Ситаглисан 100мг тб №28

НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Ситаглисан, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

2.1 Общее описание

Ситаглиптин

2.2 Качественный и количественный состав

Ситаглисан, 100 мг

1 таблетка содержит

активное вещество: ситаглиптина гидрохлорид (эквивалентно ситаглиптину) 108.96 мг

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрия крахмал гликолят (тип А) 20.00 мг, натрия стеарил фумарат 8.00 мг

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Ситаглисан, 100 мг

Таблетки светло-коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с риской на одной стороне и отметкой «100» на другой стороне

4. КЛИНИЧЕСКИЕ данные

4.1 Показания к применению

Препарат Ситаглисан показан для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Монотерапия

- Показана пациентам, у которых не достигается адекватный контроль гликемии только диетой или физическими нагрузками, а также которым не показано применение метформина по причине противопоказаний или непереносимости.

Двухкомпонентная пероральная терапия, в комбинации:

- с метформином, когда диета, физические нагрузки плюс применение только метформина не обеспечивают адекватного контроля гликемии;

- с сульфонилмочевиной, когда диета, физические нагрузки плюс применение только сульфонилмочевины в максимально переносимой дозе не обеспечивают адекватного контроля гликемии, и когда не показано применение метформина по причине противопоказаний или непереносимости;

- с агонистом PPARγ (т. е. тиазолидиндионом), когда уместно применение агониста PPARγ, и когда применение только агониста PPARγ с диетой и физическими нагрузками не обеспечивают адекватного контроля гликемии.

Трехкомпонентная пероральная терапия, в комбинации с:

- с сульфонилмочевиной и метформином, когда диета и физические нагрузки, плюс двухкомпонентная терапия этими препаратами не обеспечивают адекватного контроля гликемии;

- с агонистом PPARγ и метформином, когда уместно применение агониста PPARγ, и

когда диета и физические нагрузки плюс двухкомпонентная терапия этими препаратами не обеспечивают адекватного контроля гликемии.

Препарат Ситаглисан также показан как дополнение к инсулину (с/без метформина), когда

диета и физические нагрузки плюс стабильная доза инсулина не обеспечивают адекватного контроля гликемии.

4.2 Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 100 мг 1 раз в сутки.

При применении препарата Ситаглисан в комбинации с метформином и/или агонистом PPARγ режим дозирования метформина и/или агониста PPARγ должен подбираться исходя из рекомендованных доз для этих лекарственных препаратов.

При применении препарата Ситаглисан в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином традиционно рекомендуемую дозу производного сульфонилмочевины или инсулина целесообразно уменьшить для снижения риска гипогликемии (см. раздел 4.4).

Если пропущен прием препарата Ситаглисан, пациенту следует принять пропущенную дозу как можно скорее. В один и тот же день не следует принимать удвоенную дозу препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При назначении препарата Ситаглисан в комбинации с другими антидиабетическими препаратами пациентам с нарушениями функции почек следует проанализировать условия для такого применения.

Нет необходимости в коррекции дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (СКФ от  60 мл/мин до < 90 мл/мин).

Нет необходимости в коррекции дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести (СКФ от  45 мл/мин до < 60 мл/мин).

Для пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести (СКФ от  30 мл/мин до < 45 мл/мин) доза препарата Ситаглисан составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Для пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (СКФ от  15 мл/мин до < 30 мл/мин) или с терминальной стадией заболевания почек (СКФ < 15 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ или перитониальный диализ, доза препарата Ситаглисан составляет 25 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать независимо от времени проведения диализа.

Поскольку коррекция дозы зависит от функции почек, следует оценивать функцию почек перед началом применения препарата Ситаглисан и периодически в дальнейшем.

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы препарата Ситаглисан у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата не изучалось у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (следует придерживаться мер предосторожности).

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы препарата для пожилых пациентов не требуется.

Детский возраст

Ситаглиптин не следует применять детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет по причине недостаточной эффективности. Доступные в настоящее время данные описаны в разделах 4.9. и 5). Ситаглиптин не изучался у детей в возрасте младше 10 лет.

Способ применения

Внутрь.

Препарат можно принимать с пищей или без нее.

4.3 Противопоказания

- Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении

Общие указания

Ситаглисан не следует назначать пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) связано с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: непроходящая, сильная боль в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина (с поддерживающей терапией или без нее), очень редко сообщалось о случаях некротизирующего или геморрагического панкреатита и/или летального исхода. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Ситаглисан и других потенциально опасных лекарственных препаратов; если подтвержден острый панкреатит, прием препарата Ситаглисан возобновлять не следует. Следует проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия при применении в комбинации с другими антигипергликемическими препаратами

По данным клинических исследований ситаглиптина, частота возникновения гипогликемии при монотерапии и комбинированной терапии с препаратами, не вызывающими гипогликемию (т. е. метформин и агонист PPARγ (тиазолидиндион), была сопоставима с частотой развития гипогликемии в группе плацебо.

Гипогликемия наблюдалась при применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или сульфонилмочевиной (см. раздел 4.8). Поэтому для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной сульфонилмочевиной или инсулином, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы этих препаратов (см. раздел 4.2).

Почечная недостаточность

Ситаглиптин выводится почками. Для достижения плазменных концентраций ситаглиптина, сравнимых с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек, у пациентов с СКФ < 45 мл/мин рекомендовано применять препарат в сниженной дозе, а также у пациентов с терминальной стадией заболевания, требующей проведение гемодиализа или перитонеального диализа.

При назначении ситаглиптина в комбинации с другими антидиабетическими препаратами пациентам с нарушениями функции почек, следует проанализировать условия для такого применения (см. раздел 4.2).

Реакции гиперчувствительности

В ходе пострегистрационного мониторинга применения были выявлены серьезные реакции гиперчувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные заболевания кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона. Указанные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала терапии, а в некоторых случаях после приема первой дозы. При подозрении на реакцию гиперчувствительности следует немедленно прекратить прием препарата Ситаглисан. Следует оценить другие возможные причины этого явления и начать альтернативную терапию сахарного диабета.

Буллезный пемфигоид

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях буллезного пемфигоида у пациентов получающих лечение ингибиторами ДПП-4, включая ситаглиптин. При подозрении на буллезный пемфигоид следует прекратить прием препарата Ситаглисан.

Натрий

Этот препарат содержит менее 1 ммол натрия (23 мг) в 1 таблетке, т.е. практически не содержит натрия.

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Влияние других лекарственных препаратов на ситаглиптин

Клинические данные, описанные ниже, указывают на то, что риск клинически значимых взаимодействий при совместном применении лекарственных препаратов является низким.

Исследования in vitro показали, что основным ферментом, ответственным за частичный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек роль CYP3A4 в метаболизме ситаглиптина незначительна. Изофермент CYP3A4 может играть более значительную роль в выведении ситаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП). В связи с этим сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин), вероятно, могут влиять на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией ХБП. Эффекты мощных ингибиторов CYP3A4 при нарушении функции почек в клиническом исследовании не изучались.

Исследования транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом p-гликопротеина и органического анионного переносчика-3 (OAП-3). ОАП-3 опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся in vitro пробенецидом, хотя риск клинически значимых взаимодействий считается низким. Одновременное применение ингибиторов OAП-3 не оценивалось in vivo.

Метформин: многократный прием метформина в дозе 1000 мг 2 раза/сут. в комбинации с ситаглиптином в дозе 50 мг 2 раза/сут. не оказывал значительного влияния на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Циклоспорин: проводилось исследование для оценки влияния циклоспорина, мощного ингибитора p-гликопротеина, на фармакокинетику ситаглиптина. При одновременном применении ситаглиптина в разовой дозе 100 мг перорально и циклоспорина в разовой дозе 600 мг перорально, показатели AUC и Cmax ситаглиптина повышались приблизительно на 29% и 68%, соответственно. Эти изменения в фармакокинетике ситаглиптина не рассматривались как клинически значимые. Почечный клиренс ситаглиптина существенно не менялся. Поэтому, не ожидается значимых взаимодействий с другими ингибиторами p-гликопротеина.

Влияние ситаглиптина на другие лекарственные препараты

Дигоксин: ситаглиптин незначительно влияет на концентрации дигоксина в плазме крови. После применения 0,25 мг дигоксина одновременно со 100 мг ситаглиптина ежедневно на протяжении 10 дней, показатель AUС дигоксина в плазме крови повышался, в среднем, на 11%, а Cmax в плазме крови - в среднем на 18%. Нет необходимости в коррекции дозы дигоксина. Однако следует наблюдать пациентов с риском относительно токсичности дигоксина при одновременном применении ситаглиптина и дигоксина.

Данные in vitro показывают, что ситаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450. В исследованиях ситаглиптин не влиял значительно на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, росиглитазона, варфарина и пероральных контрацептивов, что in vivo свидетельствует о низкой склонности к взаимодействиям с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и переносчиком органических катионов. Ситаглиптин может быть слабым ингибитором р-гликопротеина in vivo.

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Контролируемых клинических исследований по безопасности ситаглиптина у беременных женщин не проводилось. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность в высоких дозах (см. раздел 5.3). Потенциальный риск для человеческого организма неизвестен. В связи с отсутствием данных не рекомендовано применение препарата во время беременности.

Лактация

Неизвестно выводится ли ситаглиптин с грудным молоком. Исследования на животных показали, что ситаглиптин проникает в молоко. Не следует применять препарат Ситаглисан в период кормления грудью.

Фертильность

Данные у животных не указывают на влияние терапии ситаглиптином на мужскую и женскую репродуктивную функцию. Данные для человека отсутствуют.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Ситаглисан не оказывает влияния на способность управлять автотранспортом и сложными механизмами, однако, следует учитывать возможное развитие головокружения и сонливости, которые нечасто отмечались при применении ситаглиптина.

Пациентов необходимо предупреждать о риске развития гипогликемии, если препарат Ситаглисан применяется в комбинации с производными сульфонилмочевины или с инсулином.

4.8 Нежелательные реакции

Обзор профиля безопасности

Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях, включая панкреатит и реакции гиперчувствительности. Гипогликемия отмечалась при приеме в сочетании с производными сульфонилмочевины (4,7–13,8%) и инсулином (9,6%) (см. раздел 4.4).

Таблица нежелательных реакций

Нежелательные реакции перечислены в таблице 1.

Количественные критерии частоты нежелательных реакций и классификация нежелательных реакций в соответствии с системно-органной классификацией и с частотой их возникновения (Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ от 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Частота нежелательных реакций, выявленных в плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии ситаглиптином и при пострегистрационном применении

Нежелательная реакция

Частота возникновения нежелательной реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения

Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

*Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия , †

Частота неизвестна

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Гипогликемия†

Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль

Часто

Головокружение

Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

*Интерстициальное заболевание легких

Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Запор

Нечасто

*Рвота

Частота неизвестна

Острый панкреатит, †, ‡*

Частота неизвестна

Фатальный и нефатальный геморрагический и некротизирующий панкреатит, †*

Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

*Зуд

Нечасто

Ангионевротический отек,†*

Частота неизвестна

Сыпь,†*

Частота неизвестна

Крапивница,†*

Частота неизвестна

Кожный васкулит,†*

Частота неизвестна

Эксфолиативные заболевания кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона,†*

Частота неизвестна

*Буллезный пемфигоид

Частота неизвестна

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

*Артралгия

Частота неизвестна

*Миалгия

Частота неизвестна

*Боль в спине

Частота неизвестна

*Артропатия

Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

*Нарушение функции почек

Частота неизвестна

*Острая почечная недостаточность

Частота неизвестна

** Нежелательные реакции были выявлены в постмаркетинговом периоде.*

† См. раздел 4.4.

‡ См. ниже Исследование сердечно-сосудистой безопасностьи TECOS.

Описание отдельных нежелательных реакций

Помимо связанных с препаратом нежелательных реакций, описанных выше, нежелательные явления регистрировали независимо от наличия связи с препаратом, если они развивались как минимум у 5% и более пациентов, получавших ситаглиптин, в том числе инфекция верхних дыхательных путей и назофарингит. Неблагоприятными событиями, подлежавшими регистрации дополнительно, независимо от наличия связи с приемом препарата, были реакции, которые чаще развивались у пациентов, получавших ситаглиптин (частота не достигала уровня 5%, но была более чем на 0,5% выше в группе ситаглиптина по сравнению с контрольной группой), включали остеоартрит и боль в конечностях.

Некоторые нежелательные реакции регистрировались чаще в исследованиях с комбинированным применением ситаглиптина и других сахароснижающих препаратов, чем в исследованиях монотерапии ситаглиптином. Они включали: гипогликемию (очень часто в комбинации с производными сульфонилмочевины и метформина), грипп (часто на фоне приема инсулина (с метформином или без него)), тошноту и рвоту (часто в комбинации с метформином), метеоризм (часто при применении вместе с метформином или пиоглитазоном), запоры (часто при применении с производными сульфонилмочевины и метформина), периферические отеки (часто при применении в сочетании с пиоглитазоном или комбинацией пиоглитазона и метформина), сонливость и диарею (нечасто при комбинации с метформином), сухость во рту (нечасто при комбинации с инсулином (с метформином или без него)).

Применение у детей

В клиническом исследовании применения ситаглиптина у детей в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа профиль побочных реакций был сопоставим с таковым у взрослых.

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) включало 7332 пациента, которые принимали ситаглиптин 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный показатель СКФ составлял ≥ 30 и <50 мл/мин/1,73м 2), и 7339 пациентов, принимавших плацебо, в общей популяции пациентов, которым было назначено лечение (“intention-to-treat”). Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) добавлялся к стандартной терапии, согласно существующим национальным стандартам по выбору целевого уровня HbA1C и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. Общая частота возникновения серьезных нежелательных явлений у пациентов, получавших ситаглиптин, была такой же, как у пациентов, получавших плацебо. В популяции пациентов, которым было назначено лечение (“intention-to-treat”), среди тех, кто исходно получал инсулинотерапию и/или производные сульфонилмочевины, частота эпизодов тяжелой гипогликемии составила 2,7% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, исходно не получавших инсулин и/или производные сульфонилмочевины, частота эпизодов тяжелой гипогликемии составила 1,0% у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,7% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев панкреатита составила 0,3% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК.

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий»

http://www.ndda.kz

или

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610150)

Адрес электронной почтыphv@santo.kz; infomed@santo.kz

4.9 Передозировка

Во время клинических исследований на здоровых добровольцах разовая доза 800 мг ситаглиптина в целом хорошо переносилась. Минимальные изменения интервала QTc, не считающиеся клинически значимыми, наблюдались в одном исследовании при приеме 800 мг ситаглиптина. Дозы выше 800 мг в сутки у людей не изучались. В I фазе клинических исследований многократного приема каких-либо связанных с лечением ситаглиптином нежелательных реакций при приеме в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.

Лечение: в случае передозировки следует применять стандартные меры, включающие в себя удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг (включая ЭКГ), симптоматическую терапию (при необходимости).

Ситаглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 13,5% дозы удалялось из организма в течение 3–4 часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ может назначаться в случае клинической необходимости. Нет данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства

**Фармакотерапевтическая группа: Лекарственные препараты, применяемые при диабете. Препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, исключая инсулины. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DPP-4). Ситаглиптин.

Код АТХ А10ВН01

Механизм действия

Препарат Ситаглисан (ситаглиптин) является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), предназначенным для контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Гормоны семейства инкретинов, в том числе глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), секретируются в кишечнике в течение суток, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ).

Исследования с применением ГПП-1 или ингибиторов ДПП-4 на животных моделях с диабетом 2 типа продемонстрировали увеличение чувствительности β-клеток к глюкозе и повышение синтеза и секреции инсулина, при этом отмечалось улучшение утилизации глюкозы. ГПП-1 также способствовал подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствовало уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводило к уменьшению гликемии.

При низкой концентрации глюкозы крови влияние инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдалось. Эффекты стимуляции ГПП-1 и ГИП зависят от уровня глюкозы в крови. ГПП-1 и ГИП стимулируют выработку инсулина только в случае, когда уровень глюкозы в крови начинает превышать норму. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая концентрацию инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликозилированного гемоглобина НbА1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы. Глюкозозависимый эффект ситаглиптина отличается от производных сульфонилмочевины, которые усиливают выброс инсулина даже при низких уровнях глюкозы, что чревато гипогликемией не только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц. Ситаглиптин является высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и в терапевтических концентрациях не ингибирует близкородственные ферменты ДПП-8 или ДПП-9.

5.2 Фармакокинетические свойства

Абсорбция

После перорального применения здоровыми добровольцами дозы 100 мг, ситаглиптин быстро абсорбировался с достижением максимальных концентраций в плазме крови (медиана Tmax) через 1-4 часа после приема дозы; среднее значение в плазме крови показателя AUC ситаглиптина составляло 8,52 мкМхчас, Сmax – 950 нМ. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Так как одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и ситаглиптина не влияет на фармакокинетику, препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Плазменные концентрации AUС ситаглиптина повышаются пропоционально дозе. Пропорциональность дозе не установлена для показателей Сmax и С24 (Сmax повышается больше, чем пропорционально дозе, и С24 повышается меньше, чем пропорционально дозе).

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения 100 мг ситаглиптина здоровым добровольцам составляет примерно 198 литров. Фракция ситаглиптина, обратимо связанная с белками плазмы, является низкой (38%).

Биотрансформация

Ситаглиптин в основном выводится в неизмененном виде почками, а метаболизм является вспомогательным путем выведения. Примерно 79% ситаглиптина экскретируется в неизмененном виде в мочу.

После перорального приема дозы [14C]ситаглиптина, примерно 16% радиоактивности экскретировалось в качестве метаболитов ситаглиптина. Шесть метаболитов были обнаружены на уровне следов, и не ожидается, что они будут влиять на ингибирующее действие ситаглиптина на плазменную ДПП-4. Исследования in vitro показали, что основным ферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, был CYP3A4, с влиянием CYP2C8.

Данные in vitro показали, что ситаглиптин не является ингибитором изоферментов CYP - CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и не является стимулятором CYP3A4 и CYP1A2.

Элиминация

После перорального приема дозы [14C]ситаглиптина здоровыми добровольцами примерно 100% введенной радиоактивности выводилось в фекалии (13%) или мочу (87%) в пределах одной недели с момента приема. Кажущийся конечный t1/2 после перорального приема дозы 100 мг ситаглиптина составлял примерно 12,4 часа. Ситаглиптин накапливается лишь в незначительном объеме при многократном введении. Почечный клиренс составлял примерно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина происходит в основном через почечную экскрецию и вовлекает активную канальцевую секрецию. Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов человека-3 (hOAT-3 - human organic anion transporter), который может быть вовлечен в почечную элиминацию ситаглиптина. Клиническая значимость hOAT-3 в переносе ситаглиптина не была установлена. Ситаглиптин также является субстратом p-гликопротеина, который может быть вовлечен в почечную элиминацию ситаглиптина. Тем не менее, циклоспорин, ингибитор p-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом для OCT2 или OAT1 или переносчиков PEPT1/2. In vitro, ситаглиптин в терапевтически значимых плазменных концентрациях не ингибировал опосредованный перенос через OAT3 (IC50=160 мкмоль) или p-гликопротеин (вплоть до 250 мкмоль). В клиническом исследовании ситаглиптин имел небольшое влияние на плазменные концентрации дигоксина, что показывает, что ситаглиптин может быть слабым ингибитором p-гликопротеина.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические свойства ситаглиптина были в основном сходными у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Пациенты с нарушением функции почек

Открытое исследование однократной дозы было проведено для оценки фармакокинетических свойств сниженной дозы ситаглиптина (50 мг) у пациентов с различными степенями хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми контрольными добровольцами. Исследование включало пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на гемодиализе. Кроме того, влияние почечной недостаточности на фармакокинетические свойства ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (включая терминальную стадию почечной недостаточности) оценивалось с помощью популяционного фармакокинетического анализа.

По сравнению с параметрами у обычных здоровых контрольных добровольцев плазменная AUC ситаглиптина была увеличена примерно в 1,2 раза и 1,6 раза у пациентов с легкой почечной недостаточностью (СКФ ≥ 60 - < 90 мл/мин) и пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 45 - < 60 мл/мин), соответственно.

Так как повышение такой величины не является клинически значимым, корректировка дозы у таких пациентов не требуется.

Плазменная AUC ситаглиптина была повышена примерно 2-кратно у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 30 - <45 мл/мин), и примерно 4-кратно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин), включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находившимися на гемодиализе. Ситаглиптин умеренно удалялся с помощью гемодиализа (13,5 % за 3-4-хчасовой период гемодиализа, начиная с момента через 4 часа после введения). Для достижения плазменных концентраций ситаглиптина, сходных с концентрациями у пациентов с нормальной почечной функцией, более низкие дозы рекомендуются у пациентов с СКФ <45 мл/мин (см. раздел 4.2.).

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется корректировки дозы ситаглиптина у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (бал тяжести по шкале Чайлд-Пью ≤ 9). Отсутствуют клинические данные для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (бал тяжести по шкале Чайлд-Пью > 9). Тем не менее, так как ситаглиптин в основном выводится через почки, не ожидается, что тяжелая печеночная недостаточность повлияет на фармакокинетические свойства ситаглиптина.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется корректировки дозы из-за возраста. Возраст не имел клинически значимого влияния на фармакокинетические свойства ситаглиптина, исходя из популяционного фармакокинетического анализа данных исследований фазы I и фазы II. Пожилые пациенты (65 - 80 лет) имели примерно на 19% выше плазменные концентрации ситаглиптина по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети

Фармакокинетика ситаглиптина (разовая доза 50 мг, 100 мг или 200 мг) изучалась у детей (от 10 до 17 лет) с сахарным диабетом 2 типа. В этой популяции скорректированный по дозе показатель AUС ситаглиптина в плазме крови был приблизительно на 18% ниже по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом типа 2 для дозы 100 мг. Это не считается клинически значимым отличием по сравнению со взрослыми пациентами, исходя из ровного соотношения ФК/ФД между дозами 50 мг и 100 мг. Исследования ситаглиптина у детей в возрасте <10 лет не проводились.

Другие особые группы

Не требуется корректировки дозы на основании пола, расы или индекса массы тела (ИМТ). Эти характеристики не имели клинически значимого влияния на фармакокинетические свойства ситаглиптина, исходя из комбинированного анализа фармакокинетических данных исследований I фазы и из популяционного фармакокинетического анализа данных исследований I и II фаз.

5.3 Данные доклинической безопасности

Почечная и печеночная токсичность наблюдалась у грызунов при значениях системного воздействия в 58 раз выше уровня воздействия у человека, в то время как было обнаружено, что уровень, не оказывающий влияния, в 19 раз превышает уровень воздействия у человека. Патологии развития резцов наблюдались у крыс при уровнях воздействия в 67 раз выше уровня клинического воздействия; уровень, не оказывающий влияния на это явление, был 58-кратным, исходя из 14-недельного исследования у крыс. Значимость этих наблюдений для человека неизвестна. Транзиторные, связанные с терапией физические симптомы, некоторые из которых говорят о токсичном действии на нервную систему, такие как ротовое дыхание, слюнотечение, рвота белой пеной, атаксия, тремор, снижение активности, и/или сгорбленная поза, наблюдались у собак при уровнях воздействия примерно в 23 раза выше уровня клинического воздействия. Кроме того, очень слабая или слабая скелетно-мышечная дистрофия также наблюдалась при гистологическом исследовании в дозах, вызывающих уровни системного воздействия примерно в 23 раза выше уровня воздействия у человека. Было обнаружено, что уровень, не оказывающий влияния на эти явления, имел место при воздействии дозы, 6-кратно превышающей уровень клинического воздействия.

Ситаглиптин не продемонстрировал генотоксичности в доклинических исследованиях. Ситаглиптин не являлся канцерогенным у мышей. У крыс наблюдалась повышенная частота возникновения аденом и карцином печени при уровнях системного воздействия в 58 раз выше уровня воздействия у человека. Так как было показано, что гепатотоксичность коррелирует с индуцированием новообразований печени у крыс, эта повышенная частота возникновения опухолей печени у крыс была, вероятно, вызвана хронической печеночной токсичностью при такой высокой дозе. Из-за высокого запаса безопасности (19-кратный при этом уровне, не оказывающем влияния), эти неопластические изменения не считаются значимыми для людей.

Не наблюдалось нежелательного влияния на репродуктивную функцию у самцов и самок крыс, получавших ситаглиптин до и во время спаривания.

В исследовании пре-/постнатального развития, проведенного у крыс, ситаглиптин не проявил нежелательного влияния.

Исследования репродуктивной токсичности выявили связанную с терапией слегка повышенную частоту пороков развития ребер плода (отсутствие, недоразвитые и изогнутые ребра) у потомства крыс при уровнях системного воздействия более, чем в 29 раз превосходящих уровни воздействия у человека. Материнская токсичность наблюдалась у кроликов при уровнях более, чем в 29 раз выше уровней воздействия у человека. Из-за высокого запаса безопасности эти наблюдения не указывают на значимый риск для репродукции человека. Ситаглиптин секретируется в значительных количествах в молоко лактирующих крыс (соотношение в молоке/плазме: 4:1).

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1 Перечень вспомогательных веществ

Кальция гидрофосфат

Целлюлоза микрокристаллическая

Натрия крахмала гликолят (тип А)

Кремния диоксид коллоидный безводный

Натрия стеарил фумарат

Ситаглисан, 25 мг

Оболочка - Опадрай оранжевый 85F230012

Ситаглисан, 50 мг

Оболочка - Опадрай оранжевый 85F38005

Ситаглисан, 100 мг

Оболочка - Опадрай оранжевый 85F530030

6.2 Несовместимость

Не применимо.

6.3 Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре не выше 25°C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска и упаковка

По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

По 2 контурной ячейковой упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку картонную.

6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Особые требования отсутствуют.

6.7. Условия отпуска из аптек

По рецепту.

**