Осельтамивир (Oseltamivir)

НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА Флукап, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 6 мг/мл КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ 2.1 Общее описание Осельтамивир 2.2 Качественный и количественный состав Каждый разведенный флакон, содержит: активное вещество - осельтамивир 6 мг (эквивалентно 7,882 мг осельтамивир фосфату); вспомогательные вещества: натрия сахаринат - 0.640 мг, натрия цитрат безводный -10.650 мг, натрия бензоат - 0.500 мг. Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь. Гранулированный порошок или комок гранулированного порошка от белого до бледно-желтого цвета со вкусом тутти-фрутти. Восстановленная суспензия: суспензия от белого до бледно-желтого цвета со вкусом тутти-фрутти. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ 4.1 Показания к применению Лечение гриппа Препарат Флукап показан для лечения взрослых и детей, включая доношенных новорожденных, у которых наблюдаются характерные симптомы гриппа во время вспышки гриппа. Доказано, что препарат обеспечивает терапевтический эффект, если лечение начинается в течение первых двух дней с момента появления симптомов. Профилактика гриппа Постконтактная профилактика у пациентов от 1 года жизни после контакта со случаями клинически выявленного гриппа, когда вирус гриппа циркулирует среди местного населения. Целевое применение Флукап для профилактики гриппа следует определять в каждом конкретном случае в зависимости от обстоятельств и населения, которому необходима защита. В исключительных ситуациях (напр., в случае несовпадения штаммов циркулирующего вируса и вакцины против вируса, а также пандемической ситуации) сезонную профилактику можно рассматривать у пациентов годовалого возраста и старше. Флукап показан для постконтактной профилактики гриппа у новорожденных до 1 года жизни во время вспышек пандемии гриппа (см. пункт 5.2). Флукап не является заменой противогриппозной вакцинации Применение противовирусных препаратов для лечения и профилактики гриппа должно устанавливаться на основании официальных рекомендаций. Решение относительно использования осельтамивира для лечения и профилактики должно определяться с учетом данных о характерных особенностях циркулирующих вирусов гриппа, имеющейся информации о моделях чувствительности к противогриппозным препаратам для каждой поры года и влияния заболевания в различных географических областях и группах пациентов (см. пункт 5.1). 4.2 Режим дозирования и способ применения Режим дозирования Флукап, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 6 мг/мл и Флувир, капсулы, 30 мг, 45мг, 75мг являются биоэквивалентными лекарственными препаратами. Взрослые или дети ( 40 кг), которые способны глотать капсулы, могут получать соответствующие дозы осельтамивира в капсулах. Руководство по приготовлению суспензии: Приготовьте суспензию перед применением. Встряхнуть флакон с порошком. Добавить во флакон 55 мл воды (кипяченой охлажденной) для разведения. Встряхните закрытый флакон в течение 15 секунд. Лечение Лечение следует начинать как можно скорее в первые двое суток после первого появления симптомов гриппа. Для подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) и взрослых Рекомендуемая пероральная доза – 75 мг осельтамивира два раза в день в течение 5 дней (или 10 дней для пациентов с ослабленным иммунитетом). Пациенты детского возраста Дети от одного года или старше Рекомендуемая доза показана ниже в таблице. Масса тела Рекомендуемая доза в течение 5 дней Рекомендуемая доза в течение 10 дней Пациенты с ослабленным иммунитетом Количество пероральной суспензии для набора от 10 кг до 15 кг 30 мг два раза в день 30 мг два раза в день 5 мл два раза в день от 15 кг до 23 кг 45 мг два раза в день 45 мг два раза в день 7,5 мл два раза в день от 23 кг до 40 кг 60 мг два раза в день 60 мг два раза в день 10 мл два раза в день 40 кг 75 мг два раза в день 75 мг два раза в день 12,5 мл два раза в день Рекомендуемая длительность приема у пациентов с ослабленным иммунитетом (возраст&ge;1 одного года) составляет 10 дней. Для дополнительной информации см. в разделе «Особые группы пациентов, пациенты с ослабленным иммунитетом». Дети с массой тела 40 кг, которые способный проглотить капсулы, могут получать взрослую дозировку в виде капсул 75 мг два раза в день, в течение 5 дней. Дети до 1 года Рекомендуемая доза для детей в возрасте до 0–12 месяцев составляет 3 мг/кг массы тела два раза в день. Это основано на данных о фармакокинетике и безопасности, показывающих, что эта доза у детей в возрасте 0–12 месяцев обеспечивает концентрацию пролекарства и активного метаболита в плазме крови, которая предполагается клинически эффективной с профилем безопасности, по сравнению со старшими детьми и взрослыми (см. пункт 5.2). Следует применять оральный дозатор (с делением 0,1 мл) для дозирования у детей в возрасте 0–12 месяцев, которым требуется от 1 мл до 3 мл суспензии осельтамивира для приготовления суспензии для приема внутрь, 6 мг/мл. Для более высоких доз следует применять шприц 10 мл. Следующая схема применения рекомендуется для лечения детей в возрасте до 1 года: Масса тела Рекомендуемая доза в течение 5 дней Рекомендуемая доза в течение 10 дней Пациенты с ослабленным иммунитетом Количество пероральной суспензии для набора Размер исполь- зуемого дозатора 3 кг 9 мг два раза в день 9 мг два раза в день 1,5 мл два раза в день 3 мл 3,5 кг 10,5 мг два раза в день 10,5 мг два раза в день 1,8 мл два раза в день 3 мл 4 кг 12 мг два раза в день 12 мг два раза в день 2,0 мл два раза в день 3 мл 4,5 кг 13,5 мг два раза в день 13,5 мг два раза в день 2,3 мл два раза в день 3 мл 5 кг 15 мг два раза в день 15 мг два раза в день 2,5 мл два раза в день 3 мл 5,5 кг 16,5 мг два раза в день 16,5 мг два раза в день 2,8 мл два раза в день 3 мл 6 кг 18 мг два раза в день 18 мг два раза в день 3,0 мл два раза в день 3 мл 6 -7 кг 21 мг два раза в день 21 мг два раза в день 3,5 мл два раза в день 10 мл 7–8 кг 24 мг два раза в день 24 мг два раза в день 4,0 мл два раза в день 10 мл 8–9 кг 27 мг два раза в день 27 мг два раза в день 4,5 мл два раза в день 10 мл 9 -10 кг 30 мг два раза в день 30 мг два раза в день 5,0 мл два раза в день 10 мл Эта таблица не предназначена для того, чтобы включать все возможные массы тела для этой популяции. Рекомендуемая длительность лечения для детей с ослабленным иммунитетом (возраст 0–12 месяцев) составляет 10 дней. Для дополнительной информации см. в разделе «Особые группы пациентов, пациенты с ослабленным иммунитетом». Данный режим дозирования неприменим к недоношенным новорожденным (т. е., рожденным в срок до 36 недель). По дозированию у данной группы пациентов имеется недостаточное количество данных. Профилактика гриппа Для детей (в возрасте от 13 до 17 лет) и взрослых Рекомендуемая доза для профилактики гриппа после прямого контакта с инфицированным пациентом – 75 мг осельтамивира один раз в день в течение 10 дней. Для детей в возрасте от 1 года или старше Рекомендуемая доза Флукап, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 6 мг/мл для постконтактной профилактики: Масса тела Рекомендуемая доза в течение 10 дней Пациенты с ослабленным иммунитетом Рекомендуемая доза в течение 10 дней Количество пероральной суспензии для набора от 10 кг до 15 кг 30 мг один раз в день 30 мг один раз в день 5 мл два раза в день от 15 кг до 23 кг 45 мг один раз в день 45 мг один раз в день 7,5 мл один раз в день от 23 кг до 40 кг 60 мг один раз в день 60 мг один раз в день 10 мл один раз в день 40 кг 75 мг один раз в день 75 мг один раз в день 12,5 мл один раз в день Дети с массой тела 40 кг которые способны проглотить капсулы, могут получать профилактическую дозу в виде капсулы Флувир 75 мг один раз в день в течение 10 дней в качестве альтернативы рекомендуемой дозе Флукап, суспензия для приема внутрь, 6 мг/мл. Дети в возрасте до 1 года Рекомендуемая профилактическая доза для детей в возрасте до 12 месяцев во время вспышки пандемии гриппа – это половина ежедневной лечебной дозы. Это основано на клинических данных у детей в возрасте до 1 года и взрослых, показывающих, что профилактическая доза, эквивалентная половине дневной лечебной дозы, является эффективной для профилактики гриппа. В случае пандемии следует использовать оральный дозатор 3 мл (с делением 0,1 мл) для дозирования у детей в возрасте до 1 года, которым требуется от 1 мл до 3 мл, Флукап, суспензия для приема внутрь, 6 мг/мл. Для более высоких доз следует применять шприц 10 мл. Следующая схема применения рекомендуется для лечения детей в возрасте до 1 года: Масса тела Рекомендуемая доза в течение 10 дней Пациенты с ослабленным иммунитетом Рекомендуемая доза в течение 10 дней Количество пероральной суспензии для набора Размер используе - мого дозатора 3 кг 9 мг один раз в день 9 мг один раз в день 1,5 мл один раз в день 3 мл 3,5 кг 10,5 мг один раз в день 10,5 мг один раз в день 1,8 мл один раз в день 3 мл 4 кг 12 мг один раз в день 12 мг один раз в день 2,0 мл один раз в день 3 мл 4,5 кг 13,5 мг один раз в день 13,5 мг один раз в день 2,3 мл один раз в день 3 мл 5 кг 15 мг один раз в день 15 мг один раз в день 2,5 мл один раз в день 3 мл 5,5 кг 16,5 мг один раз в день 16,5 мг один раз в день 2,8 мл один раз в день 3 мл 6 кг 18 мг один раз в день 18 мг один раз в день 3,0 мл один раз в день 3 мл 6-7 кг 21 мг один раз в день 21 мг один раз в день 3,5 мл один раз в день 10 мл 7-8 кг 24 мг один раз в день 24 мг один раз в день 4,0 мл один раз в день 10 мл 8-9 кг 27 мг один раз в день 27 мг один раз в день 4,5 мл один раз в день 10 мл 9-10 кг 30 мг один раз в день 30 мг один раз в день 5,0 мл один раз в день 10 мл Эта таблица не предназначена для того, чтобы включать в себя все возможные массы тела для этой популяции. Данный режим дозирования неприменим к недоношенным новорожденным (т.е., рожденным в срок до 36 недель). По дозированию у данной группы пациентов имеется недостаточное количество данных. Профилактика во время эпидемии гриппа в обществе Профилактика во время эпидемии гриппа не изучалась у детей в возрасте младше 12 лет. Рекомендуемая доза для взрослых и подростков для профилактики гриппа во время вспышки в обществе составляет 75 мг осельтамивира один раз в день в течение максимум 6 недель (или до 12 недель у пациентов с ослабленным иммунитетом). Особые группы пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Исследований у детей с нарушениями функции печени не проводилось. Пациенты с почечной недостаточностью Лечение гриппа Взрослым пациентам и подросткам (13–17 лет) с нарушениями функции почек умеренной или тяжелой степени тяжести рекомендуется подбор дозы. Рекомендуемые дозы описаны в таблице ниже. Клиренс креатинина Рекомендуемая доза для лечения 60 (мл/мин) 75 мг два раза в день от 30 до 60 (мл/мин) 30 мг (суспензия или капсулы) два раза в день от 10 до 30 (мл/мин) 30 мг (суспензия или капсулы) один раз в день &le; 10 (мл/мин) Не рекомендуется (нет данных) Пациенты на гемодиализе 30 мг после каждого сеанса гемодиализа Пациенты на перитонеальном диализе Однократная доза 30 мг (суспензия или капсулы) Данные получены из исследований пациентов на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД); Ожидается, что клиренс осельтамивира карбоксилата будет выше, когда применяется метод автоматического перитонеального диализа (АПД). Метод лечения можно переключать с АПД на ПАПД, если это посчитает необходимым нефролог. Профилактика гриппа Взрослым пациентам и подросткам (13–17 лет) с нарушениями функции почек умеренной или тяжелой степени тяжести рекомендуется подбор дозы. Рекомендуемые дозы описаны в таблице ниже. Клиренс креатинина Рекомендуемая доза для лечения 60 (мл/мин) 75 мг один раз в день от 30 до 60 (мл/мин) 30 мг (суспензия или капсулы) один раз в день от 10 до 30 (мл/мин) 30 мг (суспензия или капсулы) один раз в два дня &le; 10 (мл/мин) Не рекомендуется (нет данных) Пациенты на гемодиализе 30 мг после каждого второго сеанса гемодиализа Пациенты на перитонеальном диализе 30 мг (суспензия или капсулы) один раз в неделю Данные получены из исследований пациентов на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД); Ожидается, что клиренс осельтамивира карбоксилата будет выше, когда применяется метод автоматического перитонеального диализа (АПД). Метод лечения можно переключать с АПД на ПАПД, если это посчитает необходимым нефролог. Рекомендации по дозированию препарата у младенцев и детей до 12 лет с нарушениями функции почек отсутствуют в связи с недостаточностью клинических данных. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, когда имеются признаки нарушений функции почек умеренной или тяжелой степени тяжести. Пациенты с ослабленным иммунитетом Лечение: взрослым рекомендуемая доза составляет 75 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней (см. пункты 4.4, 4.8 и 5.1). Лечение следует начать как можно быстрее в течение первых двух дней после возникновения симптомов гриппа. Сезонная профилактика : у пациентов с ослабленным иммунитетом оценивалась долговременная сезонная профилактика продолжительностью до 12 недель (см. пункты 4.4, 4.8 и 5.1). Способ применения Пероральное применение. 4.3 Противопоказания Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в пункте 6.1. 4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении Осельтамивир эффективен только в отношении заболевания, вызванного вирусом гриппа. Данные об эффективности осельтамивира в терапии заболеваний, вызванных иными агентами, отсутствуют. (см. пункт 5.1). Флукап не является заменой противогриппозной вакцинации . Применение препарата Флукап не должно влиять на определение людей для ежегодной вакцинации против гриппа. Защита от гриппа длится ровно столько, сколько длится прием препарата Флукап. Препарат следует использовать для лечения и профилактики гриппа только тогда, когда достоверные эпидемиологические данные показывают, что вирус гриппа циркулирует среди местного населения. Чувствительность штаммов циркулирующих вирусов гриппа к осельтамивиру показала высокую вариабельность (см. пункт 5.1). Поэтому, назначающие лечение медицинские работники должны учитывать самую последнюю информацию о характере чувствительности циркулирующих в настоящее время вирусов при принятии решения об использовании препарата Флукап. Тяжелые сопутствующие заболевания Данные о безопасности и эффективности применения осельтамивира у пациентов с достаточно тяжелым сопутствующим заболеванием или нестабильным состоянием, предполагающим госпитализацию, отсутствуют. Пациенты с ослабленным иммунитетом Эффективность осельтамивира и при лечении, и при профилактике гриппа у пациентов с иммунодефицитом четко не установлена. Тем не менее, длительность лечения гриппа у взрослых пациентов с иммунодефицитом должна быть 10 дней, так как никаких исследований более короткого курса лечения осельтамивиром у этой группы пациентов не проводилось (см. пункт 5.1). Сердечные/респираторные заболевания Эффективность осельтамивира при лечении пациентов с хроническими кардиологическими заболеваниями и/или респираторными заболеваниями не была установлена. Никакого различия в частоте возникновения осложнения не наблюдалось между группой лечения и группой плацебо в этой популяции (см. раздел 5.1). Тяжелая почечная недостаточность У взрослых пациентов и подростков (13-17 лет) с тяжелой степенью почечной недостаточности при лечении и профилактике гриппа рекомендуется коррекция дозы. Клинических данных для коррекции дозы у младенцев и детей (в возрасте от 1 года и старше) с почечной недостаточностью недостаточно, поэтому определить режим дозирования для данной категории пациентов не представляется возможным (см. пункты 4.2 и 5.2). Нейропсихиатрические явления Нейропсихиатрические явления были зарегистрированы во время приема препарата Флукап у больных гриппом пациентов, особенно у детей и подростков. Эти явления также испытывали больные гриппом пациенты, которые не принимали осельтамивир. Необходимо тщательно контролировать пациентов на поведенческие изменения и оценивать соотношение пользы и риска продолжения лечения для каждого пациента (см. пункт 4.8). Применение в педиатрии Данные для определения дозы у недоношенных детей (постконцептуальный возраст <36 недель) отсутствуют. Вспомогательные вещества Этот лекарственный препарат содержит сорбитол. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (ННФ) не следует принимать этот лекарственный препарат. Сорбитол может вызывать желудочно-кишечный дискомфорт и легкий слабительный эффект. Этот лекарственный препарат содержит бензоат натрия. Бензоат натрия (E211) может усиливать желтуху у новорожденных детей (в возрасте до 4 недель). 4.5 Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия Фармакокинетические свойства осельтамивира, такие как его низкая степень связывания с белками и метаболизм, не зависимый от изофермента CYP450 и системы глюкуронидаз (см. пункт 5.2), не дают оснований предполагать наличие клинически значимых взаимодействий по указанным механизмам. Пробенецид Корректировка дозы не требуется при совместном приеме с пробенецидом для пациентов с нормальной функцией почек. Совместный прием пробенецида, сильного ингибитора анионного пути почечной канальцевой секреции, приводит к приблизительно 2-кратному увеличению воздействия активного метаболита осельтамивира. Амоксициллин Кинетическое взаимодействие осельтамивира и амоксициллина (выводящегося тем же путем, что и осельтамивир) отсутствует. Предполагается, что конкуренция осельтамивира за выведение почками слабая. Выведение почками Клинически важные лекарственные взаимодействия, включающие конкуренцию за почечную канальцевую секрецию, маловероятны благодаря известному профилю безопасности большинства этих веществ, свойствам выведения активного метаболита (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция) и выводящей способности этих путей. Таким образом, следует быть осторожным при назначении осельтамивира пациентам, при приеме совместно выводимых веществ с узкой широтой терапевтического действия (напр., хлорпропамид, метотрексат, фенилбутазон). Дополнительная информация Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром или его основным метаболитом при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), римантадином или варфарином (у пациентов, стабильных на варфарине, не инфицированных вирусом гриппа). 4.6 Фертильность, беременность и лактация Беременность Грипп связан с неблагоприятными исходами для беременности и плода, с риском крупных врожденных пороков развития, включая врожденный порок сердца. Большой объем данных по воздействию осельтамивира на беременных женщин из постмаркетинговых отчетов и наблюдательных исследований (более чем 1000 обнаруженных исходов во время первого триместра) не указывает на наличие фето/неонатальную токсичности осельтамивира и влияния на риск пороков развития. Тем не менее, в одном наблюдательном исследовании несмотря на то, что общий риск аномалии развития не был увеличен, результаты для серьезных врожденных пороков сердца, диагностированных в течение первых 12 месяцев жизни, были малоубедительными. В этом исследовании частота возникновения врожденных пороков сердца после воздействия осельтамивира в течение первого триместра была 1,76% (7 младенцев из 397 беременностей) по сравнению с 1,01% беременностей без воздействия препарата из общей популяции (отношение рисков 1,75, 95% доверительный интервал от 0,51 до 5,98). Клиническая значимость этого заключения не ясна, так как исследование имеет ограниченную мощность. В дополнение это исследование было слишком небольшим для надежной оценки индивидуальных типов серьезных пороков развития; более того, женщин, получавших и не получавших препарат, не было возможности полностью сравнить, в частности, были ли они больны гриппом. Исследования на животных не показали репродуктивной токсичности (см. пункт 5.3). В случае необходимости и после рассмотрения имеющейся информации о соотношении пользы и риска, а также патогенности штамма циркулирующего вируса гриппа, применение Флукап может рассматриваться во время беременности (для данных о пользе у беременных женщин см. пункт 5.1 “ Лечение гриппа у беременных женщин ”). Кормление грудью У крыс в период лактации осельтамивир и активный метаболит выделяются с молоком. Имеется очень ограниченная информация о детях на грудном вскармливании, матери которых принимают осельтамивир, и выделении осельтамивира с грудным молоком. Ограниченные данные продемонстрировали, что осельтамивир и активный метаболит были определены в грудном молоке, однако уровень был такой низкий, что он мог бы привести к субтерапевтической дозе у младенца. Принимая во внимание эту информацию, патогенность штамма циркулирующего вируса гриппа и первопричинное патологическое состояние кормящей грудью женщины, можно рассмотреть прием осельтамивира, когда ясна потенциальная польза для матери. Фертильность На основании данных доклинических исследований нет доказательств, что Флукап воздействует на фертильность мужчин или женщин (см. пункт 5.3). 4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами Флукап не оказывает влияние на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. 4.8 Нежелательные реакции Резюме профиля безопасности Общий профиль безопасности препарата Флукап основан на данных 6049 взрослых пациентов/подростков и 1473 детей, инфицированных вирусом гриппа, получавших препарат Флукап или плацебо, а также данных 3990 взрослых пациентов/подростков и 253 детей, получающих препарат Флукап или плацебо/не получавших терапии в клинических исследованиях профилактики гриппа. Кроме того, 245 пациентов с ослабленным иммунитетом (в том числе 7 подростков и 39 детей) получали Флукап для лечения гриппа, а 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (в том числе 18 детей, из них 10 Флукап и 8 плацебо) получали Флукап или плацебо для профилактики гриппа. У взрослых пациентов/подростков наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) в ходе клинических исследований лечения гриппа были тошнота и рвота, а в ходе исследований профилактики - тошнота. Большинство указанных НР были зарегистрированы однократно в первый или второй день терапии и спонтанно разрешались в течение последующих 1–2 дней. У детей наиболее частой НР была рвота. У большинства пациентов данные НР не приводили к отмене терапии препаратом Флукап. Серьезные нежелательные реакции, перечисленные ниже, редко отмечались в пострегистрационный период: анафилактические и анафилактоидные реакции, нарушения со стороны печени (фульминантный гепатит, нарушение функции печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение и нарушения со стороны нервной системы и психики (см. пункт 4.4). Табличное резюме нежелательных реакций Нежелательные реакции (НР), указанные ниже в таблице, разделяются на следующие категории по частоте встречаемости : очень часто ( ³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до <1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до <1/100), редко (от ³ 1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000) . НР добавляются к соответствующей категории в таблице в соответствии со сводным анализом из клинических исследований. Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков В исследованиях лечения и профилактики у взрослых и подростков, НР, которые появлялись наиболее часто при рекомендуемой дозе (75 мг два раза в день в течение 5 дней для лечения и 75 мг один раз в день в течение 6 недель для профилактики), показаны в таблице 1. Профиль безопасности, зарегистрированный у пациентов, которые принимали рекомендуемую дозу Флукап для профилактики (75 мг один раз в день до 6 недель), был в количественном отношении такой же, как и в исследованиях лечения, несмотря на большую длительность получения доз в исследованиях профилактики. Таблица 1. Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований по профилактике и лечению гриппа препаратом Флукап у взрослых пациентов и подростков или в пострегистрационный период Класс систем органов (КСО) Нежелательные реакции в соответствии с частотой Очень часто Часто Нечасто Редко Инфекционные и паразитарные заболевания Бронхит, простой герпес, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения Нарушения со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствитель-ности Анафилактические реакции, анафилоидные реакции. Нарушения психики Беспокойство, аномальное поведение, тревожность, спутанность сознания, бред, делирий, галлюцинации, ночные кошмары, причинение себе телесного повреждения. Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Бессонница Изменение сознания, судороги. Нарушения со стороны органа зрения Нарушение зрения. Нарушения со стороны сердца Сердечная аритмия. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Кашель, боль в горле, ринорея. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота Рвота, боль в животе (включая боль в верхней части живота), диспепсия. Желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышенная активность ферментов печени. Фульминантный гепатит, печеночная недостаточность, гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Экзема, дерматит, сыпь, крапивница. Ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Общие нарушения и реакции в месте введения Боль, головокружение (включая вертиго), утомляемость, лихорадка, боль в конечностях. Лечение и профилактика гриппа у детей В клинических исследованиях применения осельтамивира при лечении гриппа приняли участие 1473 ребенка (включая здоровых детей без сопутствующих заболеваний в возрасте от 1 до 12 лет и детей с астмой в возрасте от 6 до 12 лет). Из них 851 ребенок получал терапию осельтамивиром в виде суспензии. В общей сложности 158 детей получали рекомендованную дозу препарата Флукап 1 раз в сутки в исследованиях постконтактной профилактики в домашних условиях (n=99), в 6-недельных исследованиях сезонной профилактики (n=49) и 12-недельных исследованиях сезонной профилактики у пациентов с ослабленным иммунитетом (n=10). В таблице 2 представлены наиболее частые НР, о которых сообщалось в ходе клинических исследований с участием детей. Таблица 2. Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований по профилактике и лечению гриппа препаратом Флукап у детей (доза от 30 мг до 75 мг в зависимости от возраста/веса) Класс систем органов (КСО) Нежелательные реакции в соответствии с частотой Очень часто Часто Нечасто Редко Инфекции и инвазии Средний отит Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Нарушения со стороны органа зрения Конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения и боль) Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Боль в ухе Нарушения со стороны барабанной перепонки Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель, Заложен- ность носа Ринорея Желудочно-кишечные нарушения Рвота Боль в животе (включая боль в верхней части живота), диспепсия, тошнота. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Дерматит (включая аллергичес- кий и атопический дерматит). Описание отдельных нежелательных реакций Нарушения со стороны психики и нервной системы Грипп может быть связан с разнообразными неврологическими и поведенческими симптомами, которые могут включать такие явления, как галлюцинации, делирий и аномальное поведение, в некоторых случаях приводя к фатальному исходу. Эти явления могут появиться на фоне энцефалита или энцефалопатии, но могут появиться без выраженного тяжелого заболевания. У больных гриппом, которые получали Флукап, были постмаркетинговые сообщения о судорогах и делирий (включая такие симптомы, как измененный уровень сознания, спутанность сознания, аномальное поведение, бред, галлюцинации, волнение, чувство тревоги, ночные кошмары), в нескольких случаях приводящие к аутолизу или фатальному исходу. Эти явления были зарегистрированы, как правило, у пациентов детского возраста и подростков, и часто имели бурное начало и быстрое разрешение. Роль Флукапа в этих явлениях неизвестна. Такие нейропсихиатрические явления были зарегистрированы у пациентов с гриппом, которые не принимали Флукап. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая гепатит и повышенный уровень ферментов печени у пациентов с гриппоподобными заболеваниями. Эти случаи включали фатальный фульминантный гепатит / печеночная недостаточность. Другие особые группы Пациенты детского возраста (младенцы в возрасте до 1 года) В двух исследованиях для характеристики фармакокинетики, фармакодинамики и профиля безопасности терапии осельтамивиром у 135 инфицированных гриппом детей в возрасте младше одного года, профиль безопасности был такой же среди возрастных групп с рвотой, диареей и пеленочным дерматитом, которые были наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями (см. пункт 5.2). Недостаточно данных для младенцев с возрастом после зачатия меньше, чем 36 недель. Информация по безопасности осельтамивира, принимаемого для лечения гриппа у младенцев в возрасте до одного года, из проспективных и ретроспективных наблюдательных исследований (включающие вместе более 2400 младенцев этого возрастного класса), исследований эпидемиологических баз данных и постмаркетинговых сообщений, указывает на то, что профиль безопасности у младенцев в возрасте до одного года такой же, как установленный профиль безопасности для детей от одного года и старше. Люди пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца и/или заболеваниями органов дыхательной системы Популяция, включенная в исследования лечения гриппа, включает в себя не имеющих других заболеваний взрослых/подростков и пациентов «с повышенным риском» (пациенты с повышенным риском развития осложнений, связанных с гриппом, напр., пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца или заболеваниями органов дыхательной системы). В общем, профиль безопасности у пациентов «с повышенным риском» был такой же, как и у не имеющих других заболеваний взрослых/подростков. Пациенты с ослабленным иммунитетом Лечение гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом оценивалось в двух исследованиях, в ходе которых принимались стандартные дозы или схемы приема высоких доз (двойная доза или тройная доза) Флукап (см. пункт 5.1). Профиль безопасности Флукап, наблюдавшийся в этих исследованиях, соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся в предыдущих клинических исследованиях, где Флукап назначался для лечения гриппа у пациентов без ослабленного иммунитета во всех возрастных группах (в остальном здоровых пациентов или пациентов «группы риска»[т.е. с сопутствующими заболеваниями органов дыхания и/или сердца]). Наиболее частой побочной реакцией у детей с ослабленным иммунитетом была рвота (28%). В 12-недельном исследовании профилактики у 475 пациентов с иммунодефицитом, включая 18 детей от 1 до 12 лет и старше, профиль безопасности у 238 пациентов, которые получали осельтамивир, соответствовал тому, что ранее наблюдалось в клинических исследованиях профилактики Флукап. Дети с бронхиальной астмой в анамнезе Профиль нежелательных реакций у детей с бронхиальной астмой был сопоставим с таковым у детей без сопутствующих заболеваний. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК. РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz 4.9 Передозировка В большинстве случаев, сообщающих о передозировке, нежелательные реакции не регистрировались. Зарегистрированные нежелательные явления при передозировке имели такую же природу и распределение, как и наблюдаемые с терапевтическими дозами препарата Флукап, описанными в пункте 4.8 «Нежелательные реакции». Никакие специфические антидоты неизвестны. Передозировка у детей У детей случаи передозировки наблюдались более часто, чем у взрослых и подростков. Необходимо с особой осторожностью подходить к приготовлению суспензии осельтамивир для приема внутрь и при применении препарата для лечения и профилактики гриппа у детей. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5.1. Фармакодинамические свойства Фармакотерапевтическая группа: Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Ингибиторы нейраминидазы. Осельтамивир. Код АТХ J05AH02 Механизм действия Осельтамивира фосфат является пролекарством активного метаболита (осельтамивира карбоксилата). Активный метаболит является селективным ингибитором ферментов нейраминидазы вируса гриппа, которые являются гликопротеинами, находящимися на поверхности вириона. Вирусная активность ферментов нейраминидазы важна и для попадания вируса в неинфицированную клетку, и для высвобождения недавно образовавшихся вирионов из инфицированных клеток, а также для дальнейшего распространения вирусной инфекции по организму. Осельтамивира карбоксилат ингибирует нейраминидазы гриппа А и В in vitro . Осельтамивира фосфат ингибирует вирусную инфекцию и репликацию in vitro . Назначаемый перорально осельтамивир ингибирует репликацию и патогенность вируса гриппа А и В in vivo в животных моделях инфекции гриппа при воздействии антивирусными препаратами, как и у человека при приеме 75 мг два раза в день . Противовирусная активность осельтамивира подтверждается экспериментальными провокационными исследованиями здоровых добровольцев. Значения фермента нейраминидазы IC50 для осельтамивира для клинически изолированного гриппа А находятся в пределах от 0,1 нМ до 1,3 нМ, для вируса гриппа B – 2,6 нМ. Более высокие значения IC50 для гриппа B, до среднего значения 8,5 нМ наблюдались в опубликованных исследованиях. Клиническая эффективность и безопасность Лечение инфекции гриппа Показание для лечения основано на клинических исследованиях естественно встречающегося гриппа, в которых преобладающей инфекцией был грипп А. Осельтамивир является эффективным только против заболеваний, вызванных вирусом гриппа. Поэтому данные статистического анализа представлены только для инфицированных вирусом гриппа пациентов. В объединенной группе по исследованию лечения, которая включает как положительных, так и отрицательных в отношении гриппа пациентов (пациенты, включенные в исследование ITT), первичная эффективность снизилась пропорционально количеству отрицательных в отношении гриппа пациентов. В общей лечебной популяции инфекция гриппа была подтверждена у 67 % (диапазон от 46 % до 74 %) участвовавших пациентов. Из пациентов пожилого возраста, 64 % были положительными в отношении гриппа, а из пациентов с хроническим заболеванием сердца / или заболеванием органов дыхательной системы 62 % были положительными в отношении гриппа. Во всех клинических исследованиях фазы III пациенты участвовали только в течение периода, в котором грипп циркулирует среди местного населения. Взрослые и подростки в возрасте 13 лет и старше : Пациенты соответствовали установленным критериям, если они сообщали в течение 36 часов о наступлении симптомов, у них была повышенная температура &ge; 37,8 C, которая сопровождалась как минимум одним респираторным симптомом (кашель, назальные симптомы или боль в горле) и как минимум одним системным симптомом (боль в мышцах, озноб/потливость, общее недомогание, слабость или головная боль). В объединенном анализе всех положительных в отношении гриппа взрослых и подростков (N = 2413), включенных в исследования лечения, осельтамивир 75 мг два раза в день в течение 5 дней снизил среднюю длительность заболевания гриппом приблизительно на один день с 5,2 дня (95 % ДИ 4,9–5,5 дней) в группе плацебо до 4,2 дней (95 % ДИ 4,0–4,4 дня; p &le; 0,0001). Доля пациентов, получавших антибиотики, у которых развились определенные осложнения нижних дыхательных путей (в основном бронхит), снизилась с 12,7 % (135/1063) в группе плацебо до 8,6 % (116/1350) у принимавшей осельтамивир популяции (p = 0,0012). Лечение гриппа в популяциях с высоким риском. Средняя длительность заболевания гриппом у пожилых пациентов (&ge; 65 лет) и у пациентов с хроническими заболеваниями сердца и/или заболеваниями органов системы дыхания, получавших осельтамивир 75 мг два раза в день в течение 5 дней, значительно не снизилась. Общая длительность лихорадочного состояния снизилась на один день в группе, принимавшей осельтамивир. У положительных по отношению к гриппу пациентов пожилого возраста осельтамивир значительно снизил частоту случаев определенных осложнений нижних дыхательных путей (в основном бронхита), которые лечили антибиотиками, с 19 % (52/268) в группе плацебо до 12 % (29/250) в популяции, принимавшей осельтамивир (p = 0,0156). У положительных относительно гриппа пациентов с хроническими заболеваниями сердца и/или заболеваниями органов дыхательной системы, комбинированная частота случаев осложнений нижних дыхательных путей (в основном, бронхит), которые лечили антибиотиками, была 17 % (22/133) в группе плацебо и 14 % (16/118) в принимавшей осельтамивир популяции (p = 0,5976). Лечение гриппа у беременных женщин : Никакие контролируемые клинические исследования по использованию осельтамивира у беременных женщин не проводились. Тем не менее, есть доказательства из постмаркетинговых или ретроспективных наблюдательных исследований, показывающие пользу текущей схемы применения в этой популяции пациентов относительно меньшей тяжести заболевания/летальности. Результаты из фармакокинетических анализов показали более низкое воздействие активного метаболита, тем не менее, корректировка дозы не рекомендуется для беременных женщин в лечении или профилактике гриппа (см. пункт 5.2, Фармакокинетика, Особые популяционные группы). Лечение гриппа у детей : В исследовании не имеющих других заболеваний детей (65 % позитивных относительно гриппа) в возрасте от 1 до 12 лет (средний возраст 5,3 года), у которых была лихорадочное состояние (выше 37.8 °C) плюс либо кашель, либо ринит, 67 % положительных относительно гриппа пациентов были инфицированы гриппом А и 33 % гриппом B. Лечение осельтамивиром, начатое в течение 48 часов после наступления симптомов, значительно снизили время до избавления от болезни (определяемого как одновременное возвращение нормального самочувствия, активности и устранения лихорадочного состояния, кашля и ринита) на 1,5 дня (95 % ДИ 0.6 – 2,2 дня; p < 0,0001) по сравнению с плацебо. Осельтамивир снижает частоту случаев острого среднего отита с 26,5 % (53/200) в группе плацебо до 16 % (29/183) у детей, получавших осельтамивир (p = 0,013). Второе исследование включало 334 больных астмой ребенка в возрасте от 6 до 12 лет, из которых 53,6 % были положительными относительно гриппа. В группе, получавшей осельтамивир, средняя длительность заболевания не была существенно снижена. На 6 день (последний день лечения) FEV 1 (объем формированного выдоха за 1 секунду) увеличился на 10,8 % в группе, получавшей осельтамивир, по сравнению с 4,7 % в группе плацебо (p = 0,0148). Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательство представить результаты исследований с Флукап в нескольких подгруппах больных гриппом пациентов детского возраста. Смотрите пункт 4.2 для информации о применении у детей. Показания к применению у младенцев в возрасте до года основаны на экстраполяции данных эффективности от более взрослых детей, и рекомендуемый режим дозирования основан на данных фармакокинетического моделирования (см. пункт 5.2). Лечение инфекции гриппа B : В общем, 15 % положительной относительно гриппа популяции было инфицировано гриппом В, доля в отдельных группах составляла от 1 до 33 %. Средняя длительность заболевания инфицированных гриппом В пациентов не отличалась существенно между лечебными группами в отдельных исследованиях. Данные от 504 инфицированных гриппом В пациентов были объединены по всем исследованиям для анализа. Осельтамивир снизил время смягчения всех симптомов на 0,7 дня (95 % ДИ 0,1–1,6 дней; p = 0,022) и длительность лихорадочного состояния (выше 37,8 °C), кашля и ринита на один день (95 % ДИ 0,4–1,7 дней; p <0,001) по сравнению с плацебо. Лечение гриппа у взрослых с иммунодефицитом: Рандомизированное двойное слепое исследование, чтобы оценить безопасность и охарактеризовать воздействие осельтамивира на развитие устойчивого вируса гриппа (первичный анализ) у инфицированных гриппом взрослых пациентов с иммунодефицитом, включало 151 пациента, пригодного для клинического анализа эффективности осельтамивира (вторичный анализ). Исследование включало пациентов с трансплантатом солидных органов [SOT], пациентов с трансплантацией стволовых кроветворных клеток [HSCT], ВИЧ-положительных пациентов с числом клеток CD4+ <500 клеток/мм 3 , пациентов на иммуносуппрессивной терапии и пациентов со злокачественными заболеваниями системы крови. Эти пациенты были рандомизированы для лечения в течение 96 часов после появления симптомов со стандартной дозой (73 пациента) или двойной дозой (78 пациентов) осельтамивира в течение 10 дней. Среднее время до регрессии симптомов (TTRS) было одинаковое между группой со стандартной дозой (103 часа [90% ДИ 75,4–110,0]) и двойной дозой (104 часа [90% ДИ 65,8–131,0]). Доля пациентов с вторичными инфекциями была сравнима в группе со стандартной дозой и группе с двойной дозой (8,2% против 5,1%). Профилактика гриппа Эффективность осельтамивира для профилактики заболевания гриппом в естественных условиях была продемонстрирована в исследованиях постконтактной профилактики в домашних условиях и двух исследованиях сезонной профилактики. Первичным показателем эффективности для всех этих исследований была частота возникновения лабораторно подтвержденного гриппа. Вирулентность эпидемий гриппа не предсказуема и различается в пределах региона и от сезона к сезону, поэтому число пролеченных больных на одного излеченного (NNT), чтобы предотвратить один случай заболевания гриппом, меняется. Постконтактная профилактика : В исследовании контактов с носителем заболевания (12,6% вакцинированных против гриппа) прием осельтамивира 75 мг один раз в день начинался в пределах 2 дней от наступления симптомов у носителя заболевания и продолжался на протяжении семи дней. Грипп был подтвержден у 163 из 377 носителей заболевания. Осельтамивир значительно снижает частоту возникновения клинического заболевания гриппом, появляющегося при контакте с подтвержденными случаями гриппа от 24/200 (12%) в группе плацебо до 2/205 (1 %) в группе осельтамивира (92 % снижение [95 % ДИ 6–16; p &le; 0,0001]). Число пролеченных больных на одного излеченного (NNT) при контактах с действительными случаями гриппа было 10 (95 % ДИ 9–12) и было 16 (95 % ДИ 15–19) во всей популяции (ITT) независимо от состояния инфекции у носителя заболевания. Эффективность осельтамивира в профилактике заболевания гриппом в естественных условиях была продемонстрирована в исследовании постконтакной профилактики в домашних хозяйствах, которое включало взрослых, подростков и детей в возрасте от 1 до 12 лет, как носителей заболевания, так и контакты в семье. Первичным параметром эффективности для этого исследования была частота случаев лабораторно подтвержденного клинического гриппа в домашних условиях. Профилактика осельтамивиром длилась 10 дней. Во всей популяции было снижение лабораторно подтвержденного клинического гриппа в домашних условиях от 20% (27/136) в группе без профилактики, до 7 % (10/135) в группе профилактики (62,7 % снижение [95 % ДИ 26,0–81,2; p = 0,0042]). В домашних хозяйствах инфицированных гриппом носителей заболевания было снижение частоты случаев гриппа с 26 % (23/89) в группе без профилактики до 11 % (9/84) в группе профилактики (58,5 % снижение [95 % ДИ 15,6–79,6; p = 0,0114]). Согласно анализу подгрупп у детей в возрасте от 1 до 12 лет, частота случаев лабораторно подтвержденного клинического гриппа среди детей была значительно снижена с 19 % (21/111) в группе без профилактики до 7 % (7/104) в группе профилактики (64,4 % снижение [95 % ДИ 15,8–85,0; p = 0,0188]). Среди детей, у которых уже не выделялся вирус на момент вступления в исследование, частота случаев лабораторно подтвержденного клинического гриппа была снижена с 21 % (15/70) в группе без профилактики до 4 % (2/47) в группе профилактики (80,1 % снижение [95 % ДИ 22,0–94,9; p = 0,0206]). Число пролеченных больных на одного излеченного NNT для всех популяции детей было 9 (95 % ДИ 7–24) и 8 (95 % ДИ 6, верхний предел не поддается оценке) во всей популяции (ITT) и у детских контактов с носителями инфекции (ITTII), соответственно. Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии: Профилактика во время пандемии гриппа не исследовалась в контролируемых клинических исследованиях у детей в возрасте 0–12 месяцев. Смотрите пункт 5.2 для подробной информации о симулировании воздействия. Профилактика во время эпидемии гриппа у местного населения : В объединенном анализе двух других исследований, проведенных у невакцинированных не имеющих других заболеваний взрослых, осельтамивир 75 мг один раз день, принимаемый в течение 6 недель, значительно снизил частоту случаев клинического заболевания гриппом с 25/519 (4,8 %) в группе плацебо до 6/520 (1,2 %) в группе осельтамивира (76 % снижение [95 % ДИ 1,6 – 5,7; p=0,0006]) во время вспышки гриппа среди местного населения. Число пролеченных больных на одного излеченного NNT в этом исследовании было 28 (95 % ДИ 24–50). Исследование у людей пожилого возраста в домах для престарелых, где 80 % участников получали вакцину в сезон исследования, осельтамивир 75 мг один раз в день, принимаемый в течение 6 месяцев, значительно снизил частоту случаев клинического заболевания гриппа с 12/272 (4,4 %) в группе плацебо 1/276 (0,4 %) в группе осельтамивира (92 % снижение [95 % ДИ 1,5 – 6,6; p = 0,0015]). Число пролеченных больных на оного излеченного NNT в этом исследовании было 25 (95 % ДИ 23–62). Профилактика гриппа у пациентов с иммунодефицитом : Двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование проводилось для сезонной профилактики гриппа у 475 пациентов с иммунодефицитом (388 пациентов с трансплантацией солидного органа [195 плацебо; 193 осельтамивир], 87 пациентов с трансплантацией стволовых кроветворных клеток [43 плацебо; 44 осельтамивир], ни одного пациента с другими иммунодепрессивными состояниями), включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет. Первичной конечной точкой в этом исследовании была частота случаев лабораторно подтвержденного клинического гриппа, что определялось вирусной культурой и/или четырехкратным увеличением антител, ингибирующих гемагглютинацию. Частота возникновения лабораторно подтвержденного клинического гриппа была 2,9 % (7/238) в группе плацебо и 2,1 % (5/237) в группе осельтамивира (95 % ДИ -2.3 % – 4.1 %; p = 0,772). Специальные исследования для оценки снижения риска осложнений не проводились. Резистентность к осельтамивиру Клинические исследования : Риск возникновения вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной резистентностью к осельтамивиру изучался в течение спонсируемого Рош клинического исследования. Развитие резистентного к осельтамивиру вируса во время лечения было более частым у детей, чем у взрослых, в диапазоне от менее чем 1% у взрослых до 18% у младенцев в возрасте до 1 года. Было обнаружено, что дети, которые являются носителями осельтамивир-резистентного вируса, в общем выделяли вирус в течение более длительного периода по сравнению с пациентами с чувствительным вирусом. Тем не менее, возникшая после начала лечения резистентность к осельтамивиру не влияла на ответ лечения и не вызывала продолжение симптомов гриппа. Общая высокая частота случаев резистентности к осельтамивиру наблюдалась у взрослых пациентов с иммунодефицитом, получавших стандартную или двойную дозу осельтамивира в течение 10 дней [14,9% (10/67) в группе со стандартной дозой и 2,8% (2/71) в группе с двойной дозой], по сравнению с данными из исследований не имеющих других заболеваний пациентов, принимавших осельтамивир. Большинство пациентов, у которых развилась резистентность, были реципиентами трансплантата (8/10 пациентов в группе со стандартной дозой и 2/2 в группе с двойной дозой). Большинство пациентов с резистентных к осельтамивиру вирусом были инфицированы гриппом типа А и имели продолжительное выделение вируса. Частота случаев резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях Популяция пациентов Пациенты с мутациями резистентности (%) Фенотипирование Гено-и фенотипирование Взрослые и подростки 0,88% (21/2377) 1,12% (27/2391) Дети (1–12 лет) 3,89% (66/1698) 4,24% (72/1698) Младенцы (<1 года) 18,31% (13/71) 18,31% (13/71) Полное генотипирование не выполнялось во всех исследованиях. Профилактика гриппа Нет доказательств появления лекарственной резистентности, связанной с применением Флукап в клинических исследованиях, проводимых до настоящего времени при постконтактный профилактике (7 дней), постконтактной профилактике в группах в домашних условиях (10 дней) и сезонной (42 дня) профилактике гриппа у пациентов с иммунодефицитом. В течение 12-недельного исследования профилактики резистентность у пациентов с иммунодефицитом не наблюдалось. Клинические данные и данные наблюдений : Спонтанные мутации, связанные in vitro со сниженной чувствительностью к осельтамивиру, были обнаружены для вируса гриппа А и В, выделенных от пациентов без воздействия осельтамивира. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром, были выделены как у пациентов со здоровым иммунитетом, так и у пациентов с иммунодефицитом. Пациенты с иммунодефицитом и дети младшего возраста подвергаются высокому риску развития резистентности вируса к осельтамивиру во время лечения. Резистентные к осельтамивиру вирусы, выделенные у принимавших осельтамивир пациентов, и резистентные к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа содержали мутации в нейраминидазах N1 и N2. Мутации резистентности обладают специфичностью для вирусного подтипа. С 2007 года появившаяся естественным путем резистентность, связанная с мутацией H275Y у сезонных штаммов H1N1 проявлялась периодически. Чувствительность к осельтамивиру и встречаемость таких вирусов изменяется в зависимости от сезона и географически. В 2008 году H275Y был обнаружен у 99 % циркулирующего гриппа H1N1, выделенного в Европе. Грипп 2009 H1N1 (“свиной грипп”) был практически равномерно чувствителен к осельтамивиру, было только несколько спорадических сообщений относительно как терапевтических, так и профилактических схем. 5.2 Фармакокинетические свойства Абсорбция Осельтамивир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте после перорального применения осельтамивира фосфата (пролекарства) и в значительной степени преобразуется преимущественно эстеразами печени в активный метаболит (осельтамивира карбоксилат). Минимум 75 % пероральной дозы достигает большого круга кровообращения в качестве активного метаболита. Воздействие активного метаболита на 5% меньше относительно активного метаболита. Концентрация в плазме обоих пролекарств и активного метаболита пропорционально дозе и не изменяется под воздействием совместного применения с пищей. Распределение Средний объем распрееления в устойчивом состоянии осельтамивира карбоксилата приблизительно 23 литра у людей, объем эквивалентен объему внеклеточной жидкости в организме. Так как активность нейраминидазы внеклеточная, осельтамивира карбоксилат распределяется по всем участкам, на которые распространяется вирус гриппа. Связывание осельтамивира карбоксилата с белками плазмы крови человека незначительное (приблизительно 3 %). Биотрансформация Осельтамивир интенсивно преобразуется в осельтамивира карбоксилат экстеразами, расположенными в основном в печени. Исследования in vitro продемонстрировали, что ни осельтамивир, ни активный метаболит не является субстратом или ингибитором основных изоформ цитохрома P450. Конъюгат фазы 2 не был идентифицирован in vivo ни в одном компоненте. Элиминация Поглощенный осельтамивир в основном ( 90 %) выводится преобразованием в осельтамивира карбоксилат. Он далее не метаболизируется и выводится с мочой. Пиковая концентрация осельтамивира карбоксилата в плазме снижается с периодом полувыведения 6 - 10 часов у большинства пациентов. Активный метаболит выводится полностью с мочой. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), показывая, что в дополнение к клубочковой фильтрации появляется канальцевая секреция. Менее 20 % меченной радиоактивным изотопом пероральной дозы выводится с калом. Особые группы пациентов Детская популяция Младенцы в возрасте до 1 года : Фармакокинетика, фармакодинамика и безопасность Флукап оценивалась в двух неконтролируемых заслепленных исследованиях, включающих инфицированных гриппом детей в возрасте до 1 года (n=135). Уровень клиренса активного метаболита, корректированная в зависимости от массы тела, снижается с возрастом до одного года. Воздействие метаболита также более изменчиво у самых маленьких новорожденных. Имеющиеся данные показывают, что дозы 3 мг/кг у младенцев 0–12 месяцев обеспечивает воздействие пролекарства и метаболита, которые предполагают сравнимый профиль безопасности со старшими детьми и взрослыми, применяющими утвержденную дозу (см. пункты 4.1 и 4.2). Зарегистрированные нежелательные явления соответствовали установленному профилю безопасности у старших детей. Данные по постконтактной профилактике гриппа у детей в возрасте до одного года отсутствуют. Профилактика во время эпидемии гриппа у местного населения не изучалась у детей младше 12 лет. Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии: Моделирование дозирования 2мг/кг один раз в день у младенцев в возрасте до 1 года показывает, что воздействие находится в таком же диапазоне или выше, чем для дозирования 75 мг один раз в день у взрослых. Воздействие не превышается для лечения младенцев в возрасте до 1 года (3 мг/кг два раза в день), и предполагается, что это приведет к сравнимому профилю безопасности (см. пункт 4.8). Никакие клинические исследования профилактики у младенцев в возрасте до 1 года не проводились. Младенцы и дети в возрасте от 1 года и старше : Фармакокинетика осельтамивира была оценена в фармакокинетических исследованиях однократных доз у младенцев, детей и подростков в возрасте до 16 лет. Фармакокинетика многократных доз исследовалась у небольшого количества детей, включенных в исследование клинической эффективности. Дети младшего возраста выводят и пролекарство, и его активный метаболит быстрее, чем взрослые, что приводит к меньшему воздействию для данной дозы мг/кг. Дозы 2 мг/кг дают воздействие осельтамивира карбоксилата, сравнимое с воздействием у взрослых, поучавших однократно дозу 75 мг (приблизительно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей и подростков старше 12 лет такая же, как и у взрослых. Пациенты пожилого возраста Воздействие на активный метаболит в устойчивом состоянии было на 25 -35 % выше у пожилых людей (в возрасте от 65 до 78 лет) по сравнению с взрослыми в возрасте меньше 65 лет, получавшими сравнимые дозы осельтамивира. Периоды полувыведения, наблюдавшиеся у пожилых людей, были такие же, как у более молодых взрослых. На основании лекарственного воздействия и переносимости, подбор дозы не требуется, если не имеется фактов среднего или тяжелого нарушения функции почек, хотя существуют доказательства (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин) (см. пункт 4.2). Почечная недостаточность Прием 100 мг осельтамивира фосфата два раза в день в течение 5 дней пациентами с различными степенями нарушения функции почек показал, что воздействие осельтамивира карбоксила обратно пропорционально снижению функции почек. Для информации о дозировке см. пункт 4.2. Печеночная недостаточность Исследования in vitro показали, что не ожидается значительного увеличения воздействия осельтамивира, а также не ожидается значительного снижения активности метаболита у пациентов с нарушениями функции печени (см. пункт 4.2). Беременные Фармакокинетический анализ объединенной популяции показывает, что схема приема Флукап, описанная в пункте 4.2, приводит к более низкому воздействию (30% в среднем по всем триместрам) активных метаболитов у беременных женщин по сравнению с небеременными. Однако более низкое расчетное воздействие остается выше ингибирующей концентрации (значения IC95) и на терапевтическом уровне для ряда штаммов вируса гриппа. В дополнение есть доказательства из наблюдательных исследований, показывающие пользу текущей схемы применения в этой популяции пациентов. Поэтому, коррекция дозы не рекомендуется беременным женщинам при лечении или профилактике гриппа (см. пункт 4.6). Пациенты с ослабленным иммунитетом Фармакокинетический анализ популяции показывает, что лечение осельтамивиром взрослых пациентов с иммунодефицитом (как описано в разделе 4.2) приводит к увеличенному воздействию (от до 50%) активного метаболита при сравнении с взрослыми пациентами без иммунодефицита со сравнимым клиренсом креатинина. Благодаря большому резерву безопасности, никакой коррекции дозы у взрослых не требуется в связи с их иммунодефицитным состоянием. Тем не менее пациентам с иммунодефицитом с нарушениями функции почек следует корректировать дозу, как указано в пункте 4.2. 5.3. Данные доклинической безопасности Доклинические данные не выявили особо риска для человека на основании типовых исследований фармакологической безопасности, токсичности и генотоксичности повторной дозы. Результаты типичных исследований канцерогенности на грызунах показал тенденцию к увеличению зависимой от дозы частоты возникновения новообразований, которые являются типичными для используемых видов грызунов. Рассматривая пределы воздействия относительно ожидаемого воздействия при применении у человека, эти результаты не изменили соотношение пользы и риска Флукап в его общепринятых терапевтических показаниях. Исследования тератогенности проводились на крысах и кроликах при дозах до 1500 мг/кг/день и 500 мг/кг/день соответственно. Никакого воздействия на развитие плода не наблюдалось. Исследование фертильности крыс при дозе до 1500 мг/кг/день не продемонстрировали нежелательных реакций на любой пол. В пре- и постнатальных исследованиях крыс длительный родовой акт был отмечен при 1500 мг/кг/день: резерв безопасности между воздействием на человека и самой высокой дозой без воздействия (500мг/кг/день) у крыс был 480-кратным для осельтамивира и 44-кратным для активного метаболита соответственно. Воздействие на плод у крыс и кроликов было приблизительно от 15 до 20 % от воздействия на мать. У кормящих крыс осельтамивир и активный метаболит выделяются с молоком. Ограниченные данные показали, что осельтамивир и активный метаболит выводятся с молоком человека. Экстраполяция данных от животных представляет данные 0,01 мг/день и 0,3 мг/день для соответствующих компонентов. Возможная чувствительность кожи к осельтамивиру наблюдалась в испытании «максимизации» у морских свинок. Приблизительно 50 % животных, получавших фармацевтическую субстанцию вне лекарственной формы, показали эритему после испытания. Было обнаружена обратимое раздражение глаз у кролика. Хотя очень высокие пероральные дозы сол