса тела (кг) (LOCF) d Исходный уровень (среднее значение) 80,56 80,94 88,57 90,07 Изменение относительно исходного уровня c -2,26 -0,72 -2,65 -0,58 Разница по сравнению с плацебо c -1,54 * -2,07 * (95% ДИ) (-2,17, -0,92) (-2,79, -1,35) 1 Глимепирид 4 мг/сут. 2 Метформин (с немедленным или пролонгированным высвобождением) в дозе ≥1500 мг/сут. в комбинации с максимально переносимой дозой, которая должна быть не ниже половины от максимальной дозы, производного сульфонилмочевины в течение не менее 8 недель до включения в исследование. a Все рандомизированные пациенты, которые получили лечение, с исходной и хотя бы одной оценкой эффективности после включения в исследование. c Столбцы 1 и 2: уровни HbA1c, проанализированные с использованием метода LOCF (см. сноску d); столбцы 3 и 4; уровни HbA1c, проанализированные с использованием метода LRM (см. сноску e). c Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение. d LOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии). e LRM - анализ данных продольных повторных измерений. * Значение р <0,0001по сравнению с комбинацией плацебо + пероральный гипогликемический препарат. Таблица 6. Результаты плацебо-контролируемого исследования по применению дапаглифлозина в комбинации с инсулином (без или с добавлением пероральных гипогликемических препаратов) к 24-й неделе (LOCF а ) Показатель Дапаглифлозин 10 мг + инсулин ± пероральные гипогликемические препараты 2 Плацебо + инсулин ± пероральные гипогликемические препараты 2 N b 194 193 HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение) 8,58 8,46 Изменение относительно исходного уровня c -0,90 -0,30 Разница по сравнению с плацебо c -0,60 * (95% ДИ) (-0,74, -0,45) Масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) 94,63 94,21 Изменение относительно исходного уровня c -1,67 0,02 Разница по сравнению с плацебо c -1,68 * (95% ДИ) (-2,19, -1,18) Средняя суточная доза инсулина (МЕ) 1 Исходный уровень (среднее значение) 77,96 73,96 Изменение относительно исходного уровня c -1,16 5,08 Разница по сравнению с плацебо c -6,23 * (95% ДИ) (-8,84, -3,63) Участники исследования со снижением средней суточной дозы инсулина не менее чем на 10% (%) 19,7 ** 11,0 a LOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения (перед или в день первого повышения дозы инсулина, если необходимо). b Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу маскированного исследуемого препарата в ходе кратковременного двойного слепого периода исследования. c Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение и наличие перорального сахароснижающего препарата * Значение p <0,0001 по сравнению с плацебо + инсулин ± пероральный сахароснижающий препарат ** Значение p <0,05 по сравнению с плацебо + инсулин ± пероральный сахароснижающий препарат. 1 Повышение доз в режиме инсулинотерапии (включая инсулин короткого действия, инсулин средней длительности действия и базальный инсулин) было разрешено только в том случае, если участники соответствовали предварительно установленным критериям уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН). 2 50% участников получали инсулин в качестве монотерапии на исходном уровне; 50% принимали один или два пероральных гипогликемических лекарственных средства в дополнение к инсулину. Во второй группе 80% пациентов принимали только метформин, 12% получали метформин и производное сульфонилмочевины, остальные пациенты принимали другие пероральные гипогликемические лекарственные препараты. Комбинация с метформином у пациентов, не получавших медикаментозного лечения В двух активно-контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели по оценке эффективности и безопасности применения дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином у пациентов, ранее не получавших лечение, в сравнении с монотерапией участвовали в общей сложности 1 236 пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа (HbA1c ≥7,5% и ≤12%), ранее не получавшие лечение. Применение дапаглифлозина 10 мг в комбинации с метформином (до 2 000 мг в сутки) обеспечивало статистически значимое улучшение по показателю HbA1c в сравнении с терапией отдельными компонентами (таблица 7) и приводило к большему снижению уровня ГПН (уровня глюкозы в плазме крови натощак, в сравнении с терапией отдельными компонентами) и массы тела (в сравнении с метформином). Таблица 7. Результаты активно-контролируемого исследования по применению комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у пациентов, ранее не получавших лечение, к 24-й неделе (LOCF а ) Показатель Дапаглифлозин 10 мг + метформин Дапаглифлозин 10 мг Метформин N b 211 b 219 b 208 b HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение) 9,10 9,03 9,03 Изменение относительно исходного уровня c -1,98 -1,45 -1,44 Разница по сравнению с дапаглифлозином c -0,53 * (95% ДИ) (-0,74, -0,32) Разница по сравнению с метформином c -0,54 * -0,01 (95% ДИ) (-0,75, -0,33) (-0,22, 0,20) a LOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии). b Все рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу маскированного исследуемого препарата в ходе кратковременного двойного слепого периода исследования. c Среднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение. * Значение p <0,0001. Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения В двойном слепом активно-контролируемом исследовании продолжительностью 28 недель сравнивали применение комбинации дапаглифлозина и эксенатида с пролонгированным высвобождением (агонист рецептора ГПП-1) с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом с пролонгированным высвобождением у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, получавших только метформин (HbA1c ≥8% и ≤12%). Во всех группах лечения отмечено снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем. В группе комбинированной терапии дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом с пролонгированным высвобождением показано более существенное снижение HbA1c относительно исходного уровня в сравнении с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом с пролонгированным высвобождением (таблица 8). Таблица 8. Результаты исследования продолжительностью 28 недель по применению дапаглифлозина и эксенатида с пролонгированным высвобождением в сравнении с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом с пролонгированным высвобождением в комбинации с метформином (пациенты с назначенным лечением) Показатель Дапаглифлозин 10 мг 1 р/сут + эксенатид с пролонгированным высвобождением 2 мг 1 р/нед Дапаглифлозин 10 мг 1 р/сут + плацебо 1 р/нед эксенатид с пролонгированным высвобождением 2 мг 1 р/нед + плацебо 1 р/сут N 228 230 227 HbA1c (%) Исходный уровень (среднее значение) 9,29 9,25 9,26 Изменение относительно исходного уровня a -1,98 -1,39 -1,60 Среднее различие изменений между комбинацией и монотерапией относительно исходного уровня (95% ДИ) -0,59* (-0,84, -0,34) -0,38** (-0,63, -0,13) Пациенты (%), которые достигли HbA1c <7% 44,7 19,1 26,9 Масса тела (кг) Исходный уровень (среднее значение) 92,13 90,87 89,12 Изменение относительно исходного уровня a -3,55 -2,22 -1,56 Среднее различие изменений между комбинацией и монотерапией относительно исходного уровня (95% ДИ) -1,33* (-2,12, -0,55) -2,00* (-2,79, -1,20) 1 р/сут – один раз в сутки, 1 р/нед – один раз в неделю, N – число пациентов, ДИ – доверительный интервал. a Скорректированные среднеквадратичные значения (СКЗ) и различия между группами лечения относительно изменения от исходных значений на 28 неделе моделируются с применением смешанной модели повторных измерений (MMRM), включающей лечение, регион, исходный уровень HbA1c (<9,0% или ≥9,0%), неделю и изменение лечения по неделям в качестве фиксированных факторов,