Ремдесивир

Ремдесивир для инъекций 100 мг/флакон Лиофилизированный порошок для инъекций внутривенных инфузий Показания Для лечения подозреваемой или лабораторно потвержденной коронавирусной инфекции 2019 (COVID19) у взрослых и детей,госпитализированных с тяжелым заболеванием. Общая Информация Оптимальная дозировка и продолжительность лечения неизвестны.Предлагаемые доза и продолжительность лечения могут быть обновлены по мере поступления данных о клинических испытаниях. ■ Перед применением ремдесивира у взрослых и детей ( 28 дней) должны быть определены рСКФ, у доношенных новорожденных (от 7 дней до &pound;28 дней) должен быть определен сывороточный креатинин. Всем субъектам перед началом приема ремдесивира и ежедневно при приеме ремдесивира следует проводить лабораторные исследования печени. Ремдесивир следует вводить только внутривенно. Не вводить внутримышечно. !.2 Показания к применению для взрослых . Однократная доза препарата для взрослых составляет 200 мг, вводимая внутривенно в течение 30-120 минут в 1-й день, далее однократная дневная поддерживающая доза 100 мг, вводимая внутривенно в течение 30-120 минут в течение 4 дней. - Ремдесивир следует вводить путем внутривенной инфузии в общем объеме до 250 мл 0,9% физиологического раствора в течение 30-120 минут [см. Дозировка и метод введения (2.7)]. - Не рекомендуется прием препарата свыше 5-10 дней. У всех взрослых субъектов перед дозировкой должен быть определен клиренс креатинина [см. Дозировка и метод введения (2.5)]. Перед началом приема ремдесивира и ежедневно при приеме ремдесивира следует проводить лабораторные исследования печени у всех субъектов [см. Дозировка и метод введения (2.6)]. 2.3 Показания к применению для детей Дозировка для детей основана на физиологическом (РВРК) моделировании и имитации фармакокинетических данных у здоровых взрослых субъектов. Рекомендуемая доза для детей с массой тела от 3,5 кг до <40 кг должна быть рассчитана с использованием дозы мг/кг в зависимости от веса субъектов [см. Дозировка и метод введения (2.8)]: • Однократная доза препарата для детей с массой тела более 40 кг должна составлять 200 мг, вводимая внутривенно в течение 30-120 минут в первый день, с последующей ежедневной поддерживающей однократной дозой 100 мг, вводимая внутривенно 30-120 минут в течение 4 дней. • Однократная доза для детей с массой тела от 3,5 кг до 40 кг должна составлять 5 мг/кг, вводимая внутривенно 30-120 минут в первый день, с последующей ежедневной поддерживающей однократной дозой 2,5 мг/кг, вводимой внутривенно 30-120 минут в течение 4 дней. • Не рекомендуется прием препарата свыше 5-10 дней. Перед определением дозировки у детей чей возраст составляет ( 28 дней) должна быть определена рСКФ, а у доношенных новорожденных (от 27 дней до &pound;28 дней) должен быть определен креатинин сыворотки [см. Дозировка и метод введения (2.5)]. Перед началом приема ремдесивира и ежедневно при приеме ремдесивира следует проводить лабораторные исследования печени у всех пациентов [см. Дозировка и метод введения (2.6)]. 2.4 Беременность Возможно применение ремдесивира во время беременности, только в том случае если потенциальная польза превышает потенциальный риск для матери и плода. 2.5 Почечная недостаточность Использование препарата у субъектов с почечной недостаточностью основано на соотношении потенциального риска и потенциальной пользы. Сообщается, что субъекты с рСКФ более или равной 30 мл/мин получали ремдесивир для лечения COVID-19 без корректировки дозы ремдесивира. Перед дозированием у всех субъектов должна быть определена рСКФ. Поскольку наполнитель, содержащий натриевую соль сульфобутилэфир-р-цикподекстрина (SBECD) выводится почками и накапливается у субъектов со сниженной функцией почек, введение препаратов, содержащих SBECD (таких как ремдесивир), не рекомендуется у взрослых и детей (старше 28 дней) с рСКФ менее 30 мл в минуту или у доношенных новорожденных (27 дней и &pound;28 дней) с клиренсом креатинина сыворотки 21 мг/дл, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск. 2.6 Печеночная недостаточность Фармакокинетика ремдесивира не оценивалась у субъектов с печеночной недостаточностью. Неизвестно, требуется ли корректировка дозировки у субъектов с нарушением функции печени, и ремдесивир следует использовать только у субъектов с нарушением функции печени, если потенциальная польза превышает потенциальный риск [см. Предупреждения и меры предосторожности (5.2)]. Всем субъектам перед началом приема ремдесивира и ежедневно при приеме ремдесивира следует проводить лабораторные исследования печени. 2.7 Способ приготовление дозы для взрослых и метод введения Ремдесивир для инъекций, 100 мг, лиофилизированный порошок Инструкции по восстановлению Возьмите необходимое количество флакон(ов) для однократной дозы. Для каждого флакона: • Восстановите лиофилизированный порошок ремдесивира в асептических условиях путем добавления 19 мл стерильной воды для инъекций, используя шприц и иглу подходящего размера на флакон. • Не используйте флакон, если вакуум не пропускает стерильную воду для инъекций во флакон. ■ Сразу встряхните флакон в течение 30 секунд. • Дайте содержимому флакона отстояться в течение 2-3 минут. Должен образоваться прозрачный раствор. • Если содержимое флакона не растворилось полностью, снова встряхните флакон в течение 30 секунд и дайте содержимому осесть в течение 2-3 минут. При необходимости повторите эту процедуру, пока содержимое флакона полностью не растворится. • После приготовления раствора каждый флакон должен содержать 100 мг/20 мл (5 мг/мл) раствора ремдесивира. ■ Перед введением раствор и контейнер, если применимо, следует визуально проверять на предмет наличия твердых частиц и изменения цвета. • Время хранения раствора после его разбавления и до его введения не должно превышать 4 часа при комнатной температуре или 24 часа в холодильной камере (от 2°С до 8°С) Во время смешивания следует соблюдать осторожность, во избежание предотвращения случайного попадания микробов в раствор. Поскольку препарат не содержит консервантов или бактериостатических агентов, необходимо использовать асептические методы приготовление финального раствора для парентерального введения. Всегда рекомендуется вводить препарат внутривенно сразу после приготовления. • Используя таблицу 1, определите объем 0,9% физиологического раствора, который нужно удалить из инфузионного пакета. Таблица 1: Рекомендуемые инструкции по разбавлению - Ремдесивира лиофилизированного порошка для инъекций для взрослых и детей весом 40 кг Доля ремдесивира Объем используемого пакета физиологического раствора 0,9% Объем,который необходимо удалить из пакета физиологического раствора 0,9% Требуемый объем восстановленного ремдесивира для введения 200 мг (2 флакона) 250 мл 40 мл 2х20 мл 200 мг (2 флакона) 100 мл 40 мл 2х20 мл 100 мг (1 флакон) 250 мл 20 мл 20 мл 100 мг (1 флакон) 100 мл 20 мл 20 мл • Удалите необходимый объем физиологического раствора из пакета с помощью шприца и иглы подходящего размера. Выбросите физиологический раствор, который был извлечен из пакета. - Извлеките необходимый объем восстановленного ремдесивира для инъекций из флакона ремдесивира, используя шприц подходящего размера в соответствии с таблицей 1. Выбросите любую неиспользованную часть, оставшуюся во флаконе ремдесивира. • Перелейте необходимый объем восстановленного ремдесивира для инъекций в выбранный инфузионный пакет. • Осторожно переверните пакет 20 раз, чтобы перемешать раствор в пакете. Не трясите. Приготовленный разбавленный раствор остается стабильным в течение 4 часов при хранении при комнатной температуре от 20°С до 25°С или 24 часа в холодильной камере при температуре от 2°С до 8°С Приготовленный разбавленный раствор нельзя назначать одновременно с другими лекарствами. Совместимость инъекции ремдесивира с внутривенными растворами и другими лекарствами, кроме физиологического раствора, неизвестна. Введите разбавленный раствор согласно скорости инфузии, приведенной в таблице 2. Таблица 2: Рекомендуемая скорость введения - разбавленный Ремдесивир для инъекций лиофилизированный порошок взрослым и детям весом 40 кг Объем пакет» для инфузии Время инфузии Скорость введения 250 мл 30 мин 8.33 мл/мин 60 мин 4.17 мл/мин 2.08 мл мин 30 мин 3.33 мл'мин 60 мин 1.67 мл/мин 120 мин 0,83 мл'мин 2.8 Приготовление и метод введения детской дозы Ремдесивир для инъекций, 100 мг, лиофилизированный порошок Для детей с массой тела от 3,5 кг до <40 кг используйте ремдесивир для инъекций, 100 мг, только лиофилизированный порошок. Инструкция по восстановлению Возьмите необходимое количество флакон(ов) для однократной дозы. Для каждого флакона: • Восстановите лиофилизированный порошок ремдесивира в асептических условиях путем добавления 19 мл стерильной воды для инъекции с использованием шприца и иглы подходящего размера. Не используйте флакон, если вакуум не пропускает стерильную воду для инъекций во флакон. • Сразу встряхните флакон в течение 30 секунд. • Дайте содержимому флакона отстояться в течение 2-3 минут. Должен образоваться прозрачный раствор. • Если содержимое флакона не растворилось полностью, снова встряхните флакон в течение 30 секунд и дайте отстояться содержимому от 2 до 3 минут. При необходимости повторяйте эту процедуру, пока содержимое флакона полностью растворится. • После приготовления каждый флакон должен содержать 100 мг/20 мл (5 мг/мл) раствора ремдесивира. • Перед введением раствор и контейнер, если применимо, следует визуально проверять на предмет наличия твердых частиц и изменения цвета. • Время хранения раствора после его разбавления и до его введения не должно превышать 4 часа при комнатной температуре или 24 часа в холодильной камере (от 2°С до 8°С) Инструкция по разбавлению Во время смешивания следует соблюдать осторожность, во избежание предотвращения случайного попадания микробов в раствор. Поскольку препарат не содержит консервантов или бактериостатических агентов, необходимо использовать асептические методы приготовление финального раствора для парентерального введения. Всегда рекомендуется вводить лекарства внутривенно по возможности сразу после его приготовления. ■ Используйте таблицы 3 и 4, определите объем 0,9% физиологического раствора, который следует извлечь из инфузионного пакета. Таблицы 3 и 4 включают требования к объему для приготовления детской дозировки на основе массы тела 5 мг/кг и 2,5 мг/кг соответственно. Таблица 3: Инструкции по разбавлению нагрузочной дозы Ремдесивира для детей с массой тела от 3,5 кг до <40 кг а. Дозы, где требуется использование 2 флаконов ремдесивира для инъекций. Таблица 4: Инструкции по разбавлению поддерживающей дозы Ремдесивира для детей с массой тела от 3,5 кг до <40 кг Масса Детская поддерживающая доза с массой <40 кг 2,5 мл кг(мг) Используемый объем пакета физиологического раствора 0,9% (мл) Объем физиологического раствора 0,9% (мл) ,который необходимо удалить из упаковки Требуемый объем восстановленного ремдесивира для инъекций (мл) 2,5 8,8 25 0 1,8 4 10 0 2 5 12,5 2,5 2,5 7,5 18,8 50 3,8 3,8 10 25 5 5 15 37,5 7,5 7,5 20 50 10 10 25 62,5 100 12,5 12,5 30 75 15 15 35 87,5 17,5 17,5 Удалите необходимый объем физиологического раствора из пакета с помощью шприца и иглы подходящего размера. Выбросьте физиологический раствор, который был извлечен из пакета. Извлеките необходимый объем восстановленного ремдесивира для инъекций из флакона ремдесивира используя шприц подходящего размера в соответствии с Таблицей 3 или 4. Выбросьте любую неиспользованную часть, оставшуюся во флаконе Ремдесивира. Перелейте необходимый объем восстановленного ремдесивира для инъекций в выбранный инфузионный пакет. Осторожно переверните пакет 20 раз, чтобы перемешать раствор в пакете. Не трясите. Приготовленный разбавленный раствор может быть использован в течение 4 часов при комнатной температуре от 20 ° С до 25 ° С или 24 часа в холодильной камере при температуре от 2 ° С до 8 ° Приготовленный разбавленный раствор нельзя назначать одновременно с другими лекарствами. Совместимость инъекции ремдесивира с внутривенными растворами и другими лекарствами, кроме физиологического раствора, неизвестна. Вводите разбавленный раствор со скоростью введения, указанной в таблице 5. 2.9 Способ хранения приготовленных дозировок Лиофилизированный порошок После приготовления флаконы можно хранить до 4 часов при комнатной температуре (от 20°С до 25°С) либо 24 часа при хранении в холодильной камере (от 2°С до 8°С). Раствор разводят в день введения раствора. ВАЖНО: Этот продукт не содержит консервантов. Любая неиспользованная часть флакона ремдесивира для однократного приема должна выбрасываться после приготовления разбавленного раствора. Следует вести соответствующие записи, подтверждающие получение, использование и расположение ремдесивира. В случае неиспользованных неповрежденных флаконов ведите соответствующие записи, показывающие утилизацию ремдесивира; не выбрасывайте неиспользованные неповрежденные флаконы. Ремдесивир для инъекций, 100 мг: Каждый флакон с разовой дозой ремдесивира для инъекций, 100 мг, содержит стерильный, не содержащий консервантов лиофилизированный порошок от белого до кремового или желтого цвета, комки или твердое вещество, которое восстанавливается с 19 мл стерильной воды для инъекций и разбавляется 0,9% физиологическим раствором перед внутривенным применением. После восстановления каждый флакон содержит 5 мг/мл реконцентрированный раствор ремдесивира с объемом, достаточным для вывода 20 мл 5 мг/мл раствора, содержащий 100 мг ремдесивира. Ремдесивир противопоказан субъектам с известной гиперчувствительностью к любому ингредиенту ремдесивира. [см. Описание продукта (11)]. Имеются ограниченные клинические данные по ремдесивиру. Могут возникнуть серьезные и неожиданные побочные эффекты, о которых ранее не сообщалось при использовании ремдесивира. 5.1 Реакции, связанные с инфузией Наблюдались реакции во время приема и/или были временно связаны в период приема ремдесивира. Признаки и симптомы реакций могут включать гипотензию, тошноту, рвоту, потоотделение и дрожь. Если появляются признаки и симптомы клинически значимой инфузионной реакции, немедленно прекратить прием ремдесивира и начать соответствующее лечение. Использование Ремдесивира противопоказано субъектам с известной гиперчувствительностью к ремдесивиру. 5.2 Повышенный риск повышения трансаминаза Повышение уровня трансаминаз наблюдалось в программе клинических разработок ремдесивира, включая здоровых добровольцев и субъектов с COVID19. У большинства здоровых добровольцев, получавших до 150 мг в день в течение 14 дней наблюдалось повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ), включая повышение до 10 раз базовых значений у одного субъекта без признаков клинического гепатита; не наблюдались нежелательные явления S3 степени. Также сообщалось о повышении уровня трансаминаз у субъектов с COVID-19, получавших ремдесивир, включая одного субъекта с повышением АЛТ в 20 раз выше верхнего предела нормы. Поскольку повышение уровня трансаминаз было зарегистрировано как компонент COVID-19 у некоторых субъектов, определить вклад ремдесивира в повышение уровня трансаминаз в этой категории субъектов непросто. Всем субъектам до начала приема ремдесивира и ежедневно во время лечения следует проводить лабораторные исследования печени. Ремдесивир не следует назначать субъектам с АЛТ 2 5 раз выше верхней границы нормы на начальном уровне. Ремдесивир следует отменить у субъектов: • у которых АЛТ 2 5 раз выше верхней границы нормы во время лечения ремдесивиром. Ремдесивир можно возобновить, когда ALT <5 раз превышает верхний предел нормы. ■ повышение АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или повышением конъюгированного билирубина, щелочная фосфатаза или MHO. ■ Риск снижения противовирусной активности при одновременном приеме с хлорохином или гидроксихлорохином. Одновременное назначение ремдезивира и хлорохинфосфата или гидроксихлорохинсульфата не допускается. Рекомендовано на основании данных in vitro, демонстрирующих антагонистическое действие хлорохина на внутриклеточном уровне. У здоровых субъектов и госпитализированных субъектов с подтвержденной ПЦР инфекцией SARS-CoV-2 ступенчатое повышение уровня АЛТ и ACT наблюдались при внутривенном введении нагрузочной дозы ремдесивира 200 мг в 1-й день, затем по 100 мг внутривенно один раз в день в течение 9 дней. Механизмы этих повышений неизвестны. Субъекты должны проходить соответствующий клинический и лабораторный мониторинг, чтобы помочь в раннем обнаружении любых возможных побочных эффектов. Решение продолжить или прекратить прием ремдесивира после развития побочных эффектов должны быть сделаны на основе клинической оценки риска и пользы. 6.1 Опыт клинических испытаний В рандомизированном открытом клиническом исследовании (Исследование GS-US-540-5773) ремдесивира у 397 субъектов с тяжелой формой COVID-19, лечение ремдесивиром в течение 5 (п = 200) или 10 дней (л = 197), нежелательные явления сообщались у 71% и 74% субъектов, соответственно, серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 21% и 35% субъектов, соответственно, и нежелательные явления степени 23 были зарегистрированы в 31% и 43% случаев. Девять (5%) субъектов в 5-дневной группе и 20 (10%) субъектов в 10-дневной группе прекратили лечение из-за нежелательного явления. Смертность от всех причин на 28 день составила 10% в 5 (пятидневной) группе и 13% в 10 (десятидневой) группе. 6.2 Побочные реакции со стороны печени Опыт на здоровых волонтеров Повышение уровня трансаминаз 1 и 2 степени наблюдалось у здоровых добровольцев в Исследование GS-US-399-5505 (200 мг с последующим приемом 100 мг в течение 5-10 дней) и исследование GS-US-399-1954 (150 мг в день в течение 7 или 14 дней), которые исчезли после отмены ремдесивира. Опыт работы с пациентами с COVID-19 В исследовании GS-US-540-5773 ремдесивира у 397 субъектов с тяжелой формой COVID-19 были выявлены отклонения лабораторных показателей печени степени 23, получавших ремдесивир в течение 5 (п = 200) или 10 дней (п = 197), показаны в таблице Опыт субъектов с болезнью, вызванной вирусом Эбола 175 субъектов с болезнью, вызванной вирусом Эбола, были выбраны в исследовании PALM для применения ремдесивира. Не наблюдалось серьезных нежелательных реакции с повышением уровня трансаминаз или нарушением функции печени. Двадцать субъектов получали ремдесивир в ходе двойною слепого рандомизированного исследования устойчивости вируса в сперме выживших после Эболы. Предварительные результаты показали, что не было серьезных нежелательных реакций с повышением уровня трансаминаз. Опыт пользования препаратом Опыт субъектов с COVID-19 В программе об опыте пользования препаратом у субъектов с тяжелым или критическим заболеванием с COVID-19 отклонения функций печени тестов были зарегистрированы у 11,7% (19/163) субъектов. Время до начала действия первой дозы варьировалось от 1 до 16 дней. Четыре из этих субъектов прекратили лечение ремдесивиром из-за повышенного уровня трансаминаз происходящие на 5-й день лечения ремдесивиром в соответствии с протоколом. Было выявлено семь случаев серьезных лабораторных отклонений, связанных с печенью. Было 1 серьезное неблагоприятное воздействие (SAE) - увеличение билирубина в крови у тяжелобольного пациента с септическим шоком и полиорганной недостаточностью. Сообщалось, что ни у кого не наблюдалось побочных эффектов в остальных случаях, на гипербилирубинемию или симптомами гепатита. Учитывая ограниченный опыт применения ремдесивира в рекомендованной дозе и продолжительности, субъектам следует иметь соответствующий клинический и лабораторный мониторинг, для того чтобы помочь в раннем обнаружении любых потенциальных неблагоприятных событий при приеме ремдесивира. Следующие лабораторные анализы следует проводить ежедневно во время приема ремдесивира: химический состав сыворотки, гематология, АЛТ, ACT, билирубин и щелочная фосфатаза; почечная функция; тесты (креатинин и клиренс креатинина). Исследования лекарственного взаимодействия ремдесивира и других сопутствующих лекарств не проводились у субъектов. In vitro ремдесивир является субстратом для ферментов метаболизма лекарств CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4, и является субстратом для полипептидов, транспортирующих органический анион 1В1 (ОАРТ1В1) и Р-гликопротеина (Рдр) транспортеры. In vitro ремдесивирявляется ингибитором CYP3A4, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, BSEP, MRP4 и NTCP. Клиническая значимость этих оценок in vitro не установлена. 9.1 Беременность Резюме рисков Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения ремдесивира беременными женщинами не проводилось. Ремдесивир следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает у вс потенциальный риск для матери и плода. В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности ремдесивир не выявил Пер побочных эффектов, влияние на эмбриофетальное развитие при введении беременным животным при системном воздействии (AUC) все: преобладающего циркулирующего метаболита ремдезивира (GS-441524), который был в 4 раза выше (крыс и кроликов) воздействие на человека в рекомендуемой дозе для человека (RHD). 2.3 Данные о животных Ремдесивир вводили внутривенно беременным крысам и кроликам (до 20 мг/кг/сут) в дни беременности с 6 дня по 17 день и с 7 дня по 20 день, соответственно, а также крысам с 6 дня лактации/20 день после родов. Побочные эффекты на эмбриональный плод (крыс и вес кроликов) или npe/постнатальный период (крыс) развития не наблюдали у крыс и кроликов в нетоксичных дозах у беременных животных. Во время органогенеза воздействие преобладающего циркулирующего метаболита (GS-441524) было в 4 раза (крысы и ми кролики) выше, чем воздействие на людей в RHD. В исследовании до/постнатального развития воздействие преобладающих циркулирующих метаболит ремдесивира (GS-441524) был подобен воздействию на человека в RHD. ■ Q 9.2 Период лактации Резюме рисков Нет информации о выведении ремдесивира в грудное молоко, его влиянии на грудное вскармливание младенца, или влияние на Н0Е производство молока. В исследованиях на животных были обнаружены ремдесивир и метаболиты у щенков от кормящих матерей, получавших ремдесивир, вероятно, из-за присутствия ремдесивира в молоке. Так как о возможности передачи вируса младенцам, naL отрицательным по SARS-CoV-2, и побочных реакциях со стороны препарата при грудном вскармливании следует учитывать пользу грудного вскармливания наряду с клинической потребностью для развития и здоровья матери и любыми потенциальными побочными 2-4 эффектами для детей находящихся на грудном вскармливании при приеме ремдесивира. Данные о животных Ремдесивир и его метаболиты были обнаружены в плазме крысят, вероятно, из-за присутствия 2-5 ремдесивира и/или его метаболитов в молоке после ежедневного внутривенного введения ремдесивира Ис беременным матерям от 6 дня беременности до 20 дня лактации. Воздействие на щенков было П01 примерно 1% от воздействия на мать на 10 день лактации. 9.3 Использование в педиатрии Безопасность и эффективность ремдесивира для лечения COVID-19 в педиатрии у субъектов не изучались. Инструкции по дозированию для детей были составлены на основе фармакокинетических данных взрослых здоровых добровольцев и КР' данные in vitro для ремдесивира и других подобных соединений, как часть ФКОФ-моделирования и имитационного подхода, который учитывает возрастные изменения метаболизма, распределение и выведение ремдесивира. Для детей с массой тела от 3,5 кг до <40 кг используйте ремдесивир для инъекций, 100 мг, только лиофилизированный порошок [см. Дозировка и метод введения (2.3 и 2.8)]. У детей ( 28 дней) должен быть определен клиренс креатинина, а у доношенных новорожденных (27 дней до &pound;28 дней) перед дозированием необходимо определить креатинин сыворотки. У детей должна контролироваться функция почек и рассматриваться возможность прекращения терапии в условиях значительного ис снижения. Ремдесивир не рекомендуется применять у детей (возраст 28 дней) с рСКФ <30 мл / мин и у доношенных новорожденных . (27 дней и &pound;28 дней) с клиренсом креатинина сыворотки 21 мг/дл, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск. Поскольку наполнитель натриевая соль сульфобутилового эфира-р-цикподекстрина (SBECD) выводится почками и накапливается у Ре пациентов с пониженной функцией почек, при приеме препаратов, содержащих SBECD (например, ремдесивир) не рекомендуется взрослым и детям (старше 28 дней) с рСКФ менее 30 мл в минуту или у доношенных новорожденных (27 дней и &pound;28 дней) с креатинином сыворотки клиренс 21 мг/дл, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск. 9.4 Гериатрическое использование Фармакокинетика ремдесивира у субъектов старше 65 лет не оценивалась. В общем, следует соблюдать соответствующую осторожность при приеме ремдесивира и наблюдать за пожилыми субъектами, которые отражают более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание или другую медикаментозную терапию. 9.5 Почечная недостаточность Использование у субъектов с почечной недостаточностью применимо если потенциальная польза не превышает потенциальный риск. [ Сообщается, что субъекты с рСКФ более или равной 30 мл / мин получали ремдесивир в течении лечения COVID-19 без коррекции дозы ремдесивира. У всех субъектов должна быть определена рСКФ перед дозированием. 9.6 Печеночная недостаточность Фармакокинетика ремдесивира не оценивалась у субъектов с печеночной недостаточностью. Требуется ли корректировка дозы у субъектов с нарушением функции печени не известно, и ремдесивир следует применять только у субъектов с нарушением функции j-j печени, если потенциальная польза превышает потенциальный риск [см. Предупреждения и меры предосторожности (5.2)]. Всем субъектам перед началом приема ремдесивира и ежедневно во время лечения следует проводить лабораторные исследования печени во время приема ремдесивира. Передозировка Опыт по передозировки ремдесивира на субъекте отсутствует. Лечение передозировки с помощью ремдесивира должен включать ' общие поддерживающие меры, включая мониторинг жизненно важных функций и наблюдение за клиническим статусом субъекта. Специфического антидота при передозировке ремдесивиром не существует. Ремдесивир представляет собой ингибитор полимеразы нуклеозид-рибонуклеиновой кислоты (РНК). Химическое название ремдесивира - 2-этилбутил Ы-{(3)-[2-С-(4-аминопирроло [2,1-f] [1,2,4] триазин-7-ил) -2,5-ангидро-б-альтрононитрил-6-Оил]феноксифосфорил}-1.-аланинат. Он имеет молекулярную формулу C27H35N608P и молекулярной массой 602,6 г/моль. Ремдесивир имеет следующую структурную формулу: 11.1 Внешний вид Лиофилизированный порошок Ремдесивир для инъекций, 100 мг, представляет собой стерильный лиофилизированный порошок без консервантов, который подлежит восстановлению с помощью 19 мл стерильной воды для инъекций и разбавлению 0,9% физиологическим раствором перед введением путем внутривенного вливания. Ремдесивир для инъекций, 100 мг, поставляется в одноразовом прозрачном стеклянном флаконе. Внешний вид лиофилизированного порошка - от белого до почти-белого или желтого лиофилизированного порошка, комков или I твердого вещества. 11.2 Неактивные ингредиенты Неактивными ингредиентами являются натриевая соль сульфобутилового эфира-Р-циклодекстрина (SBECD), вода для инъекций, ФСША, и может включать соляную кислоту и / или гидроксид натрия для регулирования рН. Ремдесивир для инъекций, 100 мг, содержит t 3 г SBECD. 12.1 Механизм действия Ремдесивир - пролекарство аденозиннуклеотида, которое распределяется по клеткам, где метаболизируется с образованием фармакологически активным метаболитом нуклеозидтрифосфата. Метаболизм ремдесивира в ремдесивир Трифосфат был продемонстрирован в нескольких типах клеток. Ремдесивир трифосфат действует как аналог аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с естественным субстратом АТФ за включение в формирующиеся цепи РНК с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы SARS-CoV-2, что приводит к задержке цепи прекращение репликации вирусной РНК. Ремдесивир трифосфат является слабым ингибитором вируса у млекопитающих. ДНК и РНК-полимеразы с низким потенциалом митохондриальной токсичности. 12.2 Фармакокинетика Фармакокинетика (ФК) ремдесивира оценивалась у взрослых в нескольких исследованиях фазы 1 Фармакокинетика ремдесивира и метаболитов у субъектов с COVID-19 не изучалась. После однократного 2-часового внутривенного введения препарата в виде раствора ремдесивира в различных дозах от 3 до 225 мг ремдесивир демонстрировал линейный профиль ФК. После однократного 2-часового внутривенного введения ремдесивира в дозах 75 и 150 мг, лиофилизированные препараты и составы в виде раствора обеспечивали сопоставимые параметры ФК (AUCinf, AUCIast и Cmax), что указывает на аналогичные характеристики состава. Лиофилизированный состав Ремдесивира 75 мг, вводимый внутривенно в течение 30 минут, предоставил аналогичное воздействие на мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) активного метаболита трифосфата GS443902 в виде лиофилизированного препарата ремдесивира 150 мг, вводимого внутривенно в течение 2 часов. После однократного внутривенного введения 150 мг [14С] -ремдесивира среднее полное восстановление дозы было больше 92%, из них примерно 74% и 18% выделялись с мочой и калом, соответственно. Большая часть дозы ремдесивира, выделенной с мочой, была метаболитом GS-441524 (49%), в то время как 10% было восстановлено как ремдесивир. Особые группы населения Пол, раса и возраст Фармакокинетические различия в зависимости от пола, расы и возраста не оценивались. Дети Фармакокинетика ремдесивира у детей не оценивалась. Для оценки ремдесивира и GS-441524 были разработаны физиологические фармакокинетические модели воздействия и прогноз воздействия на детей на основе возрастных физиологических изменений (например, объем/функция органа, кровоток). Эти модели не учитывают влияние инфекции на фармакокинетику ремдесивира и GS-441524, что в настоящее время неизвестна. Почечная недостаточность Поскольку вспомогательное вещество SBECD выводится почками и накапливается у субъектов с пониженной почечной функцией, введение препаратов, содержащих SBECD (таких как ремдесивир), не рекомендуется у взрослых и детей ( 28 дней) с рСКФ менее 30 и в минуту или у доношенных новорожденных (27 дней и &pound;28 дней) с клиренсом креатинина в сыворотке 21 мг / дл, если потенциальная польза перевешивает потенциальный риск. Противовирусная активность Ремдесивир проявил противовирусную активность в культуре клеток против клинического изолята SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека (НАЕ) с 50% эффективной концентрацией (ЕС50) 9,9 нМ через 48 часов лечения. Значения ЕС50 ремдесивира против SARS-CoV-2 в клетках Vera составили 137 нМ через 24 часа и 750 нМ через 48 часов после обработки. Устойчивость Нет клинических данных о развитии устойчивости SARS-CoV-2 к ремдесивиру. Клеточная культура развитие устойчивости SARS-CoV-2 к ремдесивиру до настоящего времени не оценивалось. Профилирование устойчивости ремдесивира в культуре клеток с использованием выявленного вируса мышиного гепатита CoV грызунов 2 замены (F476L и V553L) в вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразе в консервативных остатках через CoV, которые в 5,6 раза снижали чувствительность к ремдесивиру. Мутантные вирусы показали снижение вирусной пригодности в культуре клеток и введение соответствующих замен (F480L и V557L) в SARS-CoV привело к 6-кратному снижению восприимчивости к ремдесивиру в культуре клеток и ослаблению патогенеза SARSCoV на модели мышей. Доклинический токсикологический профиль ремдесивира был охарактеризован путем проведения исследований повторных доз на крысах и яванских макаках с дозированием один раз в день продолжительностью до 4 недель для оценки генотоксического потенциала соединения, серия исследований репродукции и развития (фертильность у крыс, эмбриофетальное развитие крыс и кроликов, а также исследования до и после развития у крыс), а также исследование гемолиза / совместимости с кровью. После многократного введения крысам и обезьянам почка была определена как орган-мишень. У обоих видов клиническая биохимия, анализ мочи и / или мочи биомаркеры были ранними предикторами наблюдаемых изменений почек. Учитывая краткосрочное применение ремдесивира для лечения COVID-19, долгосрочные исследования на животных, для оценки канцерогенного потенциала ремдесивира не требуется. Мутагенез Ремдесивир не был генотоксичен в серии анализов, включая бактериальную мутагенность, хромосомную аберрации с использованием лимфоцитов периферической крови человека и микроядер крыс in vivo. Нарушение фертильности Доклинические исследования токсичности на крысах не показали отрицательного воздействия на фертильность самцов при воздействии преобладающего циркулирующего метаболита (GS-441524) примерно в 2 раза превышающего воздействие у людей при RHD. Репродуктивная токсичность, включая уменьшение желтого тела, количества мест имплантации и количества жизнеспособных эмбрионов, наблюдалась при ежедневном внутривенном введении ремдесивира в системно токсичной дозе (10 мг / кг) самкам крыс за 14 дней до спаривания и во время зачатия; воздействие на преобладающее количество циркулирующих метаболитов (GS-441524) было в 1,3 раза больше, чем у людей в RHD. Внутривенное введение (медленный болюс) ремдесивира самцам макак-резусов в дозах 5,10 и 20 мг/кг/день в течение 7 дней приводило при всех уровнях доз к увеличению среднего азота мочевины и повышению среднего креатинина, атрофии почечных канальцев, базофилии и цилиндрам. Внутривенное введение (медленный болюс) ремдесивира крысам в дозах 23 мг / кг / день в течение 4 недели были получены результаты, указывающие на повреждение и / или дисфункцию почек. В настоящее время неизвестно, как наблюдаемая противовирусная активность ремдесивира на животных моделях SARS-CoV-2 инфекция приведет к клинической эффективности у пациентов с симптоматическим заболеванием. Ключевые атрибуты доклинический профиль ремдесивира, поддерживающий его разработку для лечения COVID-19, представлен ниже: Ремдесивир показал противовирусную активность в культуре клеток против клинического изолята SARS-CoV-2 в первичной НАЕ клетки (значение ЕС50 = 9,9 нМ). Значения ЕС50 ремдесивира против SARS-CoV-2 в клетках Vera сообщалось, что она составляла 137 нМ через 24 часа и 750 нМ через 48 часов после обработки. Ремдесивир показал противовирусную активность у макак-резусов, инфицированных SARS-CoV-2. Метод введения ремдесивир в дозе 10/5 мг / кг (первая доза 10 мг / кг, затем 5 мг / кг один раз в день) с использованием внутривенного болюсного введение через 12 часов после инокуляции SARS-CoV-2 привело к снижению в клинических признаках респираторных заболеваний, патологии легких и макроскопических поражений легких, а также уровни вирусной РНК легких по сравнению с животными, получавшими носитель. Ремдесивир - это неутвержденный противовирусный препарат, по данным двух рандомизированных клинических испытаний и одной программы применения из соображения гуманности использования у субъектов с COVID-19, а также результаты клинических испытаний на здоровых добровольцах и субъектов с болезнью, вызванной вирусом Эбола. Клинические испытания с участием субъектов с COVID-19 В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании оценивали ремдесивир в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 1 дня с последующим приемом ремдесивира 100 мг один раз в день в течение 9 дней (всего до 10 дней внутривенно проводимой терапии) у госпитализированных взрослых субъектов с COVID-19. В исследовании участвовали 1063 госпитализированных субъектов в соотношении 1:1 получали ремдесивир или плацебо. Первичной клинической конечной точкой было время выздоровление в течение 28 дней после рандомизации. В предварительном анализе первичной конечной точки выполнялось после 606 выздоровлений среднее время выздоровления составило 11 дней в группе ремдесивира по сравнению с 15 днями в группе плацебо (отношение рисков 1,31; 95% ДИ от 1,12 до 1,54, р <0,001). Смертность составило 8,0% в группе ремдесивира по сравнению с 11,6% в группе плацебо (р = 0,059). Исследование Qg-uS-540-5773 Рандомизированное открытое многоцентровое клиническое исследование (исследование GS-US-540-5773) субъектов с тяжелой формой COVID-19 в сравнении с 197 взрослых субъектов, получавших ремдесивир 200 мг один раз в сутки, а затем ремдесивир 100 мг один раз в сутки в течение 9 дней (в общей сложности 10 дней внутривенной терапии) с 200 взрослых субъектов, которые получали ремдесивир 200 мг один раз в сутки, а затем ремдесивир 100 мг в течение 4 дней (в общей сложности 5 дней внутривенной терапии) плюс стандартное лечение. Первичной клинической конечной точкой был клинический статус, оцененный по 7-балльной порядковой шкале на 14 день после рандомизации. Изучение предположили, что субъекты, получающие 10-дневный курс лечения ремдесивира, имели аналогичное улучшение в клиническом статусе по сравнению с субъектами, получавшими 5-дневный курс лечения (отношение шансов от 10 до 5 дней: 0,76; 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,51 до 1,13] на 14 день). Клиническое улучшение определялось как улучшение на два или более пункта по сравнению с исходным уровнем на заранее определенном уровне. 7-балльная шкала, от выписки из больницы до повышения уровня кислородной поддержки до смерти. Субъекты достигли клинического выздоровления, если им больше не требовалась кислородная поддержка или они были выписаны из больницы. Время до клинического улучшения для 50% субъектов составляло 10 дней в группе 5-дневного лечения и 11 дней в 10-дневной группе лечения. На 14-й день наблюдаемая частота между 5- и 10-дневным лечением группы были 65% против 54% для клинического улучшения, 70% против 59% для клинического выздоровления и 8% против 11% для смертности. Программа примененияиз соображений гуманности у субъектов с COVID-19 Ремдесивир был предоставлен в рамках многоцентровой открытой программы из соображений гуманности с участием более чем 1200 взрослых субъектов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и проявления тяжелого заболевания. Кроме того, ремдесивир был предоставлен 76 детям. В программе принимали участие субъекты моложе 18 лет и 96 беременных женщин. Субъекты получали ремдесивир 200 мг один раз в сутки, а затем ремдесивир 100 мг в течение 9 дней внутривенно, плюс стандартное лечение, в общей сложности до 10 дней терапии. Ремдесивир оценивался в четырех исследованиях фазы 1 на 138 здоровых взрослых добровольцах. (Исследования GS-US-399-1812, GS-US-399-1954, GS-US-399-4231 и GS-US399-5505). В этих исследованиях кратковременное повышение уровня АПТ и ACT наблюдалось при повторных дозах ремдесивира один раз в сутки. Подтверждающие данные по безопасности предоставлены из исследования PALM, фазы 2/3, открытого, рандомизированного, параллельного группового исследования для оценки безопасности и эффективности исследуемых препаратов, включая ремдесивир, у субъектов с болезнью, вызванной вирусом Эбола. 175 субъектов были рандомизированы для приема ремдесивира. Всего 9 SAE по оценке исследования не связанных с основным заболеванием, вызванным вирусом Эбола, были зарегистрированы участники, получающие ремдесивир. Из них событие гипотонии, которая произошла во время приема ударной дозы и привело к смертельной остановке сердца, считалось связанным с ремдесивиром. Независимый Комитет по фармаконадзору отметил, что смерть не может быть легко отделена от молниеносной болезни, вызванной вирусом Эбола. Презентация Лиофилизированный порошок Ремдесивир для инъекций, 100 мг, поставляется в виде флакона для однократного приема, содержащего стерильный, не содержащий консервантов лиофилизированный порошок, комки или твердое вещество от белого до почти-белого или желтого цвета, которые необходимо восстановить с помощью 19 мл стерильной воды для инъекций и разбавить в 0,9% физиологическом растворе перед введением путем внутривенной инфузии. После восстановления каждый флакон содержит 5 мг/мл реконцентрированного раствора ремдесивира с достаточным объемом, позволяющий извлечь 20 мл раствора 5 мг / мл, содержащего 100 мг ремдесивира. Выбросьте неиспользованную часть. Крышка контейнера не изготовлена из натурального латекса. Хранение и обращение Не используйте повторно и не сохраняйте неиспользованный лиофилизированный порошок ремдесивира для инфузии для будущего использования. Этот продукт не содержит консервантов. Лиофилизированный порошок Ремдесивир для инъекций, 100 мг, во флаконах хранить до вскрытия при температуре не выше 30 °С. Не применять по истечении срока годности. После восстановления флаконы можно хранить до 4 часов при комнатной температуре (от 20 "С до 25 °С) до введения или за 24 часа при температуре охлаждения (от 2 "С до 8 °С). Использовать препарат в тот же день, что и в день введения. Произведен: Mylan Laboratories Limited Бангалор - 560105, Индия. Ремдесивир произведен по лицензии Gilead Sciences, Inc.