Круровит 100мг тб №56

Торговое название
Круровит^®
 
Международное непатентованное название   
Цилостазол
 
Лекарственная форма 
Таблетки, 50 мг, 100 мг
 
Состав 
Одна таблетка содержит
активное  вещество -   цилостазола 50 мг или 100 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кальция кармеллоза, гипромеллоза 2910, магния стеарат
 
Описание
Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоские,  с фаской, с гравировкой стилизованной буквы "Е" на одной стороне и номера "601" на другой стороне, без или почти без запаха (для дозировки 50 мг).
Таблетки белого или почти белого цвета,  круглые, плоские, с фаской, с гравировкой стилизованной буквы "Е"  и номера "602" на одной стороне, без или почти без запаха (для дозировки 100 мг).
 
Фармакотерапевтическая группа
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов (исключая гепарин).
Цилостазол.
Код АТХ  B01AC23

Фармакологические свойства
Фармакокинетика
При регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Значение C_max цилостазола и его основных циркулирующих метаболитов увеличивается менее пропорционально повышению дозы. Тем не менее значение AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается приблизительно пропорционально дозе. Явный период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часов.  Препарат имеет два основных метаболита – дигидро-цилостазол и 4'-транс-гидрокси-цилостазол, которые имеют примерно одинаковые периоды полувыведения. Дигидро-метаболит имеет в 4-7 раз более высокую антитромботическую активность чем исходное соединение, а 4'-транс-гидроксиметаболит в 5 раз менее активен, чем исходное соединение. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дигидро-метаболита и 4`-транс-гидроксиметаболита составляют примерно 41% и 12% концентрации цилостазола соответственно.
Цилостазол выводится преимущественно путем метаболизма и последующей экскреции метаболитов с мочой. Основными изоферментами, участвующими в метаболизме препарата, являются ферменты цитохрома Р-450, а именно CYP3A4, в меньшей степени CYP2C19 и в еще меньшей степени CYP1A2.
Основной путь выведения - с мочой (74%), остальные количества выводится через кишечник. Незначительные количества неизмененного цилостазола выводятся с мочой и менее 2% дозы выводятся в виде дигидро-метаболита. Приблизительно 30% дозы выводятся с мочой в виде 4'-транс-гидроксиметаболита. Остальное количество выводится из организма в виде метаболитов, ни один из которых не превышает 5% от общего выводимого из организма количества.
Цилостазол на 95-98% связывается с белками, преимущественно с альбумином.
Дигидро-метаболит и 4'-транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4% и 66% соответственно.
Данных о том, что цилостазол индуцирует активность микросомальных ферментов печени, не имеется.
Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов существенно не зависит от возраста или пола у здоровых пациентов 50-80 лет.
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек свободная фракция цилостазола была на 27% выше, а значения C_max и AUC были на 29% и 39% соответственно ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значения C_max и AUC дигидро-метаболита были соответственно на 41% и 47% ниже у пациентов с тяжелым  нарушением функции почек по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Значения C_max и AUC 4'-транс-гидрокси-цилостазола были на 173% и 209% выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Препарат не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.
Данные по пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени отсутствуют, поэтому, учитывая, что цилостазол активно метаболизируется печеночными ферментами, препарат не следует применять у таких пациентов.

Фармакодинамика
Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Цилостазол улучшает способность переносить физические нагрузки, которую оценивают по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанции ходьбы — МДХ) и по начальной дистанции при перемежающейся хромоте (или безболезненной дистанции ходьбы — БДХ) в тестировании на беговой дорожке. После 24 недель лечения среднее увеличение расстояния МХД при приеме цилостазола в дозировке 100 мг два раза в сутки в среднем составляло от 60,4 до 129,1 метров, в то время как среднее увеличение расстояния БДХ составляло от 47,3 до 93,6 метров.
По результатам исследований при различных нагрузках,  при приеме цилостазола 100 мг два раза в сутки было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра МДХ по сравнению с плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100% по сравнению с плацебо. Этот эффект был менее выраженным у пациентов с сахарным диабетом, по сравнению с лицами, не страдающих диабетом. Цилостазол оказывает сосудорасширяющий эффект, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии.  
Цилостазол также подавляет пролиферацию клеток гладкой мускулатуры и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитами тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах. Исследования показали, что цилостазол вызывает необратимое ингибирование агрегации тромбоцитов. Ингибирующее действие проявляется в отношении ряда агрегантов (включая  напряжение сдвига,  арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин); данное действие сохраняется до 12 часов, а после прекращения приема цилостазола восстановление агрегации происходило в течение 48-96 часов, без ответного эффекта резкой гиперагрегации. У пациентов, принимающих цилостазол, была установлена оценка влияния препарата на циркулирующие липиды плазмы. Через 12 недель лечения цилостазол в дозировке 100 мг два раза в сутки приводил к снижению уровня триглицеридов (ТГ) на 0,33 ммоль/л (15%) и к увеличению уровня холестерина ЛПВП (Хс-ЛПВП) на 0,10 ммоль/л (10%) по сравнению с плацебо.
 
Показания к применению
- увеличение продолжительности максимального проходимого расстояния и безболезненной ходьбы (БДХ)  у пациентов с перемежающейся хромотой, не испытывающих боли в состоянии покоя и не имеющих признаков некроза периферических тканей (болезни периферических артерий II стадии по Фонтейну)
- в качестве терапии второй линии у пациентов, у которых изменение образа жизни (включая отказ от курения и [контролируемые] программы физических упражнений) и другие соответствующие вмешательства не привели к достаточному улучшению симптомов перемежающейся хромоты
 
Способ применения и дозы 
Круровит следует принимать за 30 минут до приема пищи утром и вечером. Прием цилостазола во время еды может повышать максимальную концентрацию (C_max) цилостазола в плазме крови, что может увеличивать риск побочных эффектов.
Рекомендуемая доза цилостазола составляет 100 мг 2 раза в сутки.
Терапию Круровитом должны назначать врачи, имеющие опыт лечения перемежающейся хромоты.
Врач должен повторно обследовать пациента после 3 месяцев лечения с целью отмены Круровита в случае отсутствия необходимого эффекта или улучшения симптомов.
Пациентам, получающим Круровит, следует придерживаться изменений в образе жизни (отказ от курения и физические упражнения) и продолжать фармакологические вмешательства (например, прием липид-понижающих антитромбоцитарных средств), чтобы уменьшить риск развития сердечно-сосудистых явлений. Цилостазол не заменяет данные виды лечения.
Снижение дозы до 50 мг два раза в сутки рекомендуется для пациентов, принимающих лекарственные средства, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4, например, некоторые макролидные препараты, противогрибковые средства из группы азолов, ингибиторы протеазы или лекарственные средства, которые являются мощными ингибиторами CYP2C19, например, омепразол.
Пациенты пожилого возраста
Нет необходимости в коррекции дозы для этой категории пациентов.
Дети и подростки
Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности применения.
Нарушение функции почек
Коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин не требуется. Препарат противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.
Нарушение функции печени
Коррекции дозы у пациентов с легкими формами заболеваний печени не требуется. Данные по пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Поскольку цилостазол активно метаболизируется печеночными ферментами, он противопоказан пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени.
 
Побочные действия
Очень часто (≥ 1/10)
-головная боль
-диарея, нарушения стула
Часто (от> 1/100 до <1/10)
-экхимоз
-отеки (периферические, лица), анорексия
-головокружение
-сильное сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковая экстрасистолия
-ринит, фарингит
-тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе
-сыпь, зуд
-боль в грудной клетке, астения
Нечасто (от> 1/1 000 до <1/100)
-анемия
-аллергическая реакция
-гипергликемия, сахарный диабет
-тревожное беспокойство, бессонница, необычные сновидения
-инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок
-глазное кровоизлияние, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение неуточненной этиологии, ортостатическая гипотензия
-одышка, пневмония, кашель
-гастрит
-миалгия
-почечная недостаточность, нарушение функции почек
-озноб, недомогание
Редко (от> 1/10 000 до <1/1 000)
-более продолжительные кровотечения, тромбоцитемия
Неизвестно (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных)
  - склонность к кровотечениям, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия
-парез, гипестезия
-конъюнктивит
-звон в ушах
- приливы жара, гипертензия, гипотензия, кровоизлияние в мозг, легочные кровотечения, мышечные кровотечения, кровотечение в дыхательных путях, подкожные кровоизлияния
- интерстициальная пневмония
-гепатит, нарушение функции печени, желтуха
-экзема, кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный  некролиз,  крапивница
-гематурия, поллакиурия
-лихорадка, боль
-повышенный уровень мочевой кислоты, повышенный уровень мочевины в крови, повышенный уровень креатинина в крови
Частота случаев реакций, наблюдавшихся в пострегистрационный период, считается неизвестной (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Увеличение частоты случаев сильного сердцебиения и периферических отеков наблюдалось при приеме цилостазола в комбинации с другими вазодилататорами, которые вызывают рефлекторную тахикардию, например, с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.
Единственным побочным эффектом, потребовавшим прекращения лечения у ≥ 3% пациентов, получавших цилостазол, была головная боль. Другие распространенные причины прекращения лечения включали сильное сердцебиение и диарею (которые встречались с частотой 1,1%).
Цилостазол сам по себе может быть связан с повышенным риском кровотечения, и этот риск может увеличиваться при одновременном приеме препарата с любым другим лекарственным средством, оказывающим такое же действие.
Риск внутриглазных кровотечений может быть выше у пациентов с сахарным диабетом.
У пациентов старше 70 лет наблюдалась повышенная частота случаев диареи и сильного сердцебиения.
Сообщения о предполагаемых побочных реакциях
Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим  осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует  предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.
 
Противопоказания 
-повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ
-  тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина ≤ 25 мл/мин)
-  умеренное или тяжелое нарушение функции печени
-  застойная сердечная недостаточность
-  любая известная предрасположенность к кровотечениям (например, активная форма язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, недавно (в течение 6 месяцев) перенесенный геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая гипертензия)
- желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или желудочковая мультифокальная эктопия в анамнезе, эффективно или неэффективно контролируемые, удлинением интервала QT
- тяжелая тахиаритмия в анамнезе
- одновременный прием двух или более дополнительных антитромбоцитарных средства или антикоагулянта (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан)
- нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или коронарное вмешательство в анамнезе (в течение последних 6 месяцев)
- беременность и период лактации
- детский и подростковый возраст до 18 лет, так как эффективность и безопасность не изучались
 
Лекарственные взаимодействия 
Ингибиторы агрегации тромбоцитов
Цилостазол представляет собой ингибитор ФДЭ III с антитромбоцитарной активностью. Его применение у здоровых лиц в дозировке 150 мг два раза в сутки в течение 5 дней, не приводило к удлинению времени кровотечения.
Ацетилсалициловая кислота (АСК)
Одновременное применение в течение короткого времени (до 4х дней) АСК с цилостазолом приводило к 23-25%-ному увеличению ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с АСК, применяемой в качестве монотерапии.
У пациентов, принимавших цилостазол и АСК, не наблюдалось никаких очевидных признаков увеличения частоты геморрагических нежелательных явлений по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентные дозы АСК.
Клопидогрел и другие антиагрегантные средства
Одновременное применение цилостазола с клопидогрелом не влияло на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). У всех здоровых участников исследования наблюдалось удлинение времени кровотечения при приеме клопидогрела в качестве монотерапии, и его прием одновременно с цилостазолом  не оказывал значительного дополнительного влияния на время кровотечения. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных          антитромбоцитарных/ антикоагулянтных средства.
Более высокая частота случаев кровотечений наблюдалась при одновременном применении клопидогрела, АСК и цилостазола в ходе исследования CASTLE.
Пероральные антикоагулянты типа варфарина
При однократном приеме цилостазол не подавлял метаболизм варфарина и не влиял на параметры свертываемости крови (ПВ, аЧТВ, продолжительность кровотечения). Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, которые принимают цилостазол с любым антикоагуляционным препаратом, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности возникновения кровотечения.
Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антитромбоцитарных/антикоагулянтных средства.
Ингибиторы ферментов цитохрома Р-450 (CYP) 
Цилостазол интенсивно метаболизируется ферментами системы цитохрома CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени CYP1A2. Дигидро-метаболит, который ингибирует агрегацию тромбоцитов в 4-7 раз активнее, чем цилостазол, вероятно, образуется с участием CYP3A4. 4`-транс-гидроксиметаболит, в 5 раз менее активный, чем цилостазол, вероятно, образуется с участием CYP2C19. Поэтому препараты, ингибирующие активность CYP3A4 (например, некоторые макролиды, противогрибковые средства из группы азолов, ингибиторы протеазы) или CYP2C19 (ингибиторы протонного насоса)  повышают общую фармакологическую активность и потенциально могут усиливать побочные эффекты цилостазола. Таким образом, рекомендуемая доза для пациентов, одновременно принимающих мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, составляет 50 мг два раза в сутки.
Прием цилостазола с эритромицином (ингибитором CYP3A4) приводил к увеличению значения AUC цилостазола на 72%, которое сопровождалось увеличением AUC дигидро-метаболита на 6% и увеличением AUC 4`-транс-гидроксиметаболита на 119%. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 34% при совместном его приеме с эритромицином. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с эритромицином и подобными средствами (например, кларитромицином).
Одновременное применение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) с цилостазолом приводило к увеличению AUC цилостазола на 117%, которое сопровождалось снижением AUC дигидро-метаболита на 15% и увеличением AUC 4`-транс-гидроксиметаболита на 87%. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 35% при одновременном применении с кетоконазолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном приеме с кетоконазолом и подобными средствами (например, итраконазолом).
Применение цилостазола с дилтиаземом (слабым ингибитором CYP3A4) приводило к увеличению AUC цилостазола на 44%, которое сопровождалось увеличением AUC дигидро-метаболита на 4% и увеличением AUC 4`-транс-гидроксиметаболита на 43%. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 19% при одновременном приеме с дилтиаземом. Основываясь на этих данных, корректировка дозы не требуется.
Однократный прием 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитором кишечного CYP3A4) не оказывал заметного влияния на фармакокинетику цилостазола. В связи с чем, корректировка дозы не требуется. Тем не менее, употребление больших объемов грейпфрутового сока может оказать клинически значимое влияние на фармакокинетику цилостазола.
Применение цилостазола с омепразолом (ингибитором CYP2C19) приводило к увеличению AUC цилостазола на 22%, которое сопровождалось увеличением AUC дигидро-метаболита на 68% и снижением AUC 4`транс-гидроксиметаболита на 36%. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 47% при одновременном приеме с омепразолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном приеме с омепразолом.
Субстраты ферментов цитохрома Р-450 
Цилостазол на 70% увеличивал AUC ловастатина (чувствительного субстрата CYP3A4) и его β-гидроксикислоты.
Цилостазол рекомендуется применять с осторожностью при одновременном приеме с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цисаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи).
Следует соблюдать осторожность в случае одновременного применения цилостазола со статинами, метаболизируемыми фермантами цитохрома CYP3A4, например с симвастатином, аторвастатином и ловастатином.
Индукторы ферментов цитохрома Р-450 
Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой) на фармакокинетику цилостазола не изучалось. Существует теоретическая возможность изменения антиагрегантного эффекта, который следует тщательно контролировать при одновременном приеме цилостазола с индукторами CYP3A4 и CYP2C19.
В клинических испытаниях табакокурение (которое индуцирует активность фермента CYP1A2) приводило к снижению концентрации цилостазола в плазме на 18%.
Другие потенциальные взаимодействия
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым другим средством, способным снижать артериальное давление, в виду возможности развития аддитивного гипотензивного эффекта, сопровождаемого рефлекторной тахикардией.
 
Особые указания
Приемлемость лечения цилостазолом следует тщательно оценивать наряду с другими вариантами лечения, такими как реваскуляризация.
В силу своего механизма действия цилостазол может вызвать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или гипотензию. Увеличение частоты сердечных сокращений, ассоциируемое с цилостазолом, составляет примерно от 5 до 7 ударов в минуту; поэтому у пациентов с риском данного явления препарат может вызвать стенокардию.
Пациентов, которые могут быть подвержены повышенному риску серьезных побочных эффектов со стороны сердца в результате увеличения частоты сердечных сокращений, например, пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, следует тщательно наблюдать во время лечения цилостазолом; следует учитывать, что цилостазол противопоказан пациентам, перенесшим нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда/коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев, или с тяжелой тахиаритмией в анамнезе.
Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола пациентам с предсердной или желудочковой эктопией и пациентам с фибрилляцией и трепетанием предсердий.
Пациентов следует предупреждать о необходимости сообщения о любых наблюдаемых во время лечения эпизодах кровотечений или частого образования кровоподтеков синяков. В случае кровоизлияния в сетчатку прием цилостазола необходимо прекратить.
В связи с тем, что цилостазол обладает антиагрегантным эффектом, возможно увеличение риска кровотечений при лечении препаратом в сочетании с хирургическим вмешательством (включая незначительные инвазивные вмешательства, такие как удаление зуба). Если пациенту предстоит плановая операция, и антиагрегантный эффект не является необходимым, прием цилостазола должен быть прекращен за 5 дней до операции.
Сообщалось о редких или очень редких случаях гематологических нарушений, в том числе тромбоцитопении, лейкопении, агранулоцитоза, панцитопении и апластической анемии. Состояние большинства пациентов нормализовалось после прекращения лечения цилостазолом. Тем не менее, в некоторых случаях панцитопения и апластическая анемия приводили к летальному исходу.
Помимо сообщений об эпизодах кровотечений и частого образования кровоподтеков, пациентов следует предупреждать о необходимости незамедлительного сообщения о любых других ранних признаках патологических изменений в крови, например, таких как гипертермия и боль в горле. В случае подозрений на инфекцию или наличия других клинических признаков патологических изменений в крови должен быть выполнен общий анализ крови. При наличии клинических или лабораторных признаков гематологических нарушений лечение цилостазолом должно быть немедленно прекращено.
У пациентов, принимавших мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2C19, наблюдалось увеличение уровней цилостазола в плазме. В таких случаях рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг два раза в сутки.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым другим средством, способным снижать артериальное давление, в виду возможности развития аддитивного гипотензивного эффекта, сопровождаемого рефлекторной тахикардией.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любыми другими средствами, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов.
 Беременность и период лактации
Отсутствуют данные о применении цилостазола при беременности, поэтому его нельзя использовать во время беременности Возможный риск для человека неизвестен. О выделении цилостазола в грудное молоко неизвестно. В связи с риском вреда для новорожденного ребенка, лечение препаратом Круровит не рекомендуется во время кормления грудью.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством  и потенциально опасными механизмами
Круровит может вызывать головокружение, поэтому пациентов следует предупредить о необходимости проявлять осторожность при управлении транспортным средством  и потенциально опасными механизмами.
 
Передозировка
Симптомы:  сильная головная боль, диарея, тахикардия, сердечные аритмии. Данных об острой передозировке у людей недостаточно.
Лечение: пациенты должны находиться под наблюдением и получать поддерживающую терапию. Для удаления препарата из желудка необходимо провести промывание или индуцировать рвоту, в зависимости от конкретного случая.
  
Форма выпуска и упаковка
По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПВДХ / фольга алюминиевая. По 2 (28 таблеток) или 4 (56 таблеток) в контурной ячейковой упаковке вместе  с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонные пачки.
 
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°C.
Хранить в недоступном для детей месте!        
 
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности.
 
Условия отпуска из аптек 
По рецепту