Клоназепам (Clonazepam)

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА КЛОНАЗЕПАМ VIC, 1 мг и 2 мг, таблетки 2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ 2.1. Общее описание Клоназепам 2.2. Качественный и количественный состав Одна таблетка содержит активное вещество – клоназепам, 1 мг или 2 мг. Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат. Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1. 3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА Таблетки. Таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы с фаской, с логотипом на одной стороне и риской на другой. 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ 4.1. Показания к применению КЛОНАЗЕПАМ VIC показан взрослым и детям в случаях комбинированной терапии или при фармакорезистентных формах, в лечении большинства форм эпилепсии, особенно бессудорожных форм, включая атипичные абсансы (синдром Леннокса-Гасто), миоклонические и атонические судороги, инфантильные спазмы (включая синдром Веста) и тонико-клонические судороги. 4.2. Режим дозирования и способ применения Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от клинической реакции, переносимости и возраста пациентов. Перед включением препарата КЛОНАЗЕПАМ VIC к существующей схеме лечения другими противосудорожными препаратами следует учесть, что одновременное применение нескольких противосудорожных препаратов может привести к усилению побочных эффектов. Режим дозирования Первые эффекты однократной пероральной дозы клоназепама проявляются через 30-60 минут после его приема и продолжаются от 6 до 8 часов у детей и от 8 до 12 часов у взрослых. Чтобы свести к минимуму начальные нежелательные реакции, лечение препаратом следует начинать с низких доз, а суточную дозу последовательно увеличивать до достижения поддерживающей дозы, подходящая для пациента. Взрослые Первоначальная суточная доза для взрослых не должна превышать 1,5 мг/сут, разделенных на три приема. Дозу следует увеличивать постепенно на 0,5 мг каждые 3 дня, в зависимости от реакции пациента на препарат, если судороги не контролируются должным образом или если развитие нежелательных реакций не препятствуют дальнейшему увеличению дозы. Поддерживающую дозу необходимо подбирать индивидуально для каждого в зависимости от реакции пациента на препарат, обычно поддерживающая доза составляет 4-8 мг/сут. Максимальная суточная доза для взрослых не должна превышать 20 мг. Суточная доза должна быть разделена на 3 равные части. Если разделить дозу на три равные части невозможно, наибольшая из них должна приниматься перед сном. Как только уровень поддерживающей дозы достигнут, суточную дозу можно принимать вечером однократно. Как и в случае со всеми противоэпилептическими средствами, нельзя резко прекращать прием препарата КЛОНАЗЕПАМ VIC, необходимо постепенное уменьшение дозы под контролем врача. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Данные по применению клоназепама у пациентов с эпилепсией старше 65 лет ограничены. Пациентам пожилого возраста следует применять минимальную возможную дозу и повышать дозу следует с особой осторожностью. Пациенты с почечной недостаточностью Безопасность и эффективность клоназепама у пациентов с почечной недостаточностью не установлены, однако, исходя из фармакокинетических критериев, для этих пациентов коррекция дозы не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью лечение препаратом КЛОНАЗЕПАМ VIC противопоказано. Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести должны получать минимально возможную дозу. КЛОНАЗЕПАМ VIC можно назначать одновременно с одним или несколькими другими противоэпилептическими средствами. В этом случае доза каждого препарата должна подбираться для достижения оптимального эффекта. Дети Для обеспечения оптимальной коррекции дозы детям следует давать таблетки по 0,5 мг. Начальная доза не должна превышать 0,25 мг/день для младенцев и маленьких детей (от 1 до 5 лет) и 0,5 мг/день для детей старшего возраста. Поддерживающая дозировка обычно находится в пределах: Школьники (от 5 до 12 лет) - от 3 до 6 мг. Маленькие дети (от 1 до 5 лет) - от 1 до 3 мг. Младенцы (от 0 до 1 года) - от 0,5 до 1 мг. Способ применения Для приема внутрь. 4.3. Противопоказания - гиперчувствительность к клоназепаму, производным бензодиазепина или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1 - тяжелая дыхательная недостаточность - тяжелая печеночная недостаточность - пациенты, злоупотребляющие анальгетиками и снотворными лекарственными средствами, наркотиками или алкоголем - миастения - лица с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы - беременность и период лактации 4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении Во время лечения клоназепамом может наблюдаться снижение эффективности. Могут наблюдаться парадоксальное увеличение частоты приступов или появление приступов нового типа. Дозировку следует подбирать индивидуально, особенно в случае одновременного лечения другими лекарственными средствами центрального действия или противосудорожными средствами. Одновременное применение вальпроата и клоназепама может привести к усилению эпилепсии. Как и при применении других противоэпилептических препаратов, терапия клоназепамом, не должна резко прерываться в связи с риском развития эпилептического статуса. Если возникает необходимость уменьшить дозу или прекратить лечение, это следует делать постепенно. При спинальной или мозжечковой атаксии клоназепам следует применять с особой осторожностью. Антагонист бензодиазепинов флумазенил не показан больным эпилепсией, которые получали лечение бензодиазепинами. У таких больных антагонистическое действие по отношению к бензодиазепинам может спровоцировать развитие эпилептических припадков. Печеночная недостаточность Бензодиазепины могут способствовать развитию печеночной энцефалопатии при тяжелой печеночной недостаточности. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью клоназепам противопоказан. Особую осторожность следует соблюдать при назначении клоназепама пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует применять минимально возможную дозу. Дети младшего возраста Клоназепам может вызвать повышенное слюноотделение или гиперсекрецию бронхов, особенно у младенцев и у детей младшего возраста, поэтому особое внимание следует уделять поддержанию проходимости дыхательных путей. Зависимость Лечение бензодиазепинами, такими как клоназепам, может привести к физической и психологической зависимости даже при использовании в терапевтических дозах. Риск развития зависимости возрастает при приеме высоких доз, длительных периодах лечения и, в частности, у пациентов с алкогольной, лекарственной или наркотической зависимостью, выраженными расстройствами личности или с другими серьезными психическими заболеваниями в анамнезе. Сообщалось о злоупотреблениях у пациентов с полинаркотической зависимостью. КЛОНАЗЕПАМ VIC следует использовать с особой осторожностью у пациентов, злоупотреблявших алкоголем или наркотиками в анамнезе. В случае физической зависимости резкое прекращение лечения сопровождается симптомами отмены. Абстинентный синдром При длительном лечении синдром отмены может развиваться после длительного применения, особенно при приеме высоких доз или при быстром снижении суточных доз или при резком прекращении лечения. К симптомам относятся беспокойство, нарушения сна и тревоги, диарея, состояние крайней тревоги, напряжение, ярость, перепады настроения, спутанность сознания, раздражительность, которые могут быть связаны с основным заболеванием. В тяжелых случаях могут наблюдаться следующие симптомы: дереализация, деперсонализация или галлюцинации. Поскольку риск абстинентного синдрома наиболее высок после резкого прекращения лечения, следует избегать резкой отмены препарата и лечения, даже если оно носит кратковременный характер, следует прекращать лечение постепенно уменьшая суточную дозу. Одновременное употребление алкоголя / средств, угнетающих ЦНС Следует избегать использования клоназепама одновременно с алкоголем и / или депрессантами ЦНС. Такое совместное применение может потенциально усиливать клинические эффекты клоназепама, включая тяжелую седацию вплоть до комы или смерти, а также клинически значимое угнетение дыхания и/или сердечно-сосудистой систем. Алкогольная, лекарственная и наркотическая зависимость в анамнезе Сообщалось о злоупотреблениях клоназепамом у пациентов с полиморфным злоупотреблением. Клоназепам следует применять с особой осторожностью с алкогольной, лекарственной и наркотической зависимостью в анамнезе. Клоназепам следует применять с особой осторожностью при острой алкогольной или лекарственной интоксикации. Психоз и депрессия Бензодиазепины не рекомендуются в качестве основного лечения психотических заболеваний. Пациенты с депрессией или суицидальным поведением в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением. Психиатрические и «парадоксальные» реакции Известно, что при использовании производных бензодиазепина возникают парадоксальные реакции, такие как психомоторная нестабильность, возбуждение, раздражительность, агрессивность, беспокойство, бред, гнев, кошмары, галлюцинации, психозы, несоответствующее поведение и другие нарушения поведения. В этом случае применение препарата следует прекратить. Парадоксальные реакции чаще возникают у детей и подростков, а также у пожилых людей. Необходима тщательная индивидуальная коррекция дозы у этих возрастных групп пациентов. Амнезия Антероградная амнезия может возникнуть при применении бензодиазепинов в терапевтических дозах, хотя риск увеличивается при приеме более высоких доз. Амнезия может сопровождаться с нарушением поведения. Апноэ во сне Бензодиазепины не рекомендуется применять пациентам с апноэ во сне из-за их возможных аддитивных респираторно-депрессивных эффектов. Апноэ во сне, по-видимому, чаще встречается у пациентов с эпилепсией, поэтому, учитывая седативный эффект и угнетение дыхания, вызванные бензодиазепинами, необходимо учитывать взаимосвязь между апноэ во сне, началом судорог и постиктальной гипоксией. Поэтому клоназепам следует использовать у пациентов с эпилепсией и апноэ во сне, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Заболевания дыхательной системы У пациентов с существующими заболеваниями дыхательной системы (например, хронической обструктивной болезнью легких) доза должна быть подобрана тщательно с особой осторожностью. Угнетающее действие на дыхательную систему может стать более выраженным в случае ранее существовавшей обструкции дыхательных путей или повреждения головного мозга или при одновременном применении других лекарств с другими респираторно-депрессивными эффектами. Порфирия Клоназепам следует применять с осторожностью у пациентов с порфирией, так как он может оказывать порфирогенный эффект. Риски сопутствующей опиоидной терапии Одновременный прием клоназепама и опиоидов может привести к седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти. Из-за этих рисков одновременное назначение седативных средств, производных бензодиазепина (например, клоназепам) вместе с опиоидами, предназначено только для пациентов, для которых нет альтернативных вариантов лечения. Если принято решение о назначении клоназепама одновременно с опиоидами, следует назначить самую низкую эффективную дозу для минимально возможной продолжительности лечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможных признаков и симптомов угнетения дыхания и седативного эффекта. В таких случаях настоятельно рекомендуется информировать пациентов и лиц, осуществляющих за ними уход, об этих симптомах. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении бензодиазепинов с опиоидами и другими лекарственными препаратами, угнетающими функцию ЦНС, в связи с риском развития серьезных нежелательных реакций, включая тяжелое угнетение дыхания и смерть. Пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью, если возникли симптомы затрудненного дыхания. У каждого пациента до назначения бензодиазепинов специалисту необходимо оценить риск злоупотребления, неправильного применения и зависимости. Необходимо соблюдать меры предосторожности при использовании бензодиазепинов в сочетании с лекарственными препаратами от опиоидной зависимости. Тщательно подобранная лекарственная терапия может снизить повышенный риск развития серьезных нежелательных реакций. При применении бензодиазепинов пациентов следует предупредить о риске злоупотребления, неправильного применения, аддикции, физической зависимости, реакциях отмены, о признаках и симптомах их развития, а также о серьезных рисках при применении бензодиазепинов с алкоголем или другими веществами, включая опиоиды. Следует использовать постепенное прекращение применения или снижение дозы препарата. Не существует стандартных схем постепенного снижения дозы бензодиазепинов, подходящих для всех пациентов. Снижать дозы препарата следует постепенно, используя индивидуальный план для каждого пациента. Большинство бензодиазепинов рекомендуется применять в течение нескольких недель или месяцев. Однако доза, частота, форма выпуска, длительность лечения, зависят от состояния пациента и назначенного лекарственного препарата. Если бензодиазепины показаны для кратковременного применения (например, 1 - 2 дозы), нецелесообразно их назначать для более длительного периода, так как резкое прекращение или быстрое снижение дозировки может спровоцировать реакцию отмены, которая может быть опасной для жизни. Если у пациента развились симптомы отмены, на некоторое время может потребоваться приостановка снижения дозы или повышение дозы бензодиазепина до предыдущей дозы. После стабилизации состояния пациента, следует переходить на более постепенное снижение дозы. Очень важным является частое наблюдение за пациентами, получающими препараты бензодиазепина. Необходимо регулярно обследовать пациентов, контролировать их состояние, выявлять симптомы отмены. Тяжелые или опасные для жизни реакции: - кататония - судороги - алкогольный делирий - депрессия - галлюцинации - мысли об убийстве - мания - психоз - суицидальные мысли и поведение. Затяжной синдром отмены сохраняется более 4-6 недель после начала отмены бензодиазепинов. Симптомы могут продолжаться от нескольких недель до 12 месяцев и включают: - тревожные расстройства - когнитивные нарушения - депрессия - бессонница - формикация (ощущение ползания мурашек по телу) - двигательные симптомы (слабость, тремор, мышечная судорога) - парастезия - шум в ушах. Необходимо рассмотреть все возможные варианты терапии в соответствии с состоянием пациента, а также альтернативные немедикаментозные методы лечения, которые помогут справиться со стрессом, тревогой, бессонницей. Злоупотребление бензодиазепинами – это намеренное, ненадлежащее применение, когда препарат применяется с целью получения эйфории или иного желаемого эффекта, не в соответствии утвержденной общей характеристикой лекарственного препарата. Неправильное применение происходит, когда препарат принимается не в соответствии с рекомендациями, прописанными в общей характеристике лекарственного препарата, (например, с превышением рекомендованной дозы, длительности или препарат назначен другому пациенту). Физическая зависимость - это физиологическая адаптация организма к многократному воздействию лекарственного препарата, которая при резком прекращении приема препарата или значительном снижении дозы, приводит к развитию реакции отмены. Зависимость может побудить некоторых пациентов продолжать применять препарат для предотвращения развития симптомов отмены. Непереносимость лактозы Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат. 4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия Клоназепам можно назначать с одним или несколькими противосудорожными препаратами. Однако при добавлении другого противосудорожного препарата необходимо тщательно оценить реакцию на лечение пациента, поскольку гораздо более вероятно возникновение побочных эффектов, таких как седативный эффект и апатия. В таких случаях доза каждого препарата должна быть скорректирована для достижения желаемого оптимального эффекта. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия Одновременное применение индукторов ферментов печени, таких как барбитураты, и противоэпилептических препаратов, таких как фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, ламотриджин и, в меньшей степени, вальпроат, может повысить клиренс клоназепама и снизить его концентрацию в плазме до 38%. Клоназепам может влиять на уровень фенитоина в крови. Поскольку клоназепам и фенитоин взаимодействуют, было обнаружено, что концентрация фенитоина остается неизменной, увеличивается или уменьшается в зависимости от дозы и факторов пациента при одновременном применении с клоназепамом. Сам по себе клоназепам не индуцирует ферменты, ответственные за его собственный метаболизм. За исключением CYP3A4, ферменты, участвующие в метаболизме клоназепама, четко не идентифицированы. Ингибиторы CYP3A4 (например, флуконазол) могут нарушать метаболизм клоназепама и приводить к чрезмерным концентрациям и развитию побочных эффектов. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина сертралин (слабый индуктор CYP3A4), флуоксетин (ингибитор CYP2D6) и противоэпилептический фелбамат (ингибитор CYP2C19; индуктор CYP3A4) не влияют на фармакокинетику клоназепама при одновременном применении. Фармакодинамические лекарственные взаимодействия Комбинация клоназепама с вальпроевой кислотой может иногда приводить к развитию абсансного статуса (petit mal). Усиление побочных эффектов, таких как седативный эффект и угнетение сердечно-сосудистой системы, также возможно при использовании клоназепама с депрессантами ЦНС, включая алкоголь. Пациентам, принимающим клоназепам, следует избегать употребления алкоголя (см. раздел 4.4). При одновременном применении с препаратами, угнетающими ЦНС, доза каждого препарата должна быть скорректирована для достижения оптимального эффекта. 4.6. Фертильность, беременность и лактация Беременность Клоназепам не следует применять в период беременности, если это не является крайне необходимым. Если пациентке детородного возраста назначен клоназепам, ее следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться к врачу, если планируется беременность или подозревает, что она беременна. Следует помнить, что как беременность, так и резкое прекращение лечения могут усугубить эпилепсию. Клоназепам проникает через плацентарный барьер. Экспериментальные исследования на животных показали, что клоназепам оказывает токсическое действие на плод (расщелина неба, открытые веки, сращение костей грудины и дефекты конечностей); однако контролируемых исследований на людях не проводилось. Согласно доклиническим исследованиям не исключено, что клоназепам может вызывать врожденные пороки развития. Имеются сообщения о случаях пороков развития и умственной отсталости у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию после передозировки и отравления бензодиазепинами. Эпидемиологические исследования показали, что противосудорожные препараты действуют как тератогены. Однако трудно определить на основе опубликованных эпидемиологических отчетов, какое действующее вещество или комбинация действующих веществ вызывает дефекты у новорожденных. Также существует вероятность того, что другие факторы, такие как генетические факторы или сама эпилепсия, играют более важную роль в развитии врожденных дефектов, чем лекарственная терапия. Если лечение клоназепамом необходимо, его следует использовать в самой низкой дозе, необходимой для контроля возникновения судорог. Это особенно важно в первом триместре беременности. По возможности следует избегать комбинации с другими противосудорожными средствами. В случае экстренного применения клоназепама в последнем триместре беременности или во время родов следует ожидать последствий воздействие на будущего ребенка (например, сердечная аритмия) или на новорожденного (например, легкая дыхательная недостаточность, гипотермия, гипотония и снижение сосательного рефлекса или «синдром вялого младенца»). У детей, рожденных от матерей, длительное время принимавших бензодиазепины во время беременности, может развиться физическая зависимость. Сообщалось о симптомах отмены у новорожденных. Кормление грудью Не следует применять во время грудного вскармливания, так как клоназепам проникает в грудное молоко. Если есть острая необходимость, кормление грудью следует прекратить. Фертильность Нет данных. 4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами Клоназепам оказывает сильное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Даже при использовании по назначению клоназепам может изменить способность реагировать до такой степени, что способность активно управлять автомобилем или работать с механизмами значительно ухудшается. В большей степени это относится к алкоголю, поэтому следует полностью избегать вождения транспортных средств, работающих механизмов или других опасных видов деятельности, по крайней мере, в течение первых нескольких дней лечения. Решение в каждом отдельном случае принимает лечащий врач с учетом индивидуальной реакции и соответствующей дозировки. 4.8. Нежелательные реакции Наиболее частые нежелательные реакций клоназепам связаны нарушениями со стороны нервной системы и психическими расстройствами. На сегодняшний день сонливость наблюдается примерно у 50% пациентов, а атаксия - примерно у 30% пациентов. Поведенческие проблемы наблюдались примерно у 25% пациентов. Эти нежелательные реакций обычно носят временный характер и исчезают спонтанно во время лечения или при снижении дозы. Их можно частично предотвратить, медленно увеличивая дозу в начале лечения. Если во время лечения клоназепамом возникают парадоксальные реакции, следует рассмотреть возможность постепенного прекращения лечения. Могут возникнуть зависимость и синдром отмены. Антероградная амнезия может возникнуть при применении бензодиазепинов в терапевтических дозах, при этом риск возрастает при применении более высоких доз. Развитие амнезии может быть определено по непривычному поведению пациента. Сообщалось о падениях и переломах у пациентов, принимавших бензодиазепины. Риск увеличивается при одновременном приеме седативных средств (включая алкогольные напитки) и у пожилых пациентов. Возможно угнетение дыхания при применении клоназепама. Этот эффект может усугубляться обструкцией дыхательных путей или ранее существовавшим повреждением головного мозга, а также после применения других лекарств с респираторным депрессивным эффектом, и, как правило, его можно избежать, тщательно подбирая дозу в соответствии с индивидуальными потребностями. Сообщалось о сердечной недостаточности, в том числе остановке сердца, при применении клоназепама. Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Нарушения со стороны иммунной системы Аллергические реакции, в очень редких случаях - анафилактический шок. Нарушения со стороны психики Наблюдались психические расстройства, изменение настроения, спутанность сознания и дезориентация. Депрессия может возникнуть при лечении клоназепамом, но также может быть связана с основным заболеванием. Наблюдались следующие парадоксальные реакции: беспокойство, раздражительность, агрессия, возбуждение, нервозность, враждебность, волнение, расстройства сна, бред, гнев, кошмары и аномальные сны, галлюцинации, психомоторная гиперактивность, психозы и несоответствующее поведение, а также другие поведенческие нарушения. Парадоксальные реакции часто возникают у детей и пожилых людей. В редких случаях могут наблюдаться изменения либидо и импотенция. Зависимость и реакция отмены. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Редко: тромбоцитопения. Нарушения со стороны нервной системы Часто: нарушение концентрации внимания, сонливость, замедленные реакции, головокружение, мышечная гипотония, атаксия Редко: головная боль Неизвестно: нарушение сознания («туманность сознания»). Могут возникать обратимые нарушения, такие как нарушение безопасности движения и походки (атаксия), нарушения зрения (двоение в глазах, нистагм) и замедленная или нечеткая речь (дизартрия), особенно при длительном лечении или высоких дозах. При некоторых формах эпилепсии длительное лечение может увеличить частоту приступов. Антероградная амнезия. Нарушения со стороны органов зрения Часто: нистагм Обратимая диплопия может возникнуть при длительном лечении или при приеме высоких доз. Нарушения со стороны сердца Неизвестно: сердечная недостаточность, включая остановку сердца Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Неизвестно: угнетение дыхания, ангионевротический отек, отек гортани, боль в груди Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Редко: тошнота, боль в верхней части живота Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Редко: крапивница, кожный зуд, сыпь, преходящее выпадение волос, изменение пигментации Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Часто: мышечная гипотония, мышечная слабость. Эти эффекты обычно временные и обычно обратимы спонтанно во время лечения или при снижении дозы. Их можно частично предотвратить, медленно увеличивая дозу в начале лечения. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Редко: недержание мочи Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Редко: эректильная дисфункция Общие нарушения и реакции на месте введения Симптомы отмены. Часто: утомляемость (слабость, апатия) Неизвестно: парадоксальные реакции, включая раздражительность Травмы, отравления и процедурные осложнения Неизвестно: падения и переломы Лабораторные и инструментальные данные Редко: тромбоцитопения Дети и подростки Нарушение со стороны эндокринной системы Сообщалось об единичных случаях обратимого преждевременного развития вторичных половых признаков у детей (неполное преждевременное половое созревание). Нарушения психики Парадоксальные реакции чаще возникают у детей (и у пожилых пациентов). Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения У младенцев и детей раннего возраста клоназепам может привести к повышенному образованию слюны или бронхиального секрета. Поэтому необходимо контролировать проходимость дыхательных путей. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz 4.9. Передозировка Симптомы:бензодиазепины часто вызывают сонливость, неустойчивость движений и походок (атаксию), медленную или невнятную речь (дизартрию) и нистагм. Передозировка клоназепама редко представляет угрозу для жизни, если принимать ее отдельно, но может привести к арефлексии, апноэ, гипотонии, угнетению сердечно-дыхательной системы и коме. Кома обычно длится несколько часов, но также может, особенно у пожилых людей, бывают продолжительными и цикличными. Судороги могут усиливаться у пациентов при превышении терапевтических концентраций в плазме (см. раздел 5.2). Респираторно-депрессивные эффекты бензодиазепинов могут усугубить существующие респираторные заболевания, и поэтому этот эффект более серьезен у пациентов с респираторными заболеваниями органов дыхания. Бензодиазепины усиливают действие других препаратов, оказывающих депрессивное воздействие на центральную нервную систему, включая алкоголь. Лечение: контролируйте жизненно-важные функции пациента и инициируйте поддерживающие меры в зависимости от клинического состояния пациента. В частности, пациентам может потребоваться симптоматическое лечение кардиореспираторных заболеваний или нарушений центральной нервной системы. Дальнейшее всасывание следует предотвратить соответствующими методами, например, применением активированного угля в течение 1-2 часов. При использовании активированного угля у пациентов, страдающих головокружением, следует поддерживать достаточную проходимость дыхательных путей. Промывание желудка также не рекомендуется в качестве плановой процедуры, но может применяться в случае смешанного приема и только в течение первого часа после приема. В случае тяжелого угнетения функции ЦНС, можно рассмотреть возможность применения антагониста бензодиазепина - флумазенила. Это следует проводить только под тщательным наблюдением. Из-за его короткого периода полувыведения (примерно 1 час) пациенты, получавшие флумазенил, нуждаются в дальнейшем наблюдении после прекращения его действия. Флумазенил не следует назначать пациентам, принимающим препараты, снижающие судорожный порог (например, трициклические антидепрессанты). Для получения дополнительной информации о правильном применении этого препарата см. инструкцию по медицинскому применению флумазенила. ВНИМАНИЕ Антагонист бензодиазепинов флумазенил не показан пациентам с эпилепсией, принимающим бензодиазепины. Антагонистический эффект бензодиазепинов может привести к судорогам у таких пациентов. 5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5.1. Фармакодинамические свойства Фармакотерапевтическая группа: Противоэпилептические препараты. Бензодиазепина производные. Клоназепам. Код АТХ N03АЕ01 Механизм действия Клоназепам относится к группе производных бензодиазепина и обладает противосудорожным, седативным, миорелаксантным и анксиолитическим действиями. Центральные эффекты бензодиазепинов опосредовано усилением ГАМКергической нейротрансмиссии в тормозных синапсах. В присутствии бензодиазепинов сродство рецептора ГАМК к нейротрансмиттеру увеличивается из-за положительной аллостерической модуляции, что приводит к усилению эффекта высвобожденной ГАМК на поток постсинаптических ионов хлорида через мембрану. Данные на животных также показывают влияние клоназепама на серотонин. Эксперименты на животных и электроэнцефалографические исследования на людях поеказали, что клоназепам быстро подавляет разные типы пароксизмальной активности, например, комплексы «спайка-волна» при абсансах (petit mal), медленные и генерализованные комплексы «спайка-волна», «спайки» височной и других локализаций, а также нерегулярные «спайки» и «волны». Генерализованные аномалии ЭЭГ подавляются чаще, чем очаговые. Соответственно, клоназепам проявляет действие при генерализованной и фокальной эпилепсии. Клиническая эффективность Клинические исследования доступны для следующих форм эпилепсии: Petit Mal: 400 пациентов, включая детей, включая двойное слепое исследование. Синдром Леннокса (-Гастау): 400 пациентов, включая двойное слепое исследование. Миоклонические приступы:около 100 пациентов, включая двойное слепое перекрестное исследование с плацебо, несколько неконтролируемых исследований. Атоническая эпилепсия:одно слепое и несколько открытых исследований. Синдром Веста (инфантильные спазмы): 200 наблюдений, дети. Эпилептический статус (с разными типами припадков):около 600 наблюдений. Эти исследования подтверждают использование клоназепама при различных формах эпилепсии. 5.2. Фармакокинетические свойства Абсорбция Клоназепам быстро и почти полностью абсорбируется после перорального приема. В большинстве случаев самые высокие концентрации активных веществ в крови достигаются в течение 1-4 часов после приема внутрь. Период полувыведения составляет около 25 минут. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 90% после перорального приема, с большими различиями между отдельными пациентами. Стабильные концентрации клоназепама в плазме при приеме один раз в день в три раза выше, чем после однократного перорального приема; ожидаемые коэффициенты накопления для приема дважды в день и три раза в день соответственно равны 5 и 7. После повторного приема 2 мг три раза в день суточные стационарные концентрации клоназепама в плазме до следующего приема в среднем составили 55 нг/мл. Отношение концентрации в плазме к дозе клоназепама является линейным. Концентрации противосудорожного клоназепама в плазме находятся в целевом диапазоне от 20 до 70 нг/мл. У большинства пациентов со стабильными концентрациями в плазме выше 100 нг/мл развились тяжелые токсические эффекты, включая учащение приступов. Распределение Распространение клоназепама по различным органам и тканям происходит очень быстро. Клоназепам проходит через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения составляет около 0,5-1 час. Средний объем распределения клоназепама составляет 3 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет 82-86%. После однократного приема внутрь 2 мг клоназепама эффект наступает в течение 30-60 минут и длится 6-8 часов у детей и 8-12 часов у взрослых. Биотрансформация Клоназепам в значительной степени превращается в 7-аминоклоназепам путем восстановления и в 7-ацетамидоклоназепам путем N-ацетилирования. Кроме того, существует гидроксилирование в положении C-3. Фермент печени цитохром P-450 3A4 участвует восстановлении нитрильной группы клоназепама до фармакологически неактивных или слабоактивных метаболитов. Метаболиты присутствуют в моче как в виде свободных веществ, так и в конъюгированной форме (глюкуронидные и сульфатные соединения). Элиминация Средний период полувыведения составляет 30-40 часов и не зависит от дозы. Клиренс составляет почти 55 мл/мин независимо от пола. Однако значения, нормализованные по массе, уменьшались с увеличением массы тела. 50-70% дозы выводится с мочой и 10-30% с калом в виде метаболитов. Обычно менее 2% введенной дозы выводится с мочой в виде неизмененного клоназепама. Фармакокинетика в особых клинических ситуациях Почечная недостаточность Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику клоназепама. На основании фармакокинетических критериев коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью обычно не требуется. Однако необходимо регулярно проверять отдельные параметры функции почек. Печеночная недостаточность Связывание клоназепама с белками плазмы у пациентов с циррозом значительно отличается от такового у здоровых людей (17,1 ± 1,0% против 13,9 ± 0,2%, свободная фракция). Хотя влияние заболевания печени на фармакокинетику клоназепама в дальнейшем не исследовалось, опыт применения другого близкородственного нитробензодиазепина (нитразепама) указывает на то, что клиренс несвязанного клоназепама может быть снижен при циррозе печени. Пациенты пожилого возраста Фармакокинетика клоназепама в пожилом возрасте не изучалась. Как и в случае с другими бензодиазепинами, у пожилых пациентов или с печеночной недостаточностью выведение клоназепама из плазмы может задерживаться. Это следует учитывать при определении дозы клоназепама. Фармакологические эффекты бензодиазепинов, по-видимому, выше у пожилых паицентов, чем у более молодых пациентов, даже при аналогичных концентрациях бензодиазепинов в плазме. Это может быть связано с возрастными изменениями во взаимодействии лекарств с рецепторами, пострецепторных механизмах и функции органов. Педиатрическая популяция В целом кинетика выведения у детей аналогична таковой у взрослых. После введения детям терапевтических доз (0,03-0,11 мг/кг) сывороточные концентрации находились в том же диапазоне (13-72 нг/мл), что и у взрослых. У новорожденных при дозах 0,10 мг/кг концентрации после короткой инфузии составляли 28-117 нг/мл и снижались до 18-60 нг/мл через 30 минут; эти дозы переносились без побочных эффектов. Клиренс клоназепама у новорожденных зависит от возраста. Значения периода полувыведения у новорожденных находятся в том же диапазоне, что и у взрослых. У детей были зарегистрированы значения клиренса 0,42 +/- 0,32 мл/мин/кг (возраст 2-18 лет) и 0,88 +/- 0,4 мл/мин/кг (возраст 7-12 лет).); эти значения уменьшались с увеличением массы тела. Кетогенная диета у детей не влияет на уровень клоназепама. 5.3. Данные доклинической безопасности Канцерогенность В 18-месячном исследовании на крысах не было обнаружено связанных с лечением гистопатологических изменений, даже при самой высокой испытанной дозе - 300 мг/кг/сут. Мутагенность Исследования генотоксичности с метаболической активацией in vitro или опосредованной организмом-хозяином не выявили каких-либо генотоксических эффектов клоназепама. Нарушение фертильности Исследования фертильности и общей репродуктивной способности крыс показали снижение частоты наступления беременности и увеличение послеродовой смертности при дозах 10 и 100 мг/кг/сут. Тератогенность Никаких побочных эффектов на самок или развитие эмбриона и плода не наблюдалось у мышей или крыс после перорального введения клоназепама во время органогенеза в дозах до 20 или 40 мг/кг/сут соответственно. В нескольких исследованиях на кроликах после приема клоназепама в дозах до 20 мг/кг/сут наблюдалось небольшое, не зависящее от дозы, повышение частоты пороков развития (расщелина неба, открытые веки, сращение костей грудины и дефекты конечностей). 6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 6.1. Перечень вспомогательных веществ Магния стеарат Целлюлоза микрокристаллическая Крахмал кукурузный Лактозы моногидрат. 6.2. Несовместимость Не применимо. 6.3. Срок годности 3 года. Не применять по истечении срока годности. 6.4. Особые меры предосторожности при хранении Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте! 6.5. Форма выпуска и упаковка По 10 таблеток упаковывают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку. 6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке. 6.7. Условия отпуска из аптек По рецепту