Эзетимиб (Ezetimibe)

Состав, форма выпуска и упаковка Таблетки - 1 таб.: действующее вещество: эзетимиб в пересчете на 100 % вещество – 10,0 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, повидон (тип К30), натрия стеарилфума-рат. По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ/Аклар® или плёнки ПВХ. 1, 2, 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению по-мещают в пачку из картона. Описание лекарственной формы Круглые плоскоцилиндрические таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с фаской. Фармакотерапевтическая группа Гиполипидемическое средство - ингибитор абсорбции холестерина. Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стеро-лов в кишечнике. Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный феноль-ный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1-2 часа, эзетимиба – через 4-12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное ве-щество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций. Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзе-тимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг. Препарат Отрио можно принимать независимо от приема пищи. Распределение Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 % и 88-92 % соответственно Метаболизм Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени пу-тем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с жел-чью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20 % и 80-90 % соответственно от общей концентрации эзе-тимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения для эзети-миба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа. Выведение После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93 % суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радио-активных продуктов. В течение 10 дней примерно 78 % принятых радиоактивных про-дуктов было выведено через кишечник с желчью, 11 %- через почки. Через 48 часов ра-диоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Дети и подростки Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют. Пожилые пациенты У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожи-лых и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб. Для пожилых пациентов под-бор дозы препарата не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение площади под кри-вой «концентрация − время» (AUC) суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у па-циентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг в сутки с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточ-ности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препара-та не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности. Пациенты с почечной недостаточностью После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушения-ми функции почек (n = 8; клиренс креатинина (КК) не более 30 мл/мин/1,73 м2), значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n = 9). Данный результат не является клинически значимым. Для паци-ентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется. У пациента по-сле трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз. Пол Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20 %), чем у мужчин. Степень снижения ХС ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому для пациентов мужского или жен-ского пола подбор дозы препарата не требуется. Фармакодинамика Препарат Отрио эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отлича-ется от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ин-гибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный бе-лок (Niemann-Pick Cl-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холе-стерина и фитостеролов. Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыва-нию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего сни-жаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усилива-ет экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не инги-бирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов). В клиническом исследовании, в которое были включены пациенты с гиперхолестерине-мией, эзетимиб снижал абсорбцию ХС в кишечнике на 54 % по сравнению с плацебо. Ин-гибируя абсорбцию ХС в кишечнике, эзетимиб снижает поступление ХС в печень. Стати-ны снижают синтез ХС в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС. Эзетимиб, принимае-мый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего холестерина (ОХС), хо-лестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В), холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС не-ЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ), а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзе-тимиб или статин, принимаемые в монотерапии. Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрацию ОХС, ХС ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также повышает концентрацию ХС ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной ги-перхолестериненимей. Клинические исследования показали, что повышенные концентрации ОХС, ХС ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация ХС ЛПВП также ассоциируется с развитием атеро-склероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентра-ций ОХС и ХС ЛПНП и в обратной зависимости от концентраций ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, липопроеины, богатые ХС и ТГ, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты также могут способствовать развитию атеросклероза. Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [14C]-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D. Показания к применению Первичная гиперхолестеринемия Препарат Отрио в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в монотерапии в дополнение к диете показан для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также для повышения концентрации ХС ЛПВП у взрослых и подростков (10-17 лет) с первичной (гетерозиготной семейной и не-семейной) гиперхолестеринемией. Препарат Отрио в комбинации с фенофибратом в дополнение к диете показан для сниже-ния повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, апо-В и ХС не-ЛПВП у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией (см. «Способ применения и дозы»). Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний Препарат Отрио, принимаемый в комбинации со статинами, показан для снижения риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ин-фаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализации по поводу нестабильной стено-кардии или при потребности проведения реваскуляризации) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хрониче-ской болезнью почек Препарат Отрио, принимаемый в комбинации с симвастатином, показан для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокар-да или сердечная смерть, инсульт или любая процедура реваскуляризации) у пациентов с хронической болезнью почек. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Препарат Отрио в комбинации со статином показан для снижения повышенной концен-трации ОХС и ХС ЛПНП у взрослых и подростков (10-17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Пациенты могут также получать вспомогательное лечение (например, ЛПНП-аферез). Противопоказания к применению Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. При назначении эзетимиба одновременно со статином или фенофибратом необхо-димо следовать инструкции по применению дополнительно назначенных препаратов. Эзетимиб не рекомендуется пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеноч-ной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью, см. Фармакологические свойства, Фармакокинетика у отдельных групп пациентов; Способ применения и дозы). Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорб-ция. Детский возраст до 6 лет. Беременность и лактация Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффек-тов не наблюдалось. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода. Клинических данных по применению эзетимиба при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам. В случае наступления беременности прием эзетимиба должен быть прекращен. При одновременном применении препарата Отрио и статина необходимо следовать ин-струкции по применению данного статина. В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В связи с этим эзетимиб не рекомендуется применять в период грудного вскармливания, в случае если потенциаль-ная польза не превышает потенциальный риск для ребенка. Если применение препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью. Побочные действия В клинических исследованиях, в которых пациенты принимали препарат эзетимиба в до-зе 10 мг в сутки в монотерапии, одновременно со статином или одновременно с фено-фибратом, препарат эзетимиба показал хорошую переносимость. Нежелательные реакции обычно были легкими и преходящими; общая частота нежелательных эффектов и частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными эффектами при приеме препарата эзе-тимиба были сопоставимы с данными показателями при приеме плацебо. Следующие частые ( 1/100 и <1/10) или нечастые ( 1/1000 и <1/100) нежелательные ре-акции наблюдались при приеме препарата эзетимиба в монотерапии с частотой, превы-шающей аналогичную частоту при приеме плацебо, или при одновременном приеме пре-парата эзетимиба со статином с частотой, превышающей аналогичную частоту при прие-ме статина в монотерапии. При приеме препарата эзетимиба в монотерапии. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Нечастые: снижение аппетита. Нарушения со стороны сосудов: Нечастые: «приливы» крови к коже лица, повышение артериального давления. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Нечастые: кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Частые: боль в животе, диарея, метеоризм. Нечастые: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Нечастые: артралгия, мышечные спазмы, боль в шее. Общие расстройства: Частые: утомляемость. Нечастые: боль в груди, боль. Лабораторные и инструментальные данные: Нечастые: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатамино-трансферазы (ACT), повышение активности креатининфосфокиназы (КФК) сыворотки крови, повышение активности гамма-глютамилтрансферазы, нарушение показателей функции печени. При приеме препарата эзетимиба одновременно со статином. Нарушения со стороны нервной системы: Частые: головная боль. Нечастые: парестезия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Нечастые: сухость слизистой оболочки рта, гастрит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Нечастые: кожный зуд, кожная сыпь, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Частые: миалгия. Нечастые: боль в спине, мышечная слабость, боль в конечности. Общие расстройства: Нечастые: астения, периферические отеки. Лабораторные и инструментальные данные: Частые: повышение активности АЛТ и/или ACT. При приеме препарата эзетимиба одновременно с фенофибратом Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Частые: боль в животе. В клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией ча-стота последовательных клинически значимых повышений (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН)) активности «печеночных» трансаминаз сыворотки крови составила 4,5 % в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 2,7 % в группе пациентов, принимавших препарат эзетимиба одновременно с фенофибратом. Ча-стота холецистэктомии составила 0,6 % в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 1,7% в группе пациентов, принимавших препарат эзетимиба одновре-менно с фенофибратом (см. Особые указания). Не наблюдалось повышения активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) ни в одной из групп лечения в данном исследовании. Пациенты с ишемической болезнью сердца В клиническом исследовании пациенты с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг или симвастатин в дозе 40 мг. Профиль безопасности препаратов в двух группах был сходным за весь период наблюдения (медиана длительности наблюдения со-ставила 6 лет). Частота прекращения приема препарата из-за нежелательных явлений со-ставила 10,6 % в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 10,1 % в группе пациентов, принимавших симвастатин. Частота развития миопатии составила 0,2 % в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,1 % в группе паци-ентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышеч-ная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0,1 % в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,2 % в группе пациентов, прини-мавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными по-вышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек. Частота последовательных повышений активности «печеночных» трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2,5 % в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2,3 % в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. Особые указания). Нежелательные явления со стороны желчного пузыря наблюдались у 3,1 % пациентов, принимавших симваста-тин + эзетимиб и 3,5 % пациентов, принимавших симвастатин. Частота госпитализации с холецистэктомией была 1,5 % в обеих группах. Рак (определялся как любое новое злока-чественное новообразование) диагностировался в течение исследования у 9,4 % пациен-тов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 9,5 % пациентов, принимавших симваста-тин. Пациенты с хронической болезнью почек В клиническом исследовании кардио- и нефропротективного действия с участием паци-ентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированны-ми дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз в сутки, и пациентов, прини-мавших плацебо, профили безопасности были сопоставимы в течение всего периода наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 4,9 года). В данном клиниче-ском исследовании регистрировались только серьезные нежелательные явления и пре-кращение приема препарата по причине развития нежелательных явлений. Частота пре-кращения приема препарата была сопоставима в обеих группах (10,4 % в группе пациен-тов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9.8 % в группе пациентов, принимавших плацебо). Частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0,2 % в группе пациентов, принимавших комбиниро-ванный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 0,1 % в группе пациентов, принимавших плацебо. Последовательные повышения активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) наблюдалось у 0,7 % пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и у 0,6 % пациентов, принимавших плацебо. В данном клиническом исследовании не наблюдалось статисти-чески достоверного увеличения частоты таких нежелательных явлений, как злокаче-ственные новообразования (9,4 % в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9,5 % в группе пациен-тов, принимавших плацебо), гепатит, холецистэктомия или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатита. Дети и подростки от 6 до 17 лет В клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или не семейной гиперхолестеринемией профиль безопасности и переносимо-сти эзетимиба был сопоставим с профилем у взрослых пациентов, получавших эзетимиб. В клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозигот-ной семейной гиперхолестеринемией, принимавших комбинированную терапию лекар-ственным препаратом эзетимиба и симвастатином, профиль безопасности и переносимо-сти был сопоставим с профилем безопасности у взрослых пациентов, получавших комби-нированное лечение лекарственным препаратом эзетимиба и симвастатином. Лабораторные показатели В клинических исследованиях частота последовательных клинически значимых повыше-ний активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающая ВГН) была сопоставима при применении эзетимиба в монотерапии (0,5 %) и при приеме плацебо (0,3 %). При изучении безопасности комби-нированной терапии частота клинически значимого повышения активности «печеноч-ных» трансаминаз в сыворотке крови составила 1,3 % у пациентов, принимавших эзети-миб одновременно со статином, и 0,4 % у пациентов, принимавших статин в монотера-пии. Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало бессимп-томно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось на исходный уровень как при продолжении лечения, так и после отмены препарата. Частота возникновения клинически значимого повышения активности КФК (в 10 и более раз выше ВГН) у пациентов, принимавших препарат эзетимиба в монотерапии, была схо-жей с данным показателем у пациентов, принимавших плацебо или статин в монотера-пии. Пострегистрационные наблюдения При применении препарата эзетимиба в пострегистрационном периоде сообщалось о следующих нежелательных реакциях без указания причинно-следственной связи. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу Нарушения со стороны психики: депрессия. Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, парестезия. Нарушения со стороны пищеварительной системы: панкреатит, запор. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холелитиаз, холеци-стит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: мультиформная эритема. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, миопа-тия/рабдомиолиз. Общие расстройства: астения. Взаимодействие с лекарственными средствами В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изофермен-ты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Между эзети-мибом и средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и ЗА4 цитохрома Р450 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимых фармакоки-нетических взаимодействий не наблюдалось. При одновременном применении эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама. Одновременное применение циметидина и эзетимиба не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба. Антациды: одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое. Колестирамин: одновременный прием колестирамина уменьшает среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) приблизительно на 55 %. Эф-фект дополнительного снижения концентрации ХС ЛПНП за счет одновременного при-менения эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием. Циклоспорин: у пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, принимавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием препарата эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению значения AUC суммарного эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев. У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (КК 13,2 мл/мин/1,73м2), принимавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, наблюдалось 12-кратное увеличение концентрации суммарного эзетимиба по сравнению с контрольной группой. В перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев, принимавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг 1 раз в сут-ки с приемом однократной дозы 100 мг циклоспорина на 7 день терапии эзетимибом, бы-ло выявлено увеличение значения AUC циклоспорина в среднем на 15 % (от снижения на 10 % до увеличения на 51 %) в сравнении с данным показателем у здоровых доброволь-цев, принявших циклоспорин однократно в дозе 100 мг в монотерапии (см. С осторожно-стью). Фибраты: безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фено-фибратом были оценены в клинических исследованиях (см. Побочное действие). Без-опасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с другими фибратами не изучены. Фибраты могут повышать выделение ХС с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал концентрацию ХС в желчи. Хотя значение этих данных для человека пока неизвестно, одновременное применение препарата эзетимиба с фибратами (за исключением фено-фибрата) до получения дополнительных данных по результатам клинических исследова-ний не рекомендуется. Одновременный прием препарата эзетимиба и фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрацию суммарного эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно, однако эти повышения не рассматриваются как клинически зна-чимые. Статины: при одновременном приеме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, пра-вастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Непрямые антикоагулянты: одновременное применение эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз в сутки и варфарина не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и про-тромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев. В постреги-страционном периоде были получены сообщения об увеличении Международного Нор-мализованного Отношения (MHO) у пациентов, принимавших одновременно эзетимиб с варфарином или флуиндионом. Данные пациенты также принимали другие лекарствен-ные средства (см. Особые указания). Способ применения и дозы Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Отрио. Применения у пациентов с первичной гиперхолестеринемией Препарат принимают внутрь в любое время суток независимо от приема пищи. Доза препарата Отрио при монотерапии или в комбинации со статином или фенофибра-том составляет 10 мг 1 раз в сутки. Доза фенофибрата не должна превышать 160 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с препаратом Отрио. Применения у пациентов с ишемнческой болезнью сердца Комбинированная терапия со статинами Для дополнительного снижения сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС Отрио 10 мг может применяться со статином с доказанным эффектом по снижению риска раз-вития сердечно-сосудистых осложнений. Применение у пациентов с нарушением функции почек/хронической болезнью почек Монотерапия Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется (см. Фармакологические свойства, Фармакокинетика у отдельных групп пациентов). Комбинированная терапия с симвастатином Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не менее 60 мл/мин/1,73 м2) подбор дозы препарата Отрио или симва-статина не требуется. Пациентам с нарушением функции почек и СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 препарат Отрио назначается в дозе 10 мг и симвастатин в дозе 20 мг 1 раз в сутки вечером. У данных пациентов применение симвастатина в более высокой дозе должно тщательно контролироваться (см. Фармакологические свойства, Фармакокинетика у отдельных групп пациентов). Применение у пожилых пациентов Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется (см. Фармакологические свойства, Фармакокинетика у отдельных групп пациентов). Применение препарата у детей и подростков Для детей и подростков от 6 лет коррекция дозы препарата не требуется (см. Фармаколо-гические свойства, Фармакокинетика у отдельных групп пациентов). Применение препарата Отрио у детей в возрасте до 6 лет не рекомендовано по причине отсутствия данных по безопасности и эффективности в данной возрастной группе. Применение у пациентов с печеночной недостаточностью Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) подбор дозы препарата не требуется. Применение препарата Отрио не реко-мендуется пациентам с умеренным (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции (см. Фармакологические свойства, Фармакокинетика у отдельных групп пациентов, Особые указания). При комбинированной терапии с секвестрантами желчных кислот Препарат Отрио следует принимать в дозе 10 мг 1 раз в сутки по меньшей мере за 2 часа до или через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот. Передозировка Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровож-далось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежела-тельные явления не были серьезными. В клинических исследованиях, в которых эзетимиб назначался 15 здоровым доброволь-цам в дозе 50 мг в сутки в течение 14 дней, 18 пациентам с первичной гиперхолестерине-мией в дозе 40 мг в сутки в течение 56 дней или 27 пациентам с гомозиготной ситостеро-лемией в дозе 40 мг в сутки в течение 26 недель, была продемонстрирована хорошая пе-реносимость препарата. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживаю-щую терапию. Меры предосторожности и особые указания Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Отрио с фибратами, циклоспорином и непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флу-индион). Пациенты, одновременно принимающие препарат Отрио и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря. Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом эзе-тимиба. Если препарат эзетимиба назначается в комбинации со статином или фенофибратом, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению назначаемого допол-нительно препарата. Ферменты печени В клинических исследованиях с одновременным применением препарата эзетимиба и статина у пациентов наблюдались последовательные повышения активности «печеноч-ных» трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН). Если препарат эзетимиба назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. Побочное действие). В клиническом исследовании пациенты с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота последовательных повышений активности «пече-ночных» трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2,5 % в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2,3 % в группе пациентов, принимавших симва-статин (см. Побочное действие). В клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек ча-стота последовательных повышений активности «печеночных» трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН) составила 0,7 % в группе пациентов, принимавших комбинированный ги-полипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастати-на (20 мг) 1 раз в сутки, и 0,6 % в группе пациентов, принимавших плацебо (см. Побочное действие). Скелетная мускулатура В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, свя-зан-ных с применением препарата эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соот-ветствующей контрольной группой (плацебо или монотерапии статином), однако миопа-тия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК (более чем в 10 раз превышающая ВГН) составила 0,2 % в группе эзетимиба в срав-нении с 0,1 % в группе плацебо и 0,1 % в группе одновременного применения эзетимиба и статина в сравнении с 0,4 % в группе монотерапии статином. В пострегистрационном периоде применения эзетимиба были получены сообщения о случаях развития миопатии и рабдомиолиза независимо от причины их развития. Боль-шинство пациентов, у которых развивался рабдомиолиз, принимали статины до начала приема препарата эзетимиба. Тем не менее, очень редко сообщалось о развитии рабдо-миолиза при применении препарата эзетимиба в монотерапии и при одновременном применении препарата эзетимиба и лекарственных препаратов, применение которых, как известно, ассоциировано с повышенным риском развития рабдомиолиза. Все пациенты, которым назначается препарат эзетимиба, должны быть предупреждены о риске развития миопатии и рабдомиолиза и должны сообщать врачу о любых необъясни-мых мышечных болях, болезненности или слабости. Если миопатия диагностирована или подозревается, применение препарата эзетимиба и любого статина, принимаемого одно-временно с препаратом эзетимиба, должно быть немедленно прекращено. Наличие дан-ных симптомов и повышение активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) указывает на развитие миопатии. В клиническом исследовании пациенты с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота развития миопатии составила 0,2 % в группе паци-ентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,1 % в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мы-шечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0,1 % в группе пациентов, прини-мавших симвастатин + эзетимиб, и 0,2 % в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с при-знаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек (см. Побочное дей-ствие). В клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек ча-стота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0,2 % в группе пациентов, принимав-ших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзети-миба (10 мг) и симвастатина (20 мг) ежедневно, и 0,1 % в группе пациентов, принимав-ших плацебо (см. Побочное действие). Дети от 6 до 17 лет Безопасность и эффективность эзетимиба у детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозигот-ной семейной или не семейной гиперхолестеринемией были изучены в клиническом ис-следовании длительностью 12 недель. Профиль побочных явлений у детей, получавших препарат эзетимиба, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациен-тов, получавших препарат эзетимиба. В данном клиническом исследовании не наблюда-лось явного воздействия на рост или половое созревание мальчиков или девочек. Однако воздействия эзетимиба на рост и половое созревание не были изучены при лечении дли-тельностью более 12 недель (см. Способ применения и дозы, Побочное действие). Безопасность и эффективность препарата эзетимиба, принимаемого одновременно с сим-вастатином, у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолесте-ринемией были изучены в клиническом исследовании у мальчиков-подростков и девочек, которые были как минимум один год после менархе. Профиль побочных явлений у под-ростков, получавших препарат эзетимиба и до 40 мг/сут симвастатина, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов, получавших препарат эзетимиба и симвастатин. В данном клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое созревание у мальчиков или девочек подростков, или какого-либо влияния на продолжительность менструального цикла у девочек (см. Способ применения и дозы, Побочное действие). Печеночная недостаточность Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, препарат эзетимиба не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью пече-ночной недостаточности (см. Фармакологические свойства, Фармакокинетика у отдель-ных групп пациентов, Противопоказания). Фибраты Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фибратами (за ис-ключением фенофибрата) не установлена. Одновременное применение лекарственного препарата эзетимиба с фибратами (за исключением фенофибрата) не рекомендуется (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). Фенофибрат Пациенты, принимающие фенофибрат одновременно с препаратом эзетимиба, должны быть предупреждены о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни и за-болеваний желчного пузыря. Если врач предполагает возможное развитие указанных вы-ше заболеваний у пациента, необходимо провести исследования желчного пузыря и назначить альтернативную липидснижающую терапию (см. Побочное действие и ин-струкцию по применению фенофибрата). Циклоспорин При назначении эзетимиба пациентам, принимающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности. Необходим регулярный контроль концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном применении препарата эзетимиба и циклоспорина (см. С осторожностью, Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). Непрямые антикоагулянты При одновременном применении препарата эзетимиба с непрямыми антикоагулянтами, включая варфарин или флуиндион, необходимо контролировать значения показателя МНО (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспорт-ными средствами и работать с механизмами, однако, некоторые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при приеме препарата эзетимиба, могут влиять на способность некото-рых пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раз-дел «Побочное действие»). Условия хранения При комнатной температуре Условия отпуска из аптек По рецепту