аторвастатин/периндоприл/амлодипин

Торговое название Липертанс ® Международное непатентованное название Нет Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг/5 мг/5 мг Состав Одна таблетка содержит активное вещество - Таблетки 20 мг/5 мг/5 мг: 21,64 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина, 5 мг периндоприла аргинина, что соответствует 3,40 мг периндоприла, и 6,94 мг амлодипина бесилата, что соответствует 5 мг амлодипина Описание Липертанс ® 20/5/5 мг: таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «2» на одной стороне таблетки и « » на другой стороне (для дозировки 20/5/5 мг); Фармакотерапевтическая группа Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМК Коа-редуктазы, прочие комбинации. Аторвастатина, амлодипин и периндоприл Код АТХ: C10BX11 Фармакологические свойства В исследовании межлекарственного взаимодействия с участием здоровых испытуемых совместное применение 40 мг аторвастатина, 10 мг периндоприла аргинина и 10 мг амлодипина привело к повышению AUC аторвастатина на 23%, что не является клинически значимым. Максимальная концентрация периндоприла повысилась примерно на 19%, но фармакокинетические показатели периндоприлата, активного метаболита, не изменились. Скорость и степень всасывания амлодипина при сочетанном применении с аторвастатином и периндоприлом существенно не отличались от скорости и степени всасывания амлодипина при применении в качестве монотерапии. Аторвастатин Всасывание Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1-2 часа. Степень всасывания повышается пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема таблеток аторвастатина, покрытых пленочной оболочкой, биодоступность препарата составляет от 95% до 99% по сравнению с раствором для перорального приема. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12%, а системная доступность в отношении ингибирования гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы составляет приблизительно 30%. Низкая системная доступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемным метаболизмом в печени. Распределение Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывание аторвастатина с белками плазмы составляет &ge; 98%. Биопреобразование Аторвастатин метаболизируется при участии изофермента P450 3A4 цитохрома до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Кроме других путей, эти продукты далее метаболизируются путем глюкуронирования. In vitro орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие в отношении гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы, эквивалентное действию аторвастатина. Ингибирующий эффект в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Выведение Аторвастатин выводится главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин, очевидно, не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. У человека средний период полувыведения аторвастатина из плазмы составляет приблизительно 14 часов. Благодаря наличию активных метаболитов ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20–30 часов. Особые категории пациентов Люди пожилого возраста: у пожилых людей плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов выше, чем у взрослых пациентов молодого возраста, тогда как показатели липидного обмена сравнимы с показателями в популяциях более молодых пациентов. Пол: концентрации аторвастатина и его активных метаболитов у женщин и мужчин различны (у женщин значения Cmax приблизительно на 20% выше, а AUC приблизительно на 10% ниже). Эти различия не имеют клинического значения; в результате клинически значимые различия в показателях липидного обмена у мужчин и женщин отсутствуют. Почечная недостаточность: заболевания почек не влияют на плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов или его влияние на показатели липидного обмена. Печеночная недостаточность: у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс В по Чайлд-Пью) концентрации аторвастатина значительно повышены (Cmax приблизительно в 16 раз, AUC приблизительно в 11 раз выше нормы). Полиморфизм: SLOC1B1 Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенного воздействия аторвастатина, что может привести к повышенному риску развития рабдомиолиза. Полиморфизм в гене, кодирующем OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с повышением действия аторвастатина в 2,4 раза (AUC) по сравнению с действием у лиц, не имеющих этого варианта генотипа (c.521TT). У этих пациентов также возможно генетическое нарушение печеночного захвата аторвастатина. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны. Периндоприл Всасывание При приеме внутрь всасывание периндоприла происходит быстро, максимальная концентрация достигается в течение 1 часа. Период полураспада периндоприла в плазме составляет 1 час. Биопреобразование Периндоприл является пролекарством. Двадцать семь процентов принимаемой дозы периндоприла поступает в кровоток в виде активного метаболита, периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, в организме образуется еще пять неактивных метаболитов. Пиковая концентрация периндоприлата в плазме достигается через 3-4 часа после приема препарата. Прием пищи снижает превращение периндоприла в периндоприлат, а, следовательно, и его биологическую доступность, поэтому периндоприла аргинин рекомендуется принимать перорально один раз в сутки, утром до еды. Линейность: было показано, что связь между дозой периндоприла и его экспозицией в плазме является линейной. Распределение: объем распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20% и происходит в основном с ангиотензинпревращающим ферментом, но зависит от концентрации препарата. Выведение Периндоприлат выделяется с мочой, окончательный период полувыведения его свободной фракции составляет около 17 часов, что позволяет достичь состояния равновесия за 4 дня. Особые категории пациентов Люди пожилого возраста: выведение периндоприлата замедляется у пожилых пациентов, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Пациенты с почечной недостаточностью: подбор дозы пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить с учетом степени нарушения почечной функции (клиренс креатинина). При диализе клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин. Пациенты с циррозом печени. Кинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс исходной молекулы снижается наполовину. Однако количество образующегося периндоприлата не снижается, поэтому коррекции дозы не требуется. Амлодипин: Всасывание При пероральном приеме терапевтических доз амлодипин всасывается хорошо; пиковый уровень содержания в крови достигается через 6-12 часов после приема дозы. По оценкам, абсолютная биологическая доступность составляет 64-80%. Биологическая доступность амлодипина не зависит от приема пищи. Распределение Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками крови. Биопреобразование, выведение Конечный период полувыведения из плазмы составляет примерно 35-50 часов и соответствует приему одной дозы в день. Амлодипин интенсивно метаболизируется печенью в неактивные метаболиты; 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой. Особые категории пациентов Пациенты с печеночной недостаточность: по поводу назначения амлодипина пациентам с печеночной недостаточностью отсутствует достаточное количество клинических данных. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению AUC приблизительно на 40-60%. Пожилые люди: время до достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме сходно у пожилых и более молодых пациентов. У пожилых пациентов очищение крови от амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к повышению AUC и удлинению периода полувыведения. Повышение AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью оказались соответствующими ожиданиям для исследуемой возрастной группы пациентов. Фармакодинамика Механизм действия Аторвастатин Аторвастатин является избирательным конкурентным ингибитором гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы, скорость-лимитирующим ферментом, отвечающим за превращение 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента А в мевалонат, прекурсор стеринов, в том числе холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встроены в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и высвобождаются в плазму для доставки в периферические ткани. Из ЛПОНП образуется липопротеин низкой плотности (ЛПНП) и катаболизируется в основном через рецептор с высокой аффинностью к ЛПНП (рецептор ЛПНП). Периндоприл Периндоприл — это ингибитор фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (ангиотензинпревращающий фермент, АПФ). Превращающий фермент, или киназа, — это экзопептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также вызывает превращение сосудорасширяющего брадикинина в неактивный гептапептид. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме, что вызывает повышение активности ренина в плазме (за счет ингибирования негативной обратной связи высвобождения ренина) и снижение секреции альдостерона. Так как АПФ вызывает инактивацию брадикинина, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и локальной калликреин-кининовой системы (а также к активации системы простагландинов). Возможно, что данный механизм имеет значение в гипотензивном воздействии ингибиторов АПФ и частично ответственен за некоторые из их побочных эффектов (кашель). Периндоприл действует через активный метаболит, периндоприлат. Другие метаболиты не продемонстрировали ингибирования активности АПФ in vitro . Амлодипин Амлодипин представляет собой ингибитор поступления ионов кальция через мембраны, принадлежащий к группе дигидропиридина (блокатор медленных каналов или антагонист ионов кальция) и ингибирующий трансмембранный ток ионов кальция в сердечную мышцу и гладкую мускулатуру сосудов. Фармакодинамический эффект Аторвастатин Аторвастатин понижает концентрацию холестерина в плазме и концентрацию липопротеинов в сыворотке путем угнетения гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы и последующего биосинтеза холестерина в печени, а также повышает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клетки для усиленного захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает выработку ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает значительное и постоянное повышение активности рецепторов ЛПНП, а также благоприятное изменение качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает холестерин ЛПНП у пациентов с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией — популяции, которая обычно не отвечает на лечение гиполипидемическими препаратами. Периндоприл Гипертензия Периндоприл действует при всех степенях гипертензии: легкой, умеренной и тяжелой; наблюдается снижение систолического и диастолического артериального давления в положении лежа на спине и стоя. Периндоприл снижает сопротивление периферических сосудов, что ведет к снижению артериального давления. Как следствие, периферический кровоток увеличивается, не оказывая влияния на частоту сердечных сокращений. Как правило, почечный кровоток увеличивается, при этом скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно остается без изменений. Сердечная недостаточность Периндоприл облегчает работу сердца путем уменьшения преднагрузки и постнагрузки желудочков сердца. Амлодипин Механизм гипотензивного действия амлодипина заключается в непосредственном расслабляющем действии на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм действия, с помощью которого амлодипин снижает проявления стенокардии, полностью не установлен, но известно, что этот препарат снижает общую ишемическую нагрузку за счет двух эффектов: 1) Амлодипин расширяет периферические артериолы и тем самым снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку), уменьшая нагрузку на сердце. Поскольку частота сердечных сокращений остается стабильной, данная разгрузка сердца снижает потребление энергии миокардом и потребность в кислороде. 2) Механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в нормальных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Данное расширение приводит к увеличению доставки кислорода к миокарду у пациентов со спазмом коронарной артерии (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия). Клиническая эффективность и безопасность Влияние Липертанса ® на заболеваемость и смертность не изучено. Аторвастатин В исследовании зависимости доза-эффект было показано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30% - 46%), холестерина ЛПНП (41% - 61%), аполипопротеина B (34% - 50%) и триглицеридов (14% - 33%), вызывая при этом переменное повышение концентрации холестерина ЛПВП и аполипопротеина A1. Эти результаты сопоставимы у пациентов с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Было доказано, что снижение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеинов B уменьшает риск возникновения сердечно-сосудистых явлений и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия В многоцентровом 8-недельном открытом исследовании благотворительно-испытательного использования с дополнительной продленной фазой переменной длительности участвовало 335 пациентов, у 89 из которых была установлена семейная гомозиготная гиперхолестеринемия. У этих 89 пациентов среднее процентное снижение уровня холестерина ЛПНП составляло приблизительно 20%. Аторвастатин применялся в дозах до 80 мг/сут. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний Англо-скандинавское исследование кардиологических исходов ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) — это международное рандомизированное исследование с факториальным дизайном 2x2. Цель исследования ASCOT состояла в том, чтобы сравнить влияние двух схем лечения гипотензивными препаратами у 19 257 пациентов (группа снижения артериального давления (Blood Pressure Lowering Arm) —ASCOT-BPLA) и влияние дополнительного применения 10 мг аторвастатина по сравнению с плацебо у 10 305 пациентов (группа снижения уровня липидов (Lipid Lowering Arm) — ASCOT-LLA) на частоту нелетальных и летальных коронарных приступов. Это влияние аторвастатина на количество нелетальных и летальных коронарных приступов определялось у пациентов с гипертензией в возрасте 40-79 лет, у которых в анамнезе не было инфаркта миокарда или лечения от стенокардии и у которых уровень общего холестерина составлял &le; 6,5 ммоль/л (251 мг/дл). У всех пациентов было как минимум 3 из следующих заранее определенных сердечно-сосудистых факторов риска: мужской пол, возраст &ge; 55 лет, курение, диабет, в анамнезе ИБС у ближайшего родственника, соотношение общего холестерина и холестерина ЛПВП 6, заболевание периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, предшествующее цереброваскулярное нарушение, определенное отклонение результатов ЭКГ, протеинурия/альбуминурия. Пациенты получали гипотензивное лечение либо амлодипином, либо атенололом. Для достижения целевого контроля над артериальным давлением (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов, не страдающих диабетом, < 130/80 мм рт. ст. у пациентов с диабетом) в группе амлодипина мог добавляться периндоприл, а в группе атенолола — бендрофлуметиазид. Пациенты получали гипотензивную терапию (по схеме приема амлодипина или атенолола) и либо аторвастатин в дозе 10 мг ежедневно (n = 5 168), либо плацебо (n = 5 137). При применении сочетания аторвастатина и амлодипина наблюдалось значительное снижение количества событий, являющихся основной конечной точкой, — летальных коронарных приступов и нелетальных инфарктов миокарда — на 53% (95% ДИ [0,31; 0,69], p < 0,0001) по сравнению с группой плацебо + амлодипин и на 39% (95% ДИ [0,08; 0,59], p < 0,016) по сравнению с группой аторвастатин + атенолол. В подгруппе пациентов из группы ASCOT-LLA, определенной путем ретроспективного анализа, которые в настоящее время получают аторвастатин, периндоприл и амлодипин (n = 1814), имело место снижение количества летальных коронарных приступов и нелетальных инфарктов миокарда на 38% (95% ДИ [0,36; 1,08]) по сравнению с аторвастатином, атенололом и бендрофлуметиазидом (n = 1978). Также имело место значительное снижение (на 24%) общего количества сердечно-сосудистых явлений и процедур (95% ДИ [0,59; 0,97]), снижение общего количества коронарных приступов на 31% (95% ДИ [0,48; 1,00]) и значительное снижение (на 50%) количества летальных и нелетальных инсультов (95% ДИ [0,29; 0,86]), на 39% — комбинированного показателя, включающего нелетальные инфаркты миокарда, летальные коронарные приступы и процедуры коронарной реваскуляризации (95% ДИ (0,38; 0,97]), и на 42% — комбинированного показателя, включающего смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда и инсульт (95% ДИ [0,40; 0,85]). Периндоприл Гипертензия Гипотензивное действие достигает максимума в период от 4 до 6 часов после приема разовой дозы и сохраняется в течение не менее 24 часов; остаточный эффект составляет около 87-100% пикового эффекта. Снижение артериального давления происходит быстро. У пациентов, демонстрирующих ответ, нормализация достигается в течение месяца и сохраняется без наступления тахифилаксии. Прекращение лечения не ведет к эффекту рикошета. Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка. Было подтверждено, что у мужчин периндоприл проявляет сосудорасширяющие свойства. Он улучшает эластичность артерий и снижает соотношение медиа - просвет в мелких артериях. Дополнительная терапия тиазидным диуретиком производит аддитивный синергический эффект. Сочетание ингибитора АПФ и тиазида также снижает риск гипокалиемии, вызванной лечением диуретиками. Пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца: Было проведено исследование EUROPA, которое представляло собой многоцентровое, международное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 4 года. Двенадцать тысяч двести восемнадцать (12 218) пациентов в возрасте старше 18 лет были рандомизированы для получения 8 мг периндоприла трет-бутиламина (что эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) (n = 6 110) или плацебо (n = 6 108). В популяции исследования присутствовали признаки ишемической болезни сердца без клинических признаков сердечной недостаточности. В общей сложности 90% пациентов ранее перенесли инфаркт миокарда и/или коронарную реваскуляризацию. Большинство пациентов получали исследуемый препарат дополнительно к традиционной терапии, включающей ингибиторы тромбоцитов, гиполипидемические средства и бета-блокаторы. Основным критерием эффективности был комбинированный показатель, включающий смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальный инфаркт миокарда и/или остановку сердца с успешной реанимацией. Лечение с применением 8 мг периндоприла трет-бутиламина (что эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) один раз в сутки ежедневно привело к значительному абсолютному снижению основной конечной точки на 1,9% (снижение относительного риска на 20%, 95% ДИ [9,4; 28,6] – p < 0,001). У пациентов, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда и/или реваскуляризацию, отмечалось абсолютное снижение показателя, являющегося основной конечной точкой, на 2,2%, соответствующее 22,4% ОСР (95% ДИ [12,0; 31,6] – p < 0,001), по сравнению с плацебо. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): Два крупных рандомизированных контролируемых исследования, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial, Международное исследование по сравнению эффективности телмисартана при монотерапии и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes, Исследование диабетической нефропатии, проводимое Министерством по делам ветеранов), были посвящены изучению комбинированного применения ингибитора АПФ и блокатора рецепторов ангиотензина II. Исследование ONTARGET проводилось среди пациентов, имевших в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет 2-го типа с признаками поражения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией. Данные этих исследований показали отсутствие значимого благоприятного эффекта в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности и в то же время наличие повышенного риска развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая сходные фармакодинамические свойства, полученные результаты также распространяются на другие ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II. Следовательно, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией. Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints, Исследование преимуществ алискирена в снижении риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа) было посвящено изучению пользы от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием, или и тем, и другим. Исследование было прекращено досрочно по причине повышенного риска развития нежелательных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт количественно чаще встречались в группе алискирена по сравнению с группой плацебо, нежелательные явления и серьезные нежелательные явления особого значения (гиперкалиемия, гипотензия и дисфункция почек) также чаще были зарегистрированы в группе алискирена, чем в группе плацебо. Амлодипин: У пациентов с гипертензией одна доза в день обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления, как в положении лежа на спине, так и в положении стоя, в течение всего интервала в 24 часа. По причине замедленного начала действия острая гипотензия не свойственна приему амлодипина. У пациентов со стенокардией ежедневный прием амлодипина один раз в сутки повышает общую продолжительность нагрузки, время до наступления стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и употребление таблеток глицерида тринитрата. Амлодипин не связан ни с какими побочными метаболическими эффектами и с изменениями липидов плазмы, и подходит для пациентов с астмой, диабетом и подагрой. Применение у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС): Для определения эффективности амлодипина в предотвращении клинических явлений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) было проведено независимое многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 1997 пациентов — исследование CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis; сравнение амлодипина и эналаприла в ограничении числа случаев тромбоза). Из них 663 пациента получали амлодипин в дозе 5–10 мг, 673 пациента получали эналаприл в дозе 10-20 мг, и 655 пациентов получали плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, бета-блокаторами, диуретиками и аспирином в течение 2 лет. Основные результаты анализа эффективности представлены в таблице ниже. Эти результаты показывают, что лечение амлодипином было связано с меньшим числом случаев госпитализации по поводу стенокардии и процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС. Частота существенных клинических исходов в исследовании CAMELOT Показатели сердечно-сосудистых явлений, к-во (%) Амлодипин по сравнению с плацебо Исходы Амлодипин Плацебо Эналаприл Отношение рисков (95% ДИ) P -значение Основная конечная точка Нежелательные сердечно-сосудистые явления 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003 Отдельные компоненты Коронарная реваскуляризация 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,03 Госпитализация по поводу стенокардии 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,002 Нелетальный ИМ 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,37 Инсульт или ТИА 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15 Смерть по причине сердечно-сосудистой патологии 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,27 Госпитализация по поводу ЗСН 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,46 Реанимированная остановка сердца 0 4 (0,6) 1 (0,1) Н/П 0,04 Впервые выявленное заболевание периферических сосудов 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24 Сокращения: ЗСН = застойная сердечная недостаточность; ДИ = доверительный интервал; ИМ = инфаркт миокарда; ТИА = транзиторная ишемическая атака. Применение у пациентов с сердечной недостаточностью Исследования гемодинамики и контролируемые клинические исследования на основе нагрузочных тестов с участием пациентов с сердечной недостаточностью II-IV класса по функциональной классификации NYHA показали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению, определяемому по переносимости физической нагрузки, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматике. В ходе плацебо-контролируемого исследования (PRAISE) для оценки состояния пациентов с сердечной недостаточностью III-IV класса по функциональной классификации NYHA, принимающих дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не приводил к повышению риска смерти или совокупного риска смерти и заболеваний в связи с сердечной недостаточностью. В ретроспективном долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) применения амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью III и IV класса по функциональной классификации NYHA при отсутствии симптомов или объективных данных, указывающих на первопричинную ишемическую болезнь сердца, которые получали стабильные дозы ингибиторов АПФ, наперстянки и диуретиков, было показано, что амлодипин не оказывал влияния на общую смертность по причине сердечно-сосудистой патологии. В этой же популяции амлодипин связывался с увеличением количества отмеченных случаев отека легких. Исследование лечения для предупреждения сердечных приступов (ALLHAT) Было проведено рандомизированное, двойное слепое исследование заболеваемости и смертности ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial; испытание антигипертензивного и липидснижающего лечения для предупреждения сердечных приступов) с целью сравнить лечение более новыми лекарственными препаратами: амлодипином 2,5-10 мг/сут (блокатором кальциевых каналов) или лизиноприлом 10-40 мг/сут (ингибитором АПФ), используемыми в качестве терапии первой линии, с лечением хлорталидоном 12,5-25 мг/сут при гипертензии умеренной степени тяжести. Было рандомизировано в общей сложности 33 357 пациентов с гипертензией в возрасте 55 лет и старше, наблюдение за которыми длилось в среднем в течение 4,9 года. У пациентов имел место как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС: ранее перенесенный инфаркт миокарда или инсульт (за 6 месяцев до зачисления в исследование) или другое документально подтвержденное атеросклеротическое СС заболевание (в общей сложности 51,5%), диабет 2-го типа (36,1%), холестерин ЛПВП < 35 мг/дл (11,6%), гипертрофия левого желудочка, установленная с помощью электрокардиограммы или эхокардиографии (20,9%), курение сигарет в настоящее время (21,9%). Основной конечной точкой являлся составной показатель, включающий летальную ИБС и нелетальный инфаркт миокарда. Существенных различий в основной конечной точке между лечением на основе амлодипина и лечением на основе хлорталидона не наблюдалось. ОР 0,98 95% ДИ (0,90-1,07) p = 0,65. Что касается дополнительных конечных точек, частота случаев сердечной недостаточности (которая являлась компонентом составной комбинированной конечной точки оценки сердечно-сосудистых явлений) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2% по сравнению с 7,7%, ОР 1,38, 95% ДИ [1,25-1,52] p < 0,001). Однако существенных различий в показателях общей смертности между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона (ОР 0,96 95% ДИ [0,89-1,02] p = 0,20) не было. Педиатрическая популяция Данные о воздействии Липертанса ® на детей отсутствуют. Показания к применению - для лечения эссенциальной гипертензии и/или стабильной ишемической болезни сердца, в связи с первичной гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется с помощью аторвастатина, периндоприла и амлодипина при одновременном применении в такой же дозе, как и в комбинированном препарате. Способ применения и дозы Пероральный прием. Таблетки Липертанса ® следует принимать в однократной дозе ежедневно один раз в день утром перед едой. Режим дозирования Обычная доза — 1 таблетка один раз в день ежедневно. Комбинация фиксированных доз не подходит для начальной терапии. Если требуется изменить режим дозирования, следует титровать отдельные компоненты. Пациенты с почечной недостаточностью Липертанс ® можно принимать пациентам, у которых клиренс креатинина составляет ³ 60 мл/мин, но он не подходит для пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Для этих пациентов рекомендуется индивидуальная титрация доз монокомпонентов. Пациенты пожилого возраста Пациенты пожилого возраста могут лечиться Липертансом в зависимости от функции почек. Пациенты с печеночной недостаточностью Липертанс ® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Липертанс ® противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной стадии. Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность Липертанса ® у детей и подростков не изучена. Данные отсутствуют. Поэтому применение препарата у детей и подростков не рекомендуется. Побочные действия Краткое изложение профиля безопасности К наиболее распространенным нежелательным реакциям при раздельном приеме аторвастатина, периндоприла и амлодипина относятся: назофарингит, аллергические реакции, гипергликемия, головная боль, фаринголарингеальная боль, кровотечение из носа, запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея, миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боль в спине, отклонения результатов печеночных проб, повышение уровня креатинкиназы в крови, сонливость, головокружение, ощущение сердцебиения, гиперемия, боль в животе, периферический отек, усталость, парестезия, нарушение зрения, звон в ушах, гипотензия, кашель, одышка, рвота, дисгевзия, сыпь, зуд, мышечные судороги, астения. Очень часто (1/10), часто (1/100, <1/10), нечасто (1/1000, <1/100), редко (1/10000, <1/1000), очень редко (1/10000), частота не установлена (на основании имеющихся данных провести оценку частоты развития не представляется возможным). MedDRA (Медицинский словарь терминов регламентирующей деятельности) Системы органов MedDRA Нежелательные явления Частота Аторвастатин Периндоприл Амлодипин Инфекционные и паразитарные заболевания Назофарингит Распространенные - - Ринит - Очень редкие Нераспространенные Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы Тромбоцитопения Редкие Очень редкие Очень редкие Лейкопения/ нейтропения - Очень редкие Очень редкие Эозинофилия - Нераспространенные - Агранулоцитоз или панцитопения - Очень редкие - Гемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью G-6PDH - Очень редкие - Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Распространенные - Очень редкие Анафилаксия Очень редкие - - Нарушения со стороны обмена веществ и питания Гипергликемия Распространенные - Очень редкие Гипогликемия Нераспространенные Нераспространенные - Гипонатриемия - Нераспространенные - Гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата - Нераспространенные - Анорексия Нераспространенные - - Нарушения со стороны психики Бессонница Нераспространенные - Нераспространенные Изменения настроения (в том числе тревога) - Нераспространенные Нераспространенные Расстройство сна Нераспространенные - Депрессия - - Нераспространенные Кошмарные сновидения Нераспространенные - - Спутанность сознания - Очень редкие Редкие Нарушения со стороны нервной системы Сонливость - Нераспространенные Распространенные Головокружение Нераспространенные Распространенные Распространенные Головная боль Распространенные Распространенные Распространенные Тремор - - Нераспространенные Дисгевзия Нераспространенные Распространенные Нераспространенные Обморок - Нераспространенные Нераспространенные Гипестезия Нераспространенные - Нераспространенные Парестезия Нераспространенные Распространенные Нераспространенные Гипертония - - Очень редкие Периферическая нейропатия Редкие - Очень редкие Инсульт, возможно вызванный чрезмерным снижением АД у пациентов группы риска - Очень редкие - Амнезия Нераспространенные - - Экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром) - - Частота неизвестна Нарушения со стороны органа зрения Нарушения зрения Редкие Распространенные Распространенные Диплопия - - Распространенные Нечеткое зрение Нераспространенные - - Нарушения со стороны органа слуха и равновесия Звон в ушах Нераспространенные Распространенные Нераспространенные Вертиго - Распространенные - Потеря слуха Очень редкие - - Нарушения со стороны сердца Инфаркт миокарда, вызванный выраженной гипотензией у пациентов группы высокого риска - Очень редкие Очень редкие Стенокардия - Очень редкие - Аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий) - Очень редкие Нераспространенные Тахикардия - Нераспространенные - Ощущение сердцебиения - Нераспространенные Распространенные Нарушения со стороны сосудов Гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией) - Распространенные Нераспространенные Васкулит - Нераспространенные Очень редкие Покраснение - - Распространенные Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Фаринголарингеальная боль Распространенные - - Кровотечение из носа Распространенные - - Кашель - Распространенные Нераспространенные Одышка - Распространенные Распространенные Бронхоспазм - Нераспространенные - Эозинофильная пневмония - Очень редкие - Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота Распространенные Распространенные Распространенные Рвота Нераспространенные Распространенные Нераспространенные Боль вверху и внизу живота Нераспространенные Распространенные Распространенные Диспепсия Распространенные Распространенные Распространенные Диарея Распространенные Распространенные Распространенные Запор Распространенные Распространенные Распространенные Сухость во рту - Нераспространенные Нераспространенные Панкреатит Нераспространенные Очень редкие Очень редкие Гастрит - - Очень редкие Гипертрофический гингивит - - Очень редкие Изменение ритма дефекации - - Распространенные Отрыжка Нераспространенные - - Метеоризм Распространенные - - Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит, цитолитический или холестатический Нераспространенные Очень редкие Очень редкие Желтуха - - Очень редкие Холестаз Редкие - - Печеночная недостаточность Очень редкие - - Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь Нераспространенные Распространенные Нераспространенные Зуд Нераспространенные Распространенные Нераспространенные Крапивница Нераспространенные Нераспространенные Нераспространенные Пурпура - - Нераспространенные Изменение цвета кожи - - Нераспространенные Гипергидроз - Нераспространенные Нераспространенные Экзантема - - Нераспространенные Алопеция Нераспространенные - Нераспространенные Отек Квинке Редкие Нераспространенные Очень редкие Эксфолиативный дерматит - - Очень редкие Пемфигоид - Нераспространенные - Обострение псориаза Редкие Синдром Стивенса-Джонсона Редкие - Очень редкие Реакция светочувствительности - Нераспространенные Очень редкие Токсический эпидермальный некролиз Редкие - - Полиморфная эритема Редкие Очень редкие Очень редкие Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Отек суставов Распространенные - - Отек лодыжек - - Распространенные Боль в конечностях Распространенные - - Артралгия Распространенные Нераспространенные Нераспространенные Мышечные спазмы Распространенные Распространенные Распространенные Миалгия Распространенные Нераспространенные Нераспространенные Боль в спине Распространенные - Нераспространенные Боль в шее Нераспространенные - - Мышечная усталость Нераспространенные - - Миопатия Редкие - - Миозит Редкие - - Рабдомиолиз Редкие - - Тендинопатия, иногда осложненная разрывом Редкие - - Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия Частота неизвестна - - Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушение мочеиспускания - - Нераспространенные Никтурия - - Нераспространенные Поллакиурия - - Нераспространенные Почечная недостаточность - Нераспространенные - Острая почечная недостаточность - Очень редкие - Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Эректильная дисфункция - Нераспространенные Нераспространенные Гинекомастия Очень редкие - Распространенные Общие нарушения и нарушения в месте введения Астения Нераспространенные Распространенные Нераспространенные Усталость Нераспространенные - Распространенные Отек - - Очень распространенные Боль в груди Нераспространенные Нераспространенные Нераспространенные Боль - - Нераспространенные Недомогание Нераспространенные Нераспространенные Нераспространенные Периферический отек Нераспространенные Нераспространенные - Лихорадка Нераспространенные Нераспространенные - Лабораторные исследования Повышение уровня мочевины в крови - Нераспространенные - Повышение уровня креатинина в крови - Нераспространенные - Повышение уровня печеночных ферментов - Редкие Очень редкие Повышение уровня билирубина в крови - Редкие - Увеличение массы тела Нераспространенные - Нераспространенные Лейкоциты в моче Нераспространенные - - Снижение массы тела - - Нераспространенные Отклонение показателей функциональных проб печени Распространенные - - Повышение уровня креатинкиназы в крови Распространенные - - Снижение уровня гемоглобина и гематокрита Очень редкие Травмы, отравления и осложнения процедур Падение - Нераспространенные - Частота рассчитана на основании данных клинических исследований по нежелательным явлениям, зарегистрированным по спонтанным сообщениям Наиболее соответствует холестазу При приеме амлодипина отмечались исключительные случаи экстрапирамидного синдрома. Как и в случае других ингибиторов гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы, у пациентов, принимающих аторвастатин, отмечались повышенные уровни трансаминаз в сыворотке. Эти изменения обычно были незначительными и преходящими и не требовали прерывания лечения. Клинически значимые ( 3 раза выше верхней границы нормы) повышения уровней трансаминаз в сыворотке имели место у 0,8% пациентов, принимающих аторвастатин. Эти повышения были дозозависимыми и обратимыми у всех пациентов. Повышенные сывороточные уровни креатинкиназы (КК) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы отмечались у 2,5% пациентов, принимающих аторвастатин, аналогично другим ингибиторам гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы в клинических исследованиях. Уровни, более чем в 10 раз превышающие верхнюю границу, отмечались у 0,4% пациентов, лечившихся аторвастатином (см. раздел «Особые указания»). Следующие нежелательные явления отмечались при применении некоторых статинов: • Нарушение половой функции. • Депрессия. • Исключительные случаи интерстициальной легочной болезни, особенно при длительном лечении (см. раздел «Особые указания»). • Сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак &ge; 5,6 ммоль/л, ИМТ 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в анамнезе). Случаи Синдрома Неадекватной Секреции Антидиуретического Гормона (СНСАГ) были сообщены с другими ингибиторами АПФ. СНСАГ можно рассматривать как очень редкое, но возможное осложнение, связанное с терапией ингибитором АПФ, в том числе периндоприлом. Противопоказания гиперчувствительность к действующему веществу, к ингибиторам АПФ, производным дигидропиридина, статинам или к одному из вспомогательных веществ заболевание печени в активной стадии или устойчивое повышение уровня трансаминаз в сыворотке неясного генеза более чем в 3 раза выше верхней границы нормы беременность, кормление грудью и применение у женщин, способных к деторождению и не применяющих эффективные средства контрацепции тяжелая гипотензия шок (в том числе кардиогенный шок). обструкция выходного тракта левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты высокой степени) гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда наличие в анамнезе отека Квинке, связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ наследственный или идиопатический отек Квинке одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном Экстракорпоральные лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями Значимый двусторонний стеноз почечной артерии или стеноз артерии в единственной функционирующей почке Лекарственные взаимодействия Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена сопровождается повышением частоты нежелательных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности) в сравнении с использованием одного препарата, воздействующего на РААС. Исследований лекарственного взаимодействия Липертанса с другими препаратами не проводилось, однако были проведены исследования с аторвастатином, периндоприлом и амлодипином при раздельном приеме. Результаты этих исследований представлены ниже. Препараты, вызывающие гиперкалиемию Некоторые препараты или классы препаратов могут повышать частоту возникновения гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина-II, НПВС, гепарины, иммунодепрессанты, например, циклоспорин или такролимус, триметоприм. Сочетание этих препаратов повышает риск гиперкалиемии. Одновременное применение противопоказано Периндоприл Алискирен: c очетанная терапия Липертансом и алискиреном противопоказана пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) из-за риска гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Экстракорпоральные лечения: Экстракорпоральные лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с определенными мембранами с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилнитрильные мембраны) и аферез липопротеинов низкой плотности декстран сульфатом ввиду повышенного риска возникновения тяжелых анафилактоидных реакций. Если требуется такое лечение, то следует принимать во внимание применение другого типа диализной мембраны или другой класс гипотензивного препарата. Сакубитрил/валсартан : Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина и АПФ могут повысить риск возникновения ангиоэдемы. Прием сакубитрила/валсартана нельзя начинать до 36 часов после приема последней дозы терапии периндоприлом. Терапию периндоприлом нельзя начинать до 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Одновременное использование не рекомендуется Аторвастатин Мощные ингибиторы CYP3A4 : Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом транспортных белков, например, участвующего в печеночном захвате транспортного белка OATP1B1. Одновременный прием препаратов, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме и повышенному риску миопатии. Риск также может повышаться при одновременном приеме аторвастатина с другими препаратами, которые потенциально могут вызвать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб. Было доказано, что мощные ингибиторы CYP3A4 ведут к выраженному повышению концентрации аторвастатина. По возможности следует избегать одновременного приема мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. п.) и Липертанса. При невозможности избежать одновременного приема этих препаратов с Липертансом следует использовать более низкие дозы аторвастатина в составе Липертанса и рекомендуется вести соответствующее клиническое наблюдение за пациентом (см. таблицу 1). Периндоприл Алискирен: За исключением пациентов с диабетом и нарушением функции почек, сочетанное лечение Липертансом и алискиреном не рекомендуется. Сочетанная терапия ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина : у пациентов с установленной атеросклеротической болезнью сердца, сердечной недостаточностью или диабетом с повреждением органов-мишеней сочетанная терапия ингибитором АКФ, таким как периндоприл в составе Липертанса, и блокатором рецепторов ангиотензина связана с повышенной частотой гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением отдельного препарата, воздействующего на ренин-ангиотензин‑альдостероновую систему. Двойная блокада (например, путем сочетания ингибитора АКФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II) должна ограничиваться отдельными определенными случаями и проводиться под тщательным наблюдением за функцией почек, уровнем калия и артериальным давлением. Эстрамустин: сочетание Липертанса с Эстрамустином не рекомендуется, риск повышения частоты нежелательных эффектов, таких как отек Квинке (ангиоотек). Литий: при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ были зарегистрированы случаи обратимого увеличения концентрации лития в сыворотке и токсического воздействия. Использование Липертанса с литием не рекомендуется, но если такой одновременный прием необходим, то следует проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови. Ко-тримоксазол ( триметоприм / сульфаметоксазол ) : Пациенты, одновременно принимающие ко-тримоксазол триметоприм/сульфаметоксазол) могут также подвергаться повышенному риску гиперкалиемии Калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид, эплеренон, спиронолактон), соли калия: Эти препараты вызывают гиперкалиемию (потенциально летальную), особенно при сочетании с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Сочетание Липертанса с этими препаратами не рекомендуется. Если сопутствующее применение этих препаратов показано, несмотря на возможные осложнения, то при их приеме следует соблюдать особую осторожность и проводить частый мониторинг содержания калия в сыворотке крови. Амлодипин Дантролен (инфузия): на фоне введения верапамила и дантролена внутривенно у животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность с летальным исходом, связанные с гиперкалиемией. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать комбинированного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, подверженных злокачественной гиперпирексии, и при терапии злокачественной гиперпирексии. Аторвастатин/Амлодипин Грейпфруты или грейпфрутовый сок : прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, так как биодоступность может увеличиваться у некоторых пациентов, приводя к усилению эффекта снижения давления (см. таблицу 1). Сопутствующее применение, требующее особого ухода Аторвастатин Умеренные ингибиторы CYP3A4: ингибиторы CYP3A4: совместное применение аторвастатина с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) может повышать концентрацию аторвастатина в плазме(см. таблицу 1). При применении эритромицина в сочетании со статинами наблюдается повышенный риск миопатии. Амиодарон, и верапамил угнетают действие CYP3A4 и что совместный прием с аторвастатином может привести к усилению действия аторвастатина. Поэтому следует использовать более низкую максимальную дозу аторвастатина в составе Липертанса и рекомендуется вести наблюдение за пациентом при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4. Рекомендуется вести наблюдение после начала лечения или подбора дозы ингибитора. Индукторы CYP3A4: одновременное применение аторвастатина и индукторов цитохрома P450 3A (таких как эфавиренц, рифампицин, зверобой) может привести к изменяемому снижению концентраций аторвастатина в плазме(см. таблицу 1). Ввиду механизма двойного взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A и угнетение участвующего в печеночном захвате транспортного белка OATP1B1) рекомендуется одновременное применение Липертанса с рифампицином, так как задержка с введением аторвастатина после приема рифампицина связана со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме. Однако влияние рифампицина на концентрации аторвастатина в печеночных клетках не известно, и при невозможности избежать одновременного применения следует вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет эффективности лечения. Дигоксин: при одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина концентрации дигоксина в равновесном состоянии незначительно повышались (см. таблицу 2). Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением. Эзетимиб: применение эзетимиба в качестве монотерапии связано с мышечными явлениями, в том числе с рабдомиолизом. Поэтому при одновременном применении эзетимиба и Липертанса риск этих явлений может повыситься. Рекомендуется вести соответствующее наблюдение за пациентами. Фузидиевая кислота Одновременное применение препаратов фузидиевой кислоты системного действия и статинов повышает риск миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба одновременно) не известен. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза (в том числе летального) при применении данной комбинации. Если пациенту требуются препараты фузидиевой кислоты системного действия, лечение статинами следует приостановить на время курса фузидиевой кислоты Гемфиброзил / производные фиброевой кислоты: применение фибратов в качестве монотерапии связано с мышечными явлениями, в том числе с рабдомиолизом рабдомиолизом (см. таблицу 1). Риск этих явлений может повыситься при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. При невозможности избежать одновременного применения, для достижения цели лечения следует использовать самую низкую дозу аторвастатина в составе Липертанса, и за пациентами должно вестись соответствующее наблюдение. Ингибиторы транспортных белков: (например, циклоспорин) могут повышать системное воздействие аторвастатина (см. таблицу 1). При невозможности избежать одновременного применения рекомендуется снижение дозы и клиническое наблюдение на предмет эффективности лечения. Варфарин: в клиническом исследовании с участием пациентов, проходящих длительную терапию варфарином, сочетанное применение аторвастатина в дозе 80 мг ежедневно и варфарина вызвало незначительное снижение (около 1,7 секунды) времени коагуляции в течение первых 4 дней приема, которое вернулось к норме в течение 15 дней лечения аторвастатином. Хотя отмечались лишь очень редкие случаи клинически значимых взаимодействий с антикоагулянтами, у пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда, следует определить время коагуляции до начала приема Липертанса и определять его достаточно часто во время начального этапа терапии, чтобы убедиться в отсутствии значительных изменений времени коагуляции. После того как будет зарегистрировано стабильное время коагуляции, наблюдение за временем коагуляции можно вести с интервалом, который обычно рекомендуется для пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. При изменении или отмене дозы аторвастатина в составе Липертанса следует повторить ту же самую процедуру. Терапия аторвастатином не вызывает кровотечений или изменения времени коагуляции у пациентов, не принимающих антикоагулянты. Периндоприл Противодиабетические препараты (инсулин, пероральные гипогликемические препараты): одновременное применение ингибиторов АКФ и противодиабетических препаратов (инсулин, пероральные гипогликемические препараты) может вызвать повышение их гипогликемического эффекта с риском развития гипогликемии. Возникновение этого феномена более вероятно на протяжении первых недель комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью. В течение первого месяца лечения следует проводить тщательный мониторинг гликемии. Баклофен : усиливает выраженность гипотензивного эффекта (необходимо контролировать уровень АД и корректировать дозу Липертанса. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая аспирин в дозе &ge; 3 г/сут: При назначении ингибиторов АКФ в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами (например, с ацетилсалициловой кислотой в противовоспалительных дозировках, с ингибиторами ЦОГ-2 и неселективными НПВС) возможно снижение их гипотензивного эффекта. Комбинированное применение ингибиторов АКФ и НПВС может повысить риск ухудшения почечной функции, включая возможность развития острой почечной недостаточности, и привести к повышению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже нарушенной функцией почек. Следует с осторожностью применять Липертанс в сочетании с НПВС, особенно у пожилых людей. Необходимо следить за достаточной гидратацией пациентов. В начале комбинированной терапии, а также периодически во время терапии, следует проводить контроль функции почек. Рацекадотрил: ингибиторы АПФ (например, периндоприл) могут вызывать отек Квинке. Этот риск повышается при одновременном применении с рацекадотрилом (препарат против острой диареи). Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус): Одновременное применение ингибиторов mTOR повышает риск отека Квинке. Амлодипин Ингибиторы CYP3A4: одновременный прием амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми препаратами, макролидными антибиотиками, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом), может привести к значительному повышению экспозиции амлодипина. Индукторы CYP3A4: комбинированный прием индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме. При комбинированном приеме Липертанса с индукторами CYP3A4 следует соблюдать осторожность. При одновременном применении следует учитывать Аторвастатин Колхицин: имеются сообщения о случаях миопатии при одновременном применении аторвастатина и колхицина, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин вместе с колхицином. Колестипол: при одновременном приеме колестипола и аторвастатина плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов были пониженными (примерно на 25%). Однако влияние липидов было больше при одновременном приеме колестипола и аторвастатина, чем при приеме каждого из этих препаратов в качестве монотерапии. Оральные контрацептивы: одновременное применение аторвастатина и оральных контрацептивов вызывало повышение плазменных концентраций норэтидрона и этинилэстрадиола (см. таблицу 2). Периндоприл Глиптины ( линаглиптин , саксаглиптин , ситаглиптин , вилдаглиптин ): У пациентов, одновременно получающих ингибитор АКФ, повышен риск развития отека Квинке в результате снижения глиптином активности дипептидилпептидаза IV (DPP-IV). Симпатомиметики: могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Трициклические антидепрессанты /антипсихотические средства / анестетики: Одновременное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению артериального давления (см. раздел «Особые указания»). Препараты золота: Имеются редкие сообщения о нитритоидных реакциях (покраснение лица, тошнота, рвота и гипотензия) у пациентов, проходящих инъекционную терапию препаратами золота (ауротималат золота) и сопутствующее лечение ингибиторами АКФ. Амлодипин Дигоксин, аторвастатин и варфарин: в клинических исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов амлодипин не обнаружил влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина. Такролимус: при одновременном применении с амлодипином существует риск повышения концентрации такролимуса в крови. Во избежание токсического действия такролимуса при назначении амлодипина пациенту, получающему такролимус, требуется контролировать уровень таклролимуса в крови и при необходимости скорректировать дозу такролимуса. Циклоспорин: не проводилось исследований лекарственного взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев и других популяций, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых наблюдалось неустойчивое повышение минимальной концентрации циклоспорина (в среднем на 0% - 40%). У пациентов, перенесших трансплантацию почки, при лечении амлодипином следует контролировать уровень циклоспорина и при необходимости снижать его дозу. Периндоприл/Амлодипин Антигипертензивные препараты и сосудорасширяющие средства: Сочетанное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими сосудорасширяющими средствами может привести к еще большему снижению артериального давления. Таблица 1. Влияние совместно применяемого препарата на фармакокинетику аторвастатина Совместно применяемый препарат и схема применения Аторвастатин Доза Изменение AUC & Клинические рекомендации Типранавир 500 мг 2 р/сут/ритонавир 200 мг 2 р/сут, 8 дней (дни с 14 по 21) 40 мг в день 1, 10 мг в день 20 &uarr; в 9,4 раза При необходимости одновременного применения с аторвастатином ежедневная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг. Рекомендуется вести клиническое наблюдение за такими пациентами Телапревир 750 мг, каждые 8 ч, 10 дней 20 мг, РД &uarr; в 7,9 раза Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза 10 мг р/сут, 28 дней &uarr; в 8,7 раза Лопинавир 400 мг 2 р/сут/ритонавир 100 мг 2 р/сут, 14 дней 20 мг р/сут, 4 дня &uarr; в 5,9 раза При необходимости одновременного применения с аторвастатином рекомендуется применять более низкую поддерживающую дозу аторвастатина. При дозах аторвастатина свыше 20 мг рекомендуется вести клиническое наблюдение за такими пациентами Кларитромицин 500 мг 2 р/сут, 9 дней 80 мг р/сут, 8 дней &uarr; в 4,4 раза Саквинавир 400 мг 2 р/сут/ритонавир (300 мг 2 р/сут с дней 5-7, повышение до 400 мг 2 р/сут в день 8), дни 4-18, через 30 мин. после приема аторвастатина 40 мг р/сут, 4 дня &uarr; в 3,9 раза При необходимости одновременного применения с аторвастатином рекомендуется применять более низкую поддерживающую дозу аторвастатина. При дозах аторвастатина свыше 40 мг рекомендуется вести клиническое наблюдение за такими пациентами Дарунавир 300 мг 2 р/сут/ ри