рофлумиласт (roflumilast)

Торговое название Даксас Международное непатентованное название Рофлумиласт Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,5 мг Cостав 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество - рофлумиласт 0,5 мг вспомогательные вещества : лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (К90), магния стеарат, вода очищенная; состав пленочной оболочки : гипромеллоза (2910), макрогол 4000, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый, вода очищенная. Описание Таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, D-образной формы с гравировкой «D» на одной стороне. На изломе ядро белого или почти белого цвета Фармакотерапевтическая группа Другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей для системного использования. Код АТС R03DX07 Фармакологические свойства Фармакокинетика Рофлумиласт активно метаболизируется в организме, с образованием основного фармакодинамически активного метаболита - N–оксида рофлумиласта. Так как и рофлумиласт и N –оксид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности фосфодиэстеразы 4 - ФДЭ4 ( in vivo ), фармакокинетические свойства базируются на общем ингибировании активности ФДЭ4 (т.е. суммарном действии рофлумиласта и N –оксида рофлумиласта). Всасывание Абсолютная биодоступность рофлумиласта после перорального приема 500 микрограмм составляет примерно 80%. Максимальная концентрация рофлумиласта в плазме крови обычно достигается через один час после приема (в пределах от 0,5 до 2 часов). Максимальная концентрация N-оксида рофлумиласта достигается через 8 часов (от 4 до 13 часов). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (tmax) рофлумиласта на один час и снижает Cmax примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на Cmax и tmax N-оксида рофлумиласта. Распределение Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида метаболита составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы, 500 микрограмм рофлумиласта, составляет около 2,9 л/кг. Рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. После начальной фазы распределения с выраженным проникновением в ткани следует фаза выраженного выведения из жировой ткани, вероятнее всего, вследствие четко выраженного метаболизма рофлумиласта в его метаболит N-оксид. Рофлумиласт имеет низкую степень проникновения через гематоэнцефалический барьер. Рофлумиласт и его метаболиты не кумулируют в органах и жировой ткани. Биотрансформация Рофлумиласт активно метаболизируется посредством реакций фазы I (цитохром Р450) и фазы II (конъюгирование). Метаболит рофлумиласта N-оксид является основным метаболитом, обнаруженным в плазме крови человека. Площадь под фармакокинетической кривой N-оксид рофлумиласт в среднем в 10 раз больше площади под фармакокинетической кривой рофлумиласта. Таким образом, метаболит N-оксид рофлумиласта считается основным веществом, оказывающим ингибирующее действие на ФДЭ4 ( in vivo ). Метаболизм рофлумиласта в его активный N-оксид метаболит происходит с участием CYP1A2 и 3А4. In-vitro установлено, что рофлумиласт и его активный метаболит N-оксид в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибируют CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5, 4А9/11. Также in-vitro установлено, что рофлумиласт и его активный метаболит N-оксид не вызывают индукцию CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3А4/5, и рофлумиласт оказывает слабое индуцирующее действие на CYP2В6. Выведение Плазменный клиренс после кратковременной внутривенной инфузии рофлумиласта составляет 9,6 л/час. После перорального приема период полувыведения рофлумиласта и N-оксида составляет примерно 17 и 30 часов, соответственно. Стабильная концентрация рофлумиласта и N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида после приема разовой суточной дозы. После внутривенного или перорального приема рофлумиласта около 20% выводится с калом и 70% с мочой в виде неактивных метаболитов. Наблюдается линейная фармакокинетика рофлумиласта и N-оксида в диапазоне доз от 250 мг до 1000 мг. Особые группы пациентов У пожилых пациентов, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких корректировок доз в отношении этих групп пациентов. Почечная недостаточность Общая ингибирующая активность ФДЭ4 снизилась на 9% у пациентов с серьезной почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10-30 мл/мин). Коррекция дозировки не требуется. Печеночная недостаточность Фармакокинетика препарата Даксас, по 250 мг один раз в день, была исследована на пациентах со слабой и умеренной печеночной недостаточностью согласно классификации Чайлд-Пью А и В. Общая ингибирующая активность рофлумиласта и N-оксида на фермент ФДЭ4 была выше на 20% у пациентов, относящихся к группе А по Чайлд-Пью, и на 90% - у пациентов, относящихся к группе В по Чайлд-Пью. Фармакодинамика Рофлумиласт представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), нестероидное, противовоспалительное средство, направленное на лечение системных и легочных воспалительных процессов, связанных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Ингибирование ФДЭ4 ведет к повышению внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и ослаблению связанных с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток дыхательных путей и легочных васкулярных гладких мышц, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а так же фибробластов. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов ( in vitro ) показала, что рофлумиласт и N–оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей &alpha;, интерферон &gamma; и гранзим В. У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает уровень нейтрофилов в мокроте, а так же снижает миграцию нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути. Показания к применению - поддерживающее лечение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), ассоциированной с хроническим бронхитом у взрослых, с риском частых обострений болезни в составе комплексной терапии. Способ применения и дозы Рекомендуемая доза 1 таблетка (0,5 мг) в день. Даксас применяется длительно. Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи. Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течении нескольких недель. Пожилые (65 лет и старше) Не требуется коррекция дозы. Побочные действия Неблагоприятные побочные реакции распределены в следующем порядке, с учетом частоты возникновения: наиболее частые (&ge;1/10); частые (&ge;1/100 до <1/10); не частые (&ge;1/1,000 до <1/100); редкие (&ge;1/10,000 до <1/1,000); очень редкие (<1/10,000), неизвестные (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Часто - снижение веса, снижение аппетита, диарея, тошнота, боли в животе - головная боль, нарушение сна Нечасто: - гиперчувствительность к компонентам препарата, аллергические реакции, сыпь - беспокойство, тремор, головокружение, вертиго, слабость, дискомфорт, недомогание, астения, утомляемость - учащенное сердцебиение - гастрит, рвота, отрыжка, нарушение пищеварения, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия - cпазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине. Редко - гинекомастия - повышенная возбудимость, депрессия - снижение вкусовых ощущений - инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии) - кровяной стул, запор - увеличение печени и повышение уровня печеночных энзимов (креатинфосфокиназа, гамма–глутамил–трансфераза, аспартат аминотрансфераза) - аллергические реакции кожи, крапивница - сердцебиение - потоотделение - дисгевзия - гематохезия. При возникновении тяжелых аллергических реакций прекратите прием препарата и незамедлительно обратитесь к своему врачу. Противопоказания - гиперчувствительность к рофлумиласту или любым другим компонентам препарата - детский возраст до 18 лет - средняя или тяжелая форма печеночной недостаточности (В или С по классификации Чайлда-Пью) Лекарственные взаимодействия Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление рофлумиласта в N-оксид рофлумиласта с помощью цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта обладают внутренней ингибирующей активностью ФДЭ4. Поэтому после приема рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N–оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP 3A4, эритромицином и кетоконазолом, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9% (т.е. общая экспозиция рофлумиласта и N – оксида рофлумиласта). Исследования взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2, флувоксамином, и двойными ингибиторами CYP3A4/1A2, эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 – 59%, 25% и 47% соответственно. Комбинированное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к усилению действия и постоянной непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас. Прием индуктора цитохрома P450 рифампицина привело к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ4 примерно на 60%. Поэтому применение сильнодействующих индукторов цитохрома P450 (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта. Одновременный прием с теофиллином привел к повышению на 8% общей ингибирующей активности ФДЭ4. При исследовании взаимодействия с пероральными конрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17%. Не наблюдалось никакого взаимодействия с ингаляторами, содержащими сальбутамол, формотерол, будесонид и применямыми внутрь препаратами монтелукаст, дигоксин, варфарин, сильденафил и мидазолам. Одновременный прием с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксид и магния гидроксид) не изменил показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N–оксида рофлумиласта. Особые указания Даксас не предназначен для лечения острого приступа одышки (бронхоспазмов острого характера). Снижение веса. Если у вас пониженная масса тела, вам необходимо регулярно контролировать свой вес. Если во время приема препарата, вы наблюдаете непроизвольную потерю веса (не связанную с диетами или упражнениями), необходимо проконсультироваться с врачом. Особые клинические условия В связи с отсутствием соответствующего опыта, не следует начинать лечение препаратом Даксас или необходимо прекратить применение Даксаса у пациентов с серьёзными иммунологическими заболеваниями (такими как ВИЧ инфекции, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), острыми тяжелыми инфекционными заболеваниями, злокачественными опухолями (кроме базально-клеточной карциномы), или у пациентов, принимающих лечение иммуносупрессантами (метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерсепт, длительный пероральный прием кортикостероидов, за исключением кортикостероидов короткого действия). Ограниченный опыт лечения пациентов с латентными формами инфекционных заболеваний как туберкулез, вирусные гепатиты, вирусом простого герпеса и опоясывающим герпесом. Безопасность и эффективность Даксаса не изучена у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поэтому не рекомендуется применять у данной группы больных. Психические расстройства. Применение препарата Даксаса может привести к повышению риска психических нарушений, таких как инсомния, тревога, нервозность и депрессия. В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи развития суицидальных мыслей и поведения. Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся психиатрических симптомах или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими лекарственными средствами, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку рисков и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Даксас. Пациентов следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера. Даксас не рекомендуется к применению у пациентов с наличием в анамнезе депрессии, ассоциированной с появлением суицидального мышления и поведения. Устойчивая непереносимость. Несмотря на то, что неблагоприятные реакции такие, как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае устойчивой непереносимости следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас. Устойчивая непереносимость может возникать в случае особых популяций, в частности, чернокожих некурящих женщин или пациентов, получающих лечение ингибитором CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином. Не рекомендуется принимать Даксас одновременно с теофиллином. Пациенты, страдающие наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом недостаточного всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать Даксас. Таблетки Даксас содержат лактозу. Данный препарат не должны принимать пациенты, страдающие наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом недостаточного всасывания глюкозы – галактозы. Беременность и период лактации Даксас не рекомендуется принимать беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивы, также препарат не должен приниматься во время кормления грудью. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Даксас не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Передозировка Симптомы : головная боль, нарушения работы желудочно–кишечного тракта, вертиго, учащенное сердцебиение, головокружение, влажность рук и артериальная гипотензия. Лечение : соответствующая заместительная терапия. Так как препарат в значительной степени связывается с белками, гемодиализ не является эффективным методом его выведения. Форма выпуска и упаковка По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой лакированной. По 1, 3 или 9 контурные упаковки вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона. Условия хранения При температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок хранения 3 года Не использовать препарат после истечения срока годности Условия отпуска из аптек По рецепту